CN103435532B - 波普瑞韦中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中合成该波普瑞韦中间体的成本高、反应繁琐、收率低等问题。本发明包括如下步骤：以6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐为原始原料，氨基保护后以4,4’-二氟二苯甲酮为手性诱导剂，在拔氢试剂的作用下，与1,2,3,4-四氢-1-萘胺在30～35℃的条件下反应3～4小时，最后脱去氨基保护基，加酸成盐直接得到最终产品。本发明的合成方法成本较低，反应条件简单，反应步骤少，时间短，最终产物波普瑞韦中间体的纯度和收率较高。

Description

波普瑞韦中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种波普瑞韦中间体的合成方法，具体涉及一种波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
丙型肝炎蛋白酶抑制剂波普瑞韦（Boceprevir），其中文名称：（1R,2S,5S）-N-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-［（2S）-2-（叔丁基氨基甲酰氨基）-3,3-二甲基丁酰基］-6,6-二甲基-3-氮杂双环［3.1.0］己烷-2-甲酰胺；英文化学名称：（1R,2S,5S）-N-(4-amino-1-cyclobutyl-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-［（2S）-2-（tert-butylcarbamoylamino）-3,3-dimethylbutanonyl］-6,6-dimethyl-3-azabicylo［3.1.0］hexane-2-carboxamide；分子式：C27H45N5O5；分子量：519.68；CAS登记号：394730-60-0。其结构式如下：
波普瑞韦（Boceprevir）（SCH-503034）是由美国先灵葆雅（Schering-Ploug）公司研发，于2011年5月13日经美国食品药品管理局（FDA）批准该药上市，与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林合用治疗CHC基因I型慢性病型肝炎。三种药物共同使用能治愈60%以上的患者，是单独使用聚乙二醇干扰素α或利巴韦林的治愈率的2到3倍，且波普瑞韦在提高治愈率的同时还能缩短治疗时间。
而(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐用式（A）表示，是合成波普瑞韦重要的中间体，由(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐合成波普瑞韦具有操作简单、利于工业化生产等特点。其结构式如下：
现有技术中有关合成波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的文献有PCT国际专利申请（公开号：WO2004/113295），它公开了一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其具体合成路线如下：
其中，R2为H或乙烷。
虽然该方法合成了波普瑞韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，但是该合成过程中不仅需要使用昂贵的催化剂Pd-C，并且采用了易燃的氢化铝锂，反应时对设备需要有特殊要求，导致生产成本较高，能耗和设备的占用率高。此外该合成方法的步骤极其繁琐，反应时间较长，不仅增大了生产成本和后处理成本，还严重影响最终产物的收率和纯度。
又如PCT国际专利申请（公开号：WO2007/075790），该专利公开了一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其具体合成路线如下：
虽然该方法也最终合成了波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，但是该合成过程中同样使用了昂贵的催化剂Pd-C/Pt-C和AgNO3，和采用了易燃的K2S2O8，反应时对设备需要有特殊要求，此外该合成方法的步骤繁琐，反应时间较长，如最后一步就需要在烘干箱中处理3天左右，且在最后的四步反应中容易生成不同手性的副产物，需要除去才能合成(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，在大大增加生产成本和后处理成本的同时还严重影响产品的收率和生产效益。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的的不足，提供一种生产成本低，合成条件简单，收率高的波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法。
本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，所述的合成方法包括以下步骤：
S1、将式（Ⅰ）化合物即6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐溶于溶剂中，降温至0～10℃，加入缚酸剂溶液，再滴加溶于溶剂的氨基保护剂，在10～25℃的条件下反应2～4小时至反应完全，分离提纯后得式（Ⅱ）化合物即N-R-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
S2、将4,4’-二氟二苯甲酮和步骤S1制得的式（Ⅱ）化合物溶于溶剂中，加入拔氢试剂、干冰和酸溶液，并用缓冲溶液调pH至2.5～4.0，然后加入1,2,3,4-四氢-1-萘胺，在30～35℃的条件下搅拌反应3～4小时，得式（Ⅲ）化合物即N-R-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰（1,2,3,4-四氢-1-萘）胺；
S3、将步骤S2制得的式（Ⅲ）化合物溶于溶剂和水中，降温至0～10℃，滴加酸，搅拌后分离提纯；提纯后加入醇类溶剂，待降温至0～-10℃时滴加氯化氢甲醇溶液，然后在室温下反应4～8小时至反应完全，分离提纯后得波普瑞韦中间体（Ⅳ）即(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐；
其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）化合物和波普瑞韦中间体（Ⅳ）的结构式如下：
其中式（Ⅱ）、式（Ⅲ）化合物中的R为氨基保护基。
本发明以价廉易得的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐为原始原料，先将6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐上的氨基保护，防止氨基在后序的反应中被氧化，发生副反应，从而影响产物的收率。然后选择以4,4’-二氟二苯甲酮为手性诱导剂，在拔氢试剂的作用下，将氨基被保护的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷酸化后与1,2,3,4-四氢-1-萘胺，在30～35℃的条件下反应3～4小时得N-R-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰（1,2,3,4-四氢-1-萘）胺，经大量实验证明，酸性越低，拔氢试剂的拔氢能力越强，越有利于碳负离子的形成，当pH为2.5～4.0时，低温下加入拔氢试剂可反应更彻底，从而提高产物的收率。最后将N-R-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰（1,2,3,4-四氢-1-萘）胺脱去氨基保护基，加酸成盐直接得到最终产品，反应步骤少，反应时间短。因氨基从开始就被保护直到最后一步脱去，减少了副反应的发生，通过选择合适的反应温度和时间，提高了最终产品的收率。
在上述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S1、S2、S3中所述的溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。进一步优选，所述的溶剂为甲基叔丁基醚，其原因在于甲基叔丁基醚的萃取分液效果好，提取出来杂质少，可以提高产物的收率。
在上述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S1中所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种，进一步优选，所述的缚酸剂为碳酸钾。与其他缚酸剂相比，碳酸钾的价廉易得，且碱性适当。其中，所述的式（Ⅰ）化合物与缚酸剂的摩尔比为1：（0.1～1）。
在上述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法中，步骤S1中，所述的氨基保护剂对式（Ⅱ）化合物的保护基团为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基、烷基类氨基保护基中的一种，其中所述的式（Ⅰ）化合物与氨基保护剂的摩尔比为1：（0.2～2）。所述的烷氧羰基类氨基保护基为苄氧羰基或对甲氧羰基，所述的酰基类氨基保护基为乙酰基或苯甲酰基，所述的烷基类氨基保护基为苄基。
其中，在上述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法中，所述的步骤S2具体包括如下步骤：将4,4’-二氟二苯甲酮和步骤S1制得的式（Ⅱ）化合物溶于溶剂中，降温至-85～-70℃，加入拔氢试剂，保温反应2～4小时后加入干冰，然后升温至-20～-15℃，滴加酸溶液，用缓冲溶液调节pH至2.5～4.0，静置分液得有机相即式（Ⅱ）a与式（Ⅱ）b化合物；在30～40℃的条件下浓缩有机相后加入有机溶剂，滴加1,2,3,4-四氢-1-萘胺，在30～35℃的条件下搅拌反应3～4小时，反应结束后过滤，将滤饼溶于有机溶剂，经升温、降温、分离提纯后得式（Ⅲ）化合物即N-R-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰（1,2,3,4-四氢-1-萘）胺，其中式（Ⅱ）a与式（Ⅱ）b化合物的结构式如下：
其中R为氨基保护基。
经大量实验证明，酸性越低，拔氢试剂的拔氢能力越强有利于碳负离子的形成，在-85～-70℃的条件下加入拔氢试剂反应2～4小时，可使拔氢反应更彻底，然后加入干冰进行成酸反应。溶液体系的pH值的变化直接影响收率，而缓冲溶液的pH值在一定的范围内不因稀释或外加少量的酸或碱而发生显著的变化，故本反应成酸后需要用缓冲溶液将体系pH调至2.5～4.0。在该过程中先生成手性式（Ⅱ）a与式（Ⅱ）b化合物，通过加入拆分试剂1,2,3,4-四氢-1-萘胺，除去式（Ⅱ）b化合物，与（Ⅱ）a化合物反应形成式（Ⅲ）化合物，从而保证高效率高收率地得到产物。
在上述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S2中所述的式（Ⅱ）化合物与4,4’-二氟二苯甲酮的摩尔比为1：（1～3），所述的式（Ⅱ）化合物与1,2,3,4-四氢-1-萘胺的摩尔比为1：（0.8～1.2）。
在上述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S2中所述的拔氢试剂为仲丁基锂、正丁基锂、钠氢、叔丁醇钾中的一种，进一步优选，所述的拔氢试剂为仲丁基锂。与其他拔氢试剂相比，仲丁基锂的活性较高，可使拔氢更彻底，且不易生成副产物。其中，所述的式（Ⅱ）化合物与拔氢试剂的摩尔比为1：（12～15）。式（Ⅱ）化合物与拔氢试剂的摩尔比为1：（12～15）可保证拔氢反应彻底进行，从而保证产品收率。
在上述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S2中所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种。进一步优选，所述的酸为盐酸。其原因在于盐酸价廉易得，对后续反应没有影响，可保证产品的收率。
在上述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S2中所述的缓冲溶液为硫酸氢钠、酒石酸、柠檬酸、乙酸中的一种，调节pH至3.0～3.5。进一步优选，所述缓冲溶液为硫酸氢钠。与其他缓冲溶液相比，硫酸轻拿的价钱便宜，酸度合适。
在上述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S2中所述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
其中，在上述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法中，所述的步骤S3具体包括如下步骤：室温下，将步骤S2制得的式（Ⅲ）化合物溶于溶剂和水，降温至0～10℃，滴加酸，搅拌0.5～2小时后静置分层水相经萃取、洗涤、干燥、过了浓缩得式（Ⅲ）a化合物；将式（Ⅲ）a化合物溶于醇类溶剂，待降温至0～-10℃时滴加氯化氢甲醇溶液，在室温下反应4～8小时至反应完全，将甲醇在30～40℃的条件下真空浓缩，再经浓缩、搅拌、过滤、洗涤、干燥得波普瑞韦中间体（Ⅳ）即(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐。其中式（Ⅲ）a化合物的结构式如下：
其中R为氨基保护基。
在该反应过程中，直接加酸即可得到式（Ⅲ）a化合物，然后在0～-10℃的条件下加入氯化氢甲醇进行酯化反应4～8小时并脱去保护基即可得到最终产物，该反应简单易行，且发生的副反应少，产物收率高。
在上述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S3中所述的酸为盐酸、氯化亚砜，硫酸中的一种。进一步优选，所述的酸为盐酸。盐酸在后处理中方便，可直接作用得到最终产品。
在上述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法中，作为优选，步骤S3中所述的醇类溶剂为甲醇溶剂。
本发明合成方法的化学反应式如下：
其中，R为氨基保护基。
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明合成方法中使用的原料价廉易得，所用的试剂都为常规试剂，并没有使用昂贵的以及需要特殊设备的试剂，能耗低，生产成本低。
2、本发明的反应条件简单，反应步骤少，时间短，生成的副产物少，得到的产品收率高、质量好，可以作为优质的波普瑞韦中间体。
附图说明
图1为本发明合成得到的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的液相色谱图。
图2为本发明合成得到的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的核磁共振氢谱图。
图3为本发明合成得到的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的液相-质谱图。
图4为本发明合成得到的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的红外吸收光谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
将300g6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐加入到1L的反应瓶溶于200mL的甲基叔丁基醚中形成反应液，搅拌溶清后冰盐浴降温至5℃，然后加入200mL水和60g碳酸钾。将溶于150mL甲基叔丁基醚的112g二碳酸二叔丁酯加入到反应液中，在20℃的条件下保温反应3小时直至反应完全。将反应完全后的反应液静置分液，有机相用含15g硫酸氢钠的300mL水溶液洗涤一次，静置分液，有机相用300mL水洗涤一次，再次静置分液，有机相用200g无水硫酸钠干燥2小时，在真空40℃的条件下将甲基叔丁基醚浓缩干，加入200mL正庚烷再次浓缩得165.1gN-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，收率为86.9%。
将上述制得的165.1gN-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、231g4,4’-二氟二苯甲酮和1L甲基叔丁基醚加入到2L反应瓶中形成反应液，将反应液降温至-80℃，加入735g仲丁基锂，保温反应3小时后加入82.5g干冰，然后升温至-18℃，滴加1100mL水和280g盐酸配成的溶液，用硫酸氢钠调节pH至3.3，静置分液得有机相；在35℃的条件下浓缩有机相后加入900mL甲苯，滴加115.5g1,2,3,4-四氢-1-萘胺，在33℃的条件下搅拌反应3.5小时，过滤，滤饼溶于400mL甲苯，升温至92℃，搅拌35分钟；自然降温至33℃，搅拌2.0小时后再次过滤，滤饼用100mL甲苯洗涤，真空烘干得110g N-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰（1,2,3,4-四氢-1-萘）胺，收率为34.98%。
室温下，将上述制得的110g N-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰（1,2,3,4-四氢-1-萘）胺和500mL水加入到1L反应瓶中，加入500mL甲基叔丁基醚形成反应液，将反应液降温至5℃，在此温度下滴加290mL1mol/L的盐酸，搅拌1小时后静置分层，水相用300mL甲基叔丁基醚分别提取2次；合并有机相，并用200mL饱和食盐水洗涤一次，用150g无水硫酸钠干燥1小时；过滤后用50mL甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤液在35℃的条件下真空浓缩至干；浓缩后的滤液中加入200mL甲醇，继续浓缩至干；加入200mL甲醇将物料溶清并降温至-8℃；在-8℃下滴加5mol/L的氯化氢甲醇溶液273mL，自然升温至室温，并在室温下反应6小时；反应完全后，将甲醇在35℃的条件下真空浓缩至干，加入100mL异丙醇继续浓缩至干；加入40mL异丙醇将物料溶清后，加入80mL甲基叔丁基醚在25℃的条件下搅拌1小时，再加入80mL甲基叔丁基醚搅拌2小时，过滤，滤饼用40mL甲基叔丁基醚洗涤一次，在35℃的条件下干燥8小时，得38g波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，收率为67.74%。
实施例2
将300g6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐加入到1L的反应瓶溶于200mL的乙酸乙酯中形成反应液，搅拌溶清后冰盐浴降温至0℃，然后加入200mL水和46g碳酸钾。将溶于150mL乙酸乙酯的112g二碳酸二叔丁酯加入到反应液中，在10℃的条件下保温反应3小时直至反应完全。将反应完全后的反应液静置分液，有机相用含15g硫酸氢钠的300mL水溶液洗涤一次，静置分液，有机相用300mL水洗涤一次，再次静置分液，有机相用200g无水硫酸钠干燥2小时，在真空35℃的条件下将乙酸乙酯浓缩干，加入200mL正庚烷再次浓缩得161gN-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，收率为84.74%。
将上述制得的161gN-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、225.3g4,4’-二氟二苯甲酮和1L乙酸乙酯加入到2L反应瓶中形成反应液，将反应液降温至-70℃，加入716.6g正丁基锂，保温反应3小时后加入80.4g干冰，然后升温至-20℃，滴加1100mL水和750g盐酸配成的溶液，用酒石酸调节pH至3.0，静置分液得有机相，在35℃的条件下浓缩有机相后加入900mL甲苯，滴加112.6g1,2,3,4-四氢-1-萘胺，在33℃的条件下搅拌反应3.5小时，过滤，滤饼溶于400mL二氯甲烷，升温至90℃，搅拌30分钟；自然降温至30℃，搅拌2.0小时后再次过滤，滤饼用100mL二氯甲烷洗涤，真空烘干得101.5g N-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰（1,2,3,4-四氢-1-萘）胺，收率为33.1%。
室温下，将上述制得的101g N-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰（1,2,3,4-四氢-1-萘）胺和500mL水加入到1L反应瓶中，加入500mL乙酸乙酯形成反应液，将反应液降温至0℃，在此温度下滴加267mL1mol/L的硫酸，搅拌1小时后静置分层，水相用300mL乙酸乙酯分别提取2次；合并有机相，并用200mL饱和食盐水洗涤一次，用150g无水硫酸钠干燥1小时；过滤后用50mL乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液在35℃的条件下真空浓缩至干；浓缩后的滤液中加入200mL甲醇，继续浓缩至干；加入200mL甲醇将物料溶清并降温至0℃；在0℃下滴加5mol/L的氯化氢甲醇溶液252mL，自然升温至室温，并在室温下反应6小时；反应完全后，将甲醇在35℃的条件下真空浓缩至干，加入100mL异丙醇继续浓缩至干；加入40mL异丙醇将物料溶清后，加入80mL乙酸乙酯在25℃的条件下搅拌1小时，再加入80mL乙酸乙酯搅拌2小时，过滤，滤饼用40mL乙酸乙酯洗涤一次，在35℃的条件下干燥7小时，得34.3g波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，收率为62.7%。
实施例3
将300g6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐加入到1L的反应瓶溶于200mL的二氯甲烷中形成反应液，搅拌溶清后冰盐浴降温至0℃，然后加入200mL水和36.6g碳酸钾。将溶于150mL二氯甲烷的112g二碳酸二叔丁酯加入到反应液中，在10℃的条件下保温反应3小时直至反应完全。将反应完全后的反应液静置分液，有机相用含15g硫酸氢钠的300mL水溶液洗涤一次，静置分液，有机相用300mL水洗涤一次，再次静置分液，有机相用200g无水硫酸钠干燥2小时，在真空35℃的条件下将二氯甲烷浓缩干，加入200mL正庚烷再次浓缩得161.7gN-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，收率为85.1%。
将上述制得的161.7gN-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、226.2g4,4’-二氟二苯甲酮和1L二氯甲烷加入到2L反应瓶中形成反应液，将反应液降温至-70℃，加入269.7g钠氢，保温反应3小时后加入80.8g干冰，然后升温至-20℃，滴加1100mL水和730g磷酸配成的溶液，用柠檬酸调节pH至3.0，静置分液得有机相；在35℃的条件下浓缩有机相后加入900mL甲苯，滴加113.1g1,2,3,4-四氢-1-萘胺，在33℃的条件下搅拌反应3.5小时，过滤，滤饼溶于400mL乙酸乙酯，升温至90℃，搅拌30分钟；自然降温至30℃，搅拌2.0小时后再次过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，真空烘干得105.4gN-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰（1,2,3,4-四氢-1-萘）胺，收率为33.51%。
室温下，将上述制得的105.4g N-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰（1,2,3,4-四氢-1-萘）胺和500mL水加入到1L反应瓶中，加入500mL二氯甲烷形成反应液，将反应液降温至0℃，在此温度下滴加278mL1mol/L的盐酸，搅拌1小时后静置分层，水相用300mL二氯甲烷分别提取2次；合并有机相，并用200mL饱和食盐水洗涤一次，用150g无水硫酸钠干燥1小时；过滤后用50mL二氯甲烷洗涤滤饼，滤液在35℃的条件下真空浓缩至干；浓缩后的滤液中加入200mL甲醇，继续浓缩至干；加入200mL甲醇将物料溶清并降温至0℃；在0℃下滴加5mol/L的氯化氢甲醇溶液261.5mL，自然升温至室温，并在室温下反应6小时；反应完全后，将甲醇在35℃的条件下真空浓缩至干，加入100mL异丙醇继续浓缩至干；加入40mL异丙醇将物料溶清后，加入80mL二氯甲烷在25℃的条件下搅拌1小时，再加入80mL二氯甲烷搅拌2小时，过滤，滤饼用40mL二氯甲烷洗涤一次，在35℃的条件下干燥7小时，得36.1g波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，收率为64.35%。
随机抽取本发明实施例中制备得到的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的样品进行液相色谱检测。
如下是((1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的样品的液相色谱检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18，4.6mm×250mm，5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：210nm；
进样体积：5μL；
流动相A：0.1%磷酸水溶液；
流动相B：乙腈；
运行时间：30min。
检测后(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的液相色谱图如图1所示，分析结果如表1所示。
表1：本发明实施例中制得的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐样品液相色谱分析结果
综上所述：采用本发明合成方法制得的波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的纯度很高，可达99.37%。
本发明合成的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐样品的核磁共振氢谱图如图2所示；本发明合成的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐样品LC-MS液质联用检测的液相-质谱图如图3所示；本发明合成的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐样品的红外吸收光谱图如图4所示。从图2，图3，图4可以确定最终合成的物质为波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (9)

1.一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，该方法包括以下步骤：
S1、将式(Ⅰ)化合物溶于溶剂中，降温至0～10℃，加入缚酸剂溶液，再滴加溶于溶剂的氨基保护剂，在10～25℃的条件下反应2～4小时至反应完全，分离提纯后得式(Ⅱ)化合物；
S2、将4,4’-二氟二苯甲酮和步骤S1制得的式(Ⅱ)化合物溶于溶剂中，加入拔氢试剂、干冰和酸溶液，并用缓冲溶液调pH至2.5～4.0，然后加入1,2,3,4-四氢-1-萘胺，在30～35℃的条件下搅拌反应3～4小时，得式(Ⅲ)化合物；所述的式(Ⅱ)化合物与4,4’-二氟二苯甲酮的摩尔比为1：(1～3)，所述的式(Ⅱ)化合物与1,2,3,4-四氢-1-萘胺的摩尔比为1：(0.8～1.2)；
S3、将步骤S2制得的式(Ⅲ)化合物溶于溶剂和水中，降温至0～10℃，滴加酸，搅拌后分离提纯，然后加入醇类溶剂，降温至0～-10℃时滴加氯化氢甲醇溶液，然后在室温下反应4～8小时至反应完全，分离提纯后得波普瑞韦中间体(Ⅳ)；
其中式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物和波普瑞韦中间体(Ⅳ)的结构式如下：
其中R为氨基保护基。
2.根据权利要求1所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1、S2、S3中所述的溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种，其中所述的式(Ⅰ)化合物与缚酸剂的摩尔比为1：(0.1～1)。
4.根据权利要求1或2所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的氨基保护剂对式(Ⅱ)化合物的保护基团为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基、烷基类氨基保护基中的一种。
5.根据权利要求1所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的步骤S2具体包括如下步骤：将4,4’-二氟二苯甲酮和步骤S1制得的式(Ⅱ)化合物溶于溶剂中，降温至-85～-70℃，加入拔氢试剂，保温反应2～4小时后加入干冰，然后升温至-20～-15℃，滴加酸溶液，用缓冲溶液调pH至2.5～4.0，静置分液得有机相即为式(Ⅱ)a与式(Ⅱ)b化合物；在30～40℃的条件下浓缩有机相后，滴加1,2,3,4-四氢-1-萘胺，在30～35℃的条件下搅拌反应3～4小时，反应结束后过滤，将滤饼溶于有机溶剂，经升温、降温、分离提纯后得式(Ⅲ)化合物，其中式(Ⅱ)a与式(Ⅱ)b化合物的结构式如下：
其中R为氨基保护基。
6.根据权利要求1或5所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的拔氢试剂为仲丁基锂、正丁基锂、氢化钠、叔丁醇钾中的一种，其中所述的式(Ⅱ)化合物与拔氢试剂的摩尔比为1：(12～15)。
7.根据权利要求5所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种，所述缓冲溶剂为硫酸氢钠、酒食酸、柠檬酸、乙酸中的一种，调节pH至3.0～3.5，所述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
8.根据权利要求1所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的步骤S3具体包括如下步骤：室温下，将步骤S2制得的式(Ⅲ)化合物溶于溶剂和水，降温至0～10℃，滴加酸，搅拌0.5～2小时后静置分层水相经萃取、洗涤、干燥、过滤浓缩得式(Ⅲ)a化合物；将式(Ⅲ)a化合物溶于醇类溶剂，待降温至0～-10℃时滴加氯化氢甲醇溶液，在室温下反应4～8小时至反应完全，将甲醇在30～40℃的条件下真空浓缩，再经浓缩、搅拌、过滤、洗涤、干燥得波普瑞韦中间体(Ⅳ)；其中式(Ⅲ)a化合物的结构式如下：
9.根据权利要求1或8所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述的酸为盐酸、氯化亚砜、硫酸中的一种，所述的醇类溶剂为甲醇溶剂。
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