CN107915715A - 一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
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Abstract

一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法，本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的制备方法，以(S)‑2‑(环氧丙烷‑2‑基)乙酸甲酯为起始原料，经缩合、开环、还原、羟基保护、脱苄五步反应制得，该方法操作简便，易于分离纯化，收率较高，能够得到较高化学纯及光学纯的中间体。

Description

一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体合成方法
背景技术
瑞舒伐他汀钙,其化学名称为双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3，5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐，化学结构式如下：
其商品名为CRESTOR。该药物最早是日本盐野义公司研发成功,后来盐野义将该药物技术转让给英国的公司就是现在的阿斯利康。并于年就其一日一次给药治疗高血胆固醇症、混合型血脂紊乱和单纯性高血脂甘油三脂症在欧、美同时提出新药申请'并在瑞舒伐他汀于年月首先在荷兰批准上市,年月获得美国批准上市,目前己在余个国家上市
瑞舒伐他汀钙的合成方法已报道多种，基本是通过母核与侧链的对接实现的，如EP05211471公开的其合成母核和侧链两部分，母核和侧链经Witting反应、还原、水解、成盐而得到瑞舒伐他汀钙，由此路线合成瑞舒伐他汀钙，经Witting而得到的中间体还原过程中，手性异构体难以得到控制，影响后续反应，最终影响其光学纯度，因此如何得到高光学度且稳定的侧链，是瑞舒伐他汀钙合成过程中的关键问题之一。US5278313、US5399722、US5998633、US6140527等都涉及其合成，但大多数存在合成路线长，中间体不易纯化，收率低等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体(4R,6S)-6-[羟甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯新的合成方法，结构式如下：
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种(4R,6S)-6-[羟甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯的制备工艺，此工艺能够高化学纯度及光学纯度的中间体，该中间体经后续反应用以制备瑞舒伐他汀钙的侧链，本发明过程操作简便，易于纯化，反应收率有较大的提高。
本发明瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体通过以下技术方案实现：
(1)乙酸叔丁酯和(S)-2-(环氧丙烷-2-基)乙酸甲酯在LDA作用下缩合制备
(S)-4-(环氧丙烷-2-基)-3-氧代丁酸叔丁酯(化合物II)
1，乙酸叔丁酯溶于四氢吠喃中，冰浴下加入LDA，保温反应2小时；
2，加入(S)-2-(环氧丙烷-2-基)乙酸甲酯，加入完毕后，升至室温搅拌反应2小时；
3，淬灭反应，加乙酸乙酯提取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩即得化合物II。
(2)化合物II与苄醇在氢化钠作用下制备(S)-6-(苄氧基)-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(化合物III)
1，在氮气保护下，苄醇溶于DMF中，冰浴下加入氢化钠，室温反应2小时；
2，加入(S)-4-(环氧丙烷-2-基)-3-氧代丁酸叔丁酯(化合物II)室温搅拌反应约6小时；
3，淬灭反应，加乙酸乙酯提取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物(III)。
(3)化合物III在还原剂硼氢化钠和甲氧基二乙基硼烷作用下制备(3R,5S)-6-(苄氧基)-3,5-二羟基己酸叔丁酯(化合物IV)
1，将甲醇和10％甲氧基二乙基硼烷置于四氢吠喃中；在氮气保护下降温到-70～-80℃；
2，滴加化合物III的四氢吠喃溶液，滴加完毕后，分批加入硼氢化钠，并保温反应2小时左右；
3，加入乙酸搅拌反应30分钟，然后加入水与乙酸乙酯提取，合并有机会层，有机层用饱和碳酸氢钠洗涤；
4，滴加2M氢氧化钠水溶液和双氧水，有机层用饱和亚硫酸钠溶液和水洗洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干即得化合物IV；
(4)化合物IV在对甲基苯磺酸作用下雨2,2-甲氧基丙烷反应制备
2-((4R,6S)-6-((苄氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(化合物V)
1，将化合物IV置于2,2-二甲氧基丙烷中，加入甲烷磺酸，室温下搅拌反应1～2小时，
2，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯提取,合并有机层，有机层水洗，加入无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩即得化合物V；
(5)化合物V在鈀碳作用下制备(4R,6S)-6-[羟甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯(VI)
1，将化合物V溶于乙醇中，加入10％的钯碳催化剂；
2，用氢气置换3次，加氢压力到0.1～0.2Mpa,室温反应2～3小时；
3，停止反应，将反应液过滤除去催化剂(钯碳)，母液减压浓缩得到化合物VI。
具体实施方式
实施例1(S)-4-(环氧丙烷-2-基)-3-氧代丁酸叔丁酯(化合物II)
在氮气保护下，在5000mL反应瓶中加入乙酸叔丁酯232.3g和1000mL四氢吠喃，冰浴冷却至0℃，加入LDA2000mL(1.2mol/L)，保温反应2小时，然后加入(S)-2-(环氧丙烷-2-基)乙酸甲酯232.3g,加入完毕后升至室温搅拌反应2小时，用TLC检测，反应完后用水崔灭反应，加乙酸乙酷提取(500mLx2)，合并有机层，有机层用1000mL水洗一次，加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩即得化合物(II)324.0g,收率81.0％。
实施例2(S)-6-(苄氧基)-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(化合物III)
在氮气保护下，在2000mL反应瓶中加入DMF1000mL和苄醇162.2g，冰浴下加入氢化钠60.0g(60％)，加毕，室温反应2小时，然后加入(S)-4-(环氧丙烷-2-基)-3-氧代丁酸叔丁酯(化合物II)300.0g,室温搅拌反应约6小时，用TLC检测，反应完后用水淬灭反应，加乙酸乙酷提取(500mLx2)，合并有机层，有机层用1000mL水洗一次，加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物(III)404.7g,收率87.5％。
实施例3(3R,5S)-6-(苄氧基)-3,5-二羟基己酸叔丁酯(化合物IV)
在5000mL反应瓶中加入1500mL甲醇，1150g 10％甲氧基二乙基硼烷，1300mL四氢吠喃搅拌。在氮气保护下开始降温到-70～-80℃。滴加含有282.0g化合物(III)的四氢吠喃溶液600mL，约半个小时滴加完，再在此温度下分批加入55.0g硼氢化钠，并在此保温2小时左右。TLC检测原料基本消失后，让其自然升温，加入200mL冰乙酸，在室温下搅拌30分钟，浓缩掉大部分溶剂，加入50OmL水与1500mL乙酸乙酷提取，水层用500mL乙酸乙酯提取，合并有机层，有机层用500mL饱和碳酸氢钠洗一次，滴加2M氢氧化钠水溶液和500mL双氧水，TLC分析解硼酯基本消失后，提取有机层，先用500OmL饱和亚硫酸钠洗一次，再500mL水洗一次，加200.0g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干即得化合物(IV)271.0g,收率95.2％。
实施例4 2-((4R,6S)-6-((苄氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(化合物V)
在5000ml反应瓶中加入260.0g化合物(IV),1000mL2,2-二甲氧基丙烷，3mL甲烷磺酸，室温下搅拌反应1～2小时，TLC检测原料基本消失，将反应液加入到500mL的饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯提取(500mLX2),合并有机层，有机层用500mL水洗涤2次，加入无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩即得化合物(V)262.0g，收率89.2％。
实施例5(4R,6S)-6-[羟甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯(化合物VI)
将250.0g化合物(V)和500mL乙醇投入到2000mL的高压釜内，加入25.0g 10％的钯碳催化剂，紧闭反应器，用氢气置换3次，加氢压力到0.1～0.2Mpa,室温反应2～3小时，TLC检测原料基本消失后，停止反应将反应液过滤除去催化剂，取母液减压浓缩至干，得到174.6g无色油状物，即得化合物(VI)，收率94.0％。

Claims (7)

1.一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法：
(1)乙酸叔丁酯和(S)-2-(环氧丙烷-2-基)乙酸甲酯在LDA作用下缩合制备(S)-4-(环氧丙烷-2-基)-3-氧代丁酸叔丁酯(化合物II)
(2)化合物II与苄醇在氢化钠作用下制备(S)-6-(苄氧基)-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(化合物III)
(3)化合物III在还原剂硼氢化钠和甲氧基二乙基硼烷作用下制备(3R,5S)-6-(苄氧基)-3,5-二羟基己酸叔丁酯(化合物IV)
(4)化合物IV在对甲基苯磺酸作用下雨2,2-甲氧基丙烷反应制备2-((4R,6S)-6-((苄氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(化合物V)
(5)化合物V在鈀碳作用下制备(4R,6S)-6-[羟甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯(VI)
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为步骤(1)中反应溶剂为四氢呋喃；碱为LDA、LiHMDS；反应温度为0℃～30℃；物料比乙酸叔丁酯：化合物I＝1～1.05:1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征为步骤(1)中物料比乙酸叔丁酯：化合物I＝1～1.05:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为步骤(2)中反应溶剂为DMF，DMSO；物料比苄醇：化合物II＝1.05：1；反应温度为20℃～30℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为步骤(3)中反应溶剂为甲醇、甲醇与四氢呋喃混合溶剂；反应温度为-70～-80℃；物料比甲氧基二乙基硼烷：硼氢化钠：化合物III＝1～2:1～2:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为步骤(4)中丙酮叉保护剂所选试剂为2,2-二甲氧基丙烷；催化剂为对甲基苯磺酸、甲基磺酸；反应温度为20℃～30℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为步骤(5)中溶剂为甲醇；催化剂为鈀碳；压力为0.1～0.2Mpa。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108689820A (zh) * 2018-06-22 2018-10-23 江苏阿尔法药业有限公司 一种瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法
CN108863991A (zh) * 2018-06-29 2018-11-23 南京富润凯德生物医药有限公司 一种2-羟甲基氧杂环丁烷衍生物的制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003053950A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Choongwae Pharma Corporation New process for the preparation of optically active 2-[6-(substituted alkyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives
CN1923792A (zh) * 2006-09-20 2007-03-07 浙江大学 (s)6－芳甲基－5－羟基－3－氧代－己酸叔丁酯及其制备方法
CN101085770A (zh) * 2006-06-07 2007-12-12 上海清松制药有限公司 一种制备(3r，5s)－3,5,6－三羟基－己酸叔丁酯的方法
CN101130538A (zh) * 2007-07-27 2008-02-27 浙江大学 一种(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法
CN104293849A (zh) * 2014-06-10 2015-01-21 常州金隆生物医药有限公司 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003053950A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Choongwae Pharma Corporation New process for the preparation of optically active 2-[6-(substituted alkyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives
CN101085770A (zh) * 2006-06-07 2007-12-12 上海清松制药有限公司 一种制备(3r，5s)－3,5,6－三羟基－己酸叔丁酯的方法
CN1923792A (zh) * 2006-09-20 2007-03-07 浙江大学 (s)6－芳甲基－5－羟基－3－氧代－己酸叔丁酯及其制备方法
CN101130538A (zh) * 2007-07-27 2008-02-27 浙江大学 一种(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法
CN104293849A (zh) * 2014-06-10 2015-01-21 常州金隆生物医药有限公司 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FAN, WEIZHENG等: "Ru-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of γ-Heteroatom Substituted β-Keto Esters", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
SU, QIBIN等: "[4 + 2]-Annulations of Chiral Organosilanes:Application to the Total Synthesis of Leucascandrolide A", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108689820A (zh) * 2018-06-22 2018-10-23 江苏阿尔法药业有限公司 一种瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法
CN108863991A (zh) * 2018-06-29 2018-11-23 南京富润凯德生物医药有限公司 一种2-羟甲基氧杂环丁烷衍生物的制备方法和应用

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