CN108689820A - 一种瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法。本发明中，以一氯乙醛为原料，经取代，缩合和手性催化先制备化合物V，再经2,2‑二甲氧基丙烷保护，脱苄基得目标化合物I。此方法原料获取容易，采用(S)‑5‑苄基2,2,3‑三甲基‑4‑硫酮为催化剂进行立体选择性还原，反应条件温和，收率较高，更易于化合物I的工业化生产。

Description

一种瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙药物中间体I 2-((4R，6S)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙是一种羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，最早由日本盐野义制药株式会社研制开发。它能阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而使血清胆固醇清除增加、水平降低，还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌，是一种经典、有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。
化合物I所示2-((4R，6S)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯是制备瑞舒伐他汀钙药物的重要中间体。
专利CN101386592A提供了一种中间体I制备路线，方法如下：
上述路线以4-(苄氧基)-3-氧代丁酸乙酯为原料，先在催化剂作用下立体选择性还原，然后与乙酸叔丁酯克莱森缩合延长碳链，再经硼氢化钠作用下-78℃立体选择性还原，最后经2,2-二甲氧基丙烷保护，脱苄基制备得到化合物I。此路线原料较贵，反应条件苛刻，第一步还原所用催化剂需二氯(p-甲基异丙苯)钌(II)二聚体及其配体制备，成本较高，制备困难，极大的限制了化合物I的工业化生产。
鉴于瑞舒伐他汀钙药物在治疗高脂血症中的重要性，因此开发一种反应条件温和，更为经济，更利于工业化生产的制备中间体I的新方法是十分必要的。
发明内容
为了解决现有技术中瑞舒伐他汀钙药物中间体制备条件不适当，原料来源不易，成本较高等困难，本发明提供一种反应条件温和、更为经济的瑞舒伐他汀钙药物中间体I2-((4R，6S)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法，其特征在于：
该方法包括以下步骤：
第一步：以化合物II为原料，在碱作用下，与苄醇发生缩合反应，得到化合物III；
在一些技术方案中：步骤1)中所述化合物II、碱和苄醇的摩尔比为1：1～5：1～5。
在一些技术方案中：步骤1)中所述碱为钠氢，甲醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢氧化钾或氢氧化钠中的任意一种。优选：步骤1)中所述的碱为钠氢。
在一些优选的技术方案中：步骤1)中所述化合物II与碱、苄醇的摩尔比为1：1～3：1～3。
第二步：所述的化合物III在催化剂作用下，与甲醛进行缩合反应，得到化合物IV；
在一些技术方案中，步骤2)在溶剂作用下进行，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯和水中的至少一种。
在一些技术方案中，步骤2)中反应所用催化剂为(S)-5-苄基2,2,3-三甲基-4-硫酮。化合物III与甲醛、催化剂的摩尔比为1：1～5：0.001～0.1，反应温度为0～100℃。
在一些优选的技术方案中：所述溶剂为四氢呋喃与水的混合物、乙醇或甲苯。化合物III、甲醛和催化剂的摩尔比为1：1～3：0.003～0.01，反应温度为0～30℃。
第三步：所述的化合物IV在催化剂作用下，与乙酸叔丁酯进行缩合反应，得到化合物V。
在一些技术方案中：步骤3)在溶剂作用下进行，所用溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯和水中至少一种。反应所用催化剂为(S)-5-苄基2,2,3-三甲基-4-硫酮。化合物IV与乙酸叔丁酯、催化剂的摩尔比为1：1～5：0.001～0.1。反应温度为0～100℃。
在一些优选的技术方案中：所述溶剂为四氢呋喃与水的混合物、乙醇或甲苯。化合物IV与乙酸叔丁酯、催化剂的摩尔比为1：1～3：0.003～0.01。反应温度为0～30℃。
第四步：所述化合物V，经2,2-二甲氧基丙烷保护保护，得化合物VI。
第五步：所述化合物VI，在钯炭作用下脱去苄基，得化合物I。
本发明的有益效果：
本发明中，以一氯乙醛为原料，经取代，缩合和手性催化先制备化合物V，再经丙酮叉保护，脱苄基得目标化合物I。原料获取容易，采用(S)-5-苄基2,2,3-三甲基-4-硫酮为催化剂进行立体选择性还原，反应条件温和，收率及纯度均较高，更易于化合物I的工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：
向反应瓶中加入甲苯80ml，然后加入6.2g(0.26mol)氢化钠，冰浴冷却下，缓慢滴加苄醇27.6g(0.26mol)。室温搅拌2h。然后加入10g(0.13mol)氯乙醛，滴毕，室温反应过夜15h。加入盐酸，分液，水相用甲苯(50ml*2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到化合物III(16.8g，0.11mol)，收率86％，纯度98.64％。
1H NMR(400HZ,CDCl3)：δ9.65(s,1H),7.35(m,5H),4.78(s,2H),4.42(s,2H).
13C NMR(400HZ,CDCl3)：δ174.95,138.98,128.23,127.55,73.58,73.08.
将催化剂(S)-5-苄基2,2,3-三甲基-4-硫酮(0.05g，0.0002mol)溶于四氢呋喃和水的混合溶液(25ml)中，0℃条件下滴入甲醛(3g，0.067mol)，保持温度为0℃搅拌30分钟。加入化合物III(10g，0.067mol)，0℃条件下搅拌反应3h后，TLC点板，原料完全反应。向反应混合液中加入20ml水，静置分液，水相用甲苯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物IV(12.5g，0.064mol)，收率96％，纯度99.04％。
1H NMR(400HZ,CDCl3)：δ9.65(s,1H),7.25(m,5H),4.63(s,2H),4.03(s,1H),3.61(s,1H),3.37(d,2H),2.81(s,1H),2.51(s,1H).
13C NMR(400HZ,CDCl3)：δ197.17,138.89,128.31,128.19,127.57,73.72,73.62,71.46,47.21.
将催化剂(S)-5-苄基2,2,3-三甲基-4-硫酮(0.036g，0.00015mol)溶于四氢呋喃和水的混合溶液(25ml)中，0℃条件下滴入乙酸叔丁酯(6.0g，0.051mol)，保持温度为0℃搅拌30分钟。加入化合物IV(10g，0.051mol)，0℃条件下搅拌反应3h后，TLC点板，原料完全反应。向反应混合液中加入20ml水，静置分液，水相用甲苯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物V(14.7g，0.047mol)，收率93％，纯度98.98％。
1H NMR(400HZ,CDCl3)：δ7.30(m,5H),4.64(s,2H),4.33(s,1H),3.92(s,1H),3.84(s,1H),3.60(s,1H),3.38(s,1H),2.76(s,1H),2.43(s,1H),2.20(s,1H),1.51(m,9H),1.47(s,2H).
13C NMR(400HZ,CDCl3)：δ172.65,138.89,128.31,128.19,127.57,81.62,74.60,73.72,68.49,65.81,42.28,40.69,28.41.
向反应瓶中依次加入化合物V(10g，0.032mol)，2,2-二甲氧基丙烷(6.67g，0.064mol)，樟脑磺酸(0.75g，0.0032mol)，乙酸乙酯(20ml)，室温条件下搅拌反应4h。TLC监测反应完成后，加入乙酸乙酯(20ml)，碳酸氢钠(20ml)，搅拌，静置分层，水相用乙酸乙酯(20ml*2)萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物VI(10g，0.029mol)，收率90％，纯度97.69％。
1H NMR(400HZ,CDCl3)：δ7.25(m,5H),4.63(s,2H),4.43(s,1H),4.00(s,1H),3.68(s,1H),3.41(s,1H),2.70(s,1H),2.15(s,1H),1.96(s,1H),1.75(s,1H),1.51(s,9H),1.36(s,6H).
13C NMR(400HZ,CDCl3)：δ172.66,138.89,128.31,128.19,127.57,100.95,81.62,74.13,73.72,70.86,69.90,41.04,34.52,28.41,26.25.
向反应瓶中依次加入化合物VI(10g，0.029mol)，乙酸乙酯(20ml)，10％钯炭(0.9g)，常温常压下通入氢气，搅拌反应5h，TLC监测反应，反应完成后，硅藻土过滤除去钯炭，真空旋干滤液，得化合物I(6.9g，0.027mol)，收率93％，纯度97.23％。
1H NMR(400HZ,CDCl3)：δ4.43(s,1H),3.80(s,1H),3.71(s,1H),3.46(s,1H),2.50(s,1H),2.29(s,1H),1.92(s,1H),1.81(s,1H),1.73(s,1H),1.46(s,9H),1.31(s,6H).
13C NMR(400HZ,CDCl3)：δ172.66,100.95,81.62,72.82,69.90,66.85,41.04,34.85,28.41,26.25.
实施例2：
向反应瓶中加入甲苯80ml，然后加入3.1g(0.13mol)氢化钠，冰浴冷却下，缓慢滴加苄醇14.0g(0.13mol)。室温搅拌2h。然后加入10g(0.13mol)氯乙醛，滴毕，室温反应过夜15h。加入盐酸，分液，水相用甲苯(50ml*2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到化合物III(15.6g，0.10mol)，收率80％，纯度98.12％。
将催化剂(S)-5-苄基2,2,3-三甲基-4-硫酮(0.08g，0.0003mol)溶于乙醇(25ml)中，0℃条件下滴入甲醛(5.9g，0.13mol)，保持温度不变搅拌30分钟。加入化合物III(10g，0.067mol)，升至30℃，搅拌反应3h后，TLC点板，原料完全反应。向反应混合液中加入20ml水，静置分液，水相用甲苯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物IV(12.2g，0.063mol)，收率94％，纯度98.35％。
将催化剂(S)-5-苄基2,2,3-三甲基-4-硫酮(0.06g，0.00025mol)溶于乙醇(25ml)中，0℃条件下滴入乙酸叔丁酯(11.8g，0.102mol)，保持温度不变搅拌30分钟。加入化合物IV(10g，0.051mol)，升至30℃，搅拌反应3h后，TLC点板，原料完全反应。向反应混合液中加入20ml水，静置分液，水相用甲苯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物V(15g，0.048mol)，收率95％，纯度98.84％。
向反应瓶中依次加入化合物V(15g，0.048mol)，2,2-二甲氧基丙烷(10.07g，0.097mol)，樟脑磺酸(1.12g，0.0048mol)，乙酸乙酯(30ml)，室温条件下搅拌反应4h。TLC监测反应完成后，加入乙酸乙酯(30ml)，碳酸氢钠(30ml)，搅拌，静置分层，水相用乙酸乙酯(30ml*2)萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物VI(15.31g，0.044mol)，收率91％，纯度97.89％。
向反应瓶中依次加入化合物VI(15g，0.043mol)，乙酸乙酯(30ml)，10％钯炭(1.35g)，常温常压下通入氢气，搅拌反应5h，TLC监测反应，反应完成后，硅藻土过滤除去钯炭，真空旋干滤液，得化合物I(10.52g，0.04mol)，收率94％，纯度97.73％。
实施例3：
向反应瓶中加入甲苯80ml，然后加入9.4g(0.39mol)氢化钠，冰浴冷却下，缓慢滴加苄醇42.1g(0.39mol)。室温搅拌2h。然后加入10g(0.13mol)氯乙醛，滴毕，室温反应过夜15h。加入盐酸，分液，水相用甲苯(50ml*2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到化合物III(16.6g，0.11mol)，收率85％，纯度98.98％。
将催化剂(S)-5-苄基2,2,3-三甲基-4-硫酮(0.16g，0.00067mol)溶于甲苯(25ml)中，0℃条件下滴入甲醛(8.8g，0.2mol)，保持温度不变搅拌30分钟。加入化合物III(10g，0.067mol)，升至15℃，搅拌反应3h后，TLC点板，原料完全反应。向反应混合液中加入20ml水，静置分液，水相用甲苯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物IV(12.6g，0.065mol)，收率97％，纯度97.98％。
将催化剂(S)-5-苄基2,2,3-三甲基-4-硫酮(0.12g，0.00051mol)溶于甲苯(25ml)中，0℃条件下滴入乙酸叔丁酯(17.8g，0.153mol)，保持温度不变搅拌30分钟。加入化合物IV(10g，0.051mol)，升至15℃，搅拌反应3h后，TLC点板，原料完全反应。向反应混合液中加入20ml水，静置分液，水相用甲苯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物V(14.9g，0.048mol)，收率94％，纯度98.14％。
向反应瓶中依次加入化合物V(20g，0.064mol)，2,2-二甲氧基丙烷(13.42g，0.129mol)，樟脑磺酸(1.49g，0.0064mol)，乙酸乙酯(40ml)，室温条件下搅拌反应4h。TLC监测反应完成后，加入乙酸乙酯(40ml)，碳酸氢钠(40ml)，搅拌，静置分层，水相用乙酸乙酯(40ml*2)萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物VI(20.3g，0.058mol)，收率90.5％，纯度98.01％。
向反应瓶中依次加入化合物VI(20g，0.058mol)，乙酸乙酯(40ml)，10％钯炭(1.8g)，常温常压下通入氢气，搅拌反应5h，TLC监测反应，反应完成后，硅藻土过滤除去钯炭，真空旋干滤液，得化合物I(14.12g，0.054mol)，收率93.5％，纯度97.50％。

Claims (10)

1.一种瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法，其特征在于：该方法包括以后步骤：
1)以化合物II为原料，在碱的作用下，与苄醇发生缩合反应，得到化合物III；
2)所述的化合物III在催化剂作用下，与甲醛进行缩合反应，得到化合物IV；
3)所述的化合物IV在催化剂作用下，与乙酸叔丁酯进行缩合反应，得到化合物V；
4)所述化合物V，经2,2-二甲氧基丙烷保护，得化合物VI；
5)所述化合物VI，在钯炭作用下脱去苄基，得化合物I。
3.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤1)中化合物II、碱和苄醇的摩尔比为1：1～5：1～5。
4.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述碱为钠氢，甲醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢氧化钾或氢氧化钠中的任意一种；优选：步骤1)中所述的碱为钠氢。
5.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤2)缩合反应所用的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯和水中的至少一种；优选：步骤2)中缩合反应所用的溶剂为四氢呋喃与水的混合物、乙醇或甲苯。
6.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤2)和步骤3)中所述的催化剂为(S)-5-苄基2,2,3-三甲基-4-硫酮。
7.根据权利要求5所述的瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤2)中化合物III、甲醛和催化剂的摩尔比为1：1～5：0.001～0.1；优选：步骤2)中化合物III、甲醛和催化剂的摩尔比为1：1～3：0.003～0.01。
8.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤2)和步骤3)的反应温度为0～100℃。
9.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤3)在缩合反应所用的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯和水中至少一种；优选：步骤3)中所述溶剂为四氢呋喃与水的混合物、乙醇或甲苯。
10.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤3)中化合物IV与乙酸叔丁酯、催化剂的摩尔比为1：1～5：0.001～0.1；优选：步骤3)中化合物III、乙酸叔丁酯和催化剂的摩尔比为1：1～3：0.003～0.01。
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CN101386592A (zh) * 2008-10-30 2009-03-18 上海交通大学 利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法
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