KR101087941B1

KR101087941B1 - 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭 수소화

Info

Publication number: KR101087941B1
Application number: KR1020097001464A
Authority: KR
Inventors: 쿠르트 퓐테너; 피우스 발드마이어
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2006-07-27
Filing date: 2007-07-17
Publication date: 2011-11-28
Also published as: EP2054363A1; AU2007278274B2; US7504544B2; IL196327A; ES2411713T3; US20080027249A1; CA2658773C; BRPI0715096B1; JP2009544653A; CN101500974B; WO2008012240A1; CA2658773A1; CN101500974A; AU2007278274A1; BRPI0715096A2; PL2054363T3; EP2054363B1; IL196327A0; SI2054363T1; KR20090023505A

Abstract

본 발명은, 하기 구조를 갖는 루테늄 포스핀 착체의 존재 하에, 약염기의 존재 하에, 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 수소화시키되:

Ru(E)(E')(L)(A)

[상기 식에서,

E 및 E'은 모두 클로로이거나, E는 수소이고 E'은 BH₄이고,

L은 키랄성 다이포스핀 리간드이고,

A는 임의로 키랄성을 나타내는 아민이다]

(a) E 및 E'가 모두 클로로인 경우에는, 약염기의 존재 하에, 첨가제의 존재 또는 부재 하에, 또는 (b) E는 수소이고, E'는 BH₄인 경우에는, 염기 및 첨가제의 부재 하에 수행하는 단계를 포함하는, 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 비대칭 수소화시켜 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭 수소화{ASYMMETRIC HYDROGENATION OF 1,1,1-TRIFLUOROACETONE}

본 발명은, 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭 수소화에 의해 화학적으로 및 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올을 제조하는 방법에 관한 것이다.

거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올은, 신경계 및 신경정신계 장애의 치료를 위해 사용되고 이성질체적으로 순수한 활성 약학적 성분(API)의 제조를 위한 중요한 구성 단위(building block)이다.

API의 제조를 위해서는, 이성질체적으로 순수한 구성 단위 및/또는 고도로 입체선택적인 절차를 사용하는 것이 절대적으로 필요한데, 그 이유는 API의 부산물이 질병의 치료에 부작용을 나타낼 수 있기 때문이다. 따라서, 모든 API에는 고순도가 요구된다.

본 발명의 목적은, 예를 들어 국제특허공개 제 WO 2005/014563 호에 기술된 바와 같은, 화학적으로 및 거울상 이성질체적으로 순수한 API를 제조하기 위한 주요 구성 단위로서 사용될 수 있는 높은 ee(enantiomeric excess) 및 고순도의 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올을 제조하는 것이다.

예를 들어 결정화에 의해서는, (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올 구성 단위의 거울상 이성질체 순도나 각각의 API 합성에서의 이것의 후속적인 중간물의 순도를 증가시킬 수 없기 때문에, 합성 시 거울상 이성질체 순도가 높은 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올을 사용하는 것이 중요하다.

놀랍게도, 요구되는 바와 같이, 목적한 API가 높은 이성질체 순도를 갖게 하는 방식으로, 타입 3의 루테늄 포스핀 착체 및 타입 4의 루테늄 포스핀 착체가 하기 화학식 2의 화합물에서 하기 화학식 1의 화합물로의 반응을 촉진할 가능성이 있음이 밝혀졌다.

이러한 루테늄 포스핀 착체는 하기 구조를 갖는다.

Ru(E)(E')(L)(A)

상기 식에서, E 및 E'은 모두 클로로이거나, E는 수소이고 E'은 BH₄이고,

L은 키랄성 다이포스핀 리간드이고,

A는 임의로 키랄성을 나타내는 다이아민이다.

타입 3의 루테늄 포스핀 착체 및 타입 4의 루테늄 포스핀 착체는 하기와 같은 구조를 갖는다:

상기 식에서,

Ar은 1개 이상의 C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 페닐, 다이-C_1-7-알킬아미노, N-모폴리노 또는 트라이-C_1-7-알킬실릴 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고,

Z는 N 또는 C-R³이고,

R¹은 모두 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이거나, 함께 -(CH₂)₄- 가교를 형성할 수 있고,

R²는 C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 하이드록시 또는 -OC(O)-C_1-7-알킬이고,

R³ 및 R⁴는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 할로겐 또는 다이-C_1-7-알킬아미노이거나,

동일한 페닐 기에 부착된 R²와 R³ 또는 R³과 R⁴, 또는 상이한 페닐 기에 부착된 2개의 R²는 함께 -X-(CH₂)_n-Y- 또는 -X-(CF₂)-X-를 형성하고, 이때 X는 O 또는 C(O)O이고, Y는 O 또는 N(C_1-7-알킬)이고, n은 1 내지 6의 정수이거나,

R² 및 R³은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 고리를 형성하고,

x는 1 내지 6의 정수이다.

이로써, 상기 다이아민이 1 또는 2개의 키랄 중심을 함유하는 경우, (R,R), (S,S), (rac), (meso), (R) 및 (S)와 같은 모든 가능한 광학 이성질체가 포함되는 것으로 이해된다.

제이. 더블유. 씨. 크로포드(J. W. C. Crawford)의 문헌[J. Chem. Soc. 1967, 2332]은, (rac)-1-(트라이플루오로메틸에톡시)프로피온산(알코올과 아크릴산의 부가물)이 그의 퀴닌 염을 통해 그의 광학 이성질체들로 분리되고, 거울상 이성질체적으로 순수한 알콕시-산으로부터 알칼리성 가수분해 및 증류에 의해 순수한 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올이 수득되는 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올의 제조 방법을 기술하고 있다. 이 방법은 거울상 이성질체적으로 고순도(선광도(optical rotation): -5.6°)인 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올을 제공하기는 하지만, 대량 생산에는 적합하지 않다.

티. 씨. 로젠(T.C. Rosen) 등의 문헌[Chimica Oggi Suppl. 2004, 43]은, 천연 숙주 내에 존재하거나 또는 E. coli.에서 발현되는 재조합 효소로서의 알코올 탈수소효소(ADH)를 사용하여 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭 환원에 의해 (R)- 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올 둘다를 제공한다. 휴면(resting) 세포 전체 또는 조세포(crude cell)가 없는 추출물이 사용될 수 있으며, 후자의 경우, 시스템을 재생시키는 보조 인자의 첨가가 필요하다.

엠. 부치에렐리(M. Buccierelli) 등의 문헌[Synthesis 1983, 11, 897]은, 실험실 규모로 (휴면) 빵 효모(Baker's yeast)를 이용하여 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 환원에 의해 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올의 제조하는 것을 기술하고 있다. 상기 반응은 신속히 진행되기는 하지만(4시간), 기질을 기준으로 300배 과량의 효모가 필요하며, 상기 기질의 농도는 단지 2.5 g/(kg 효모 현탁액)이고, (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올은 단지 약 80% ee(순수한 알코올의 선광도 -5.6°에 비해, 단리된 알코올의 선광도가 -4.5°인 것으로부터 계산 시)로 수득되며, 이 값은 우리의 필요에 훨씬 못미치는 것이다. 또한, 증류와 조합되는 반복적 용매 추출에 기초하는 단리 실험계획안은 경제적으로 대량 생산에 적용가능하지 않다.

톨루엔 중의 타입 [Rh((S)-Cy,Cy-oxoProNOP)(OCOCF₃)]₂의 로듐 촉매를 사용하는 트라이플루오로메틸(아릴 또는 알킬) 케톤의 비대칭 수소화는 98% 이하의 ee를 나타내는 것으로 에이. 쿠로키(A. Kuroki)의 문헌[Org. Lett. 2001, 3, 457]에 보고되었다.

키랄 리간드로서 MeOBIPHEP 대신 BINAP를 함유하는, 화합물 3 및 4에 대한 루테늄 촉매 유사체는 아릴 알킬 케톤(주로 아세토페논 및 유도체)의 비대칭 수소화에 적용되어 99% 이하의 ee를 나타냈다(문헌[R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675; Angew. Chem. 2001, 113, 40; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6508 및 J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13490] 참조).

또한, 노요리(Noyori)는 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8288]에서 Ru-BINAP-촉매를 사용한 3급-부틸(알킬, 아릴 또는 알케닐) 케톤의 성공적인 비대칭 수소화에 대해 보고하였다. 또한, 문헌[R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13490]은 타입 3의 촉매가 활성화제로서 항상 강염기(예컨대, 알코올레이트)를 필요로 한다고 보고하였다.

또한, 노요리는 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13490]에서 역시 알코올성 용매, 예컨대 2-프로판올, 에탄올 또는 메탄올의 존재가 최적의 반응성을 위해 필수적이라고 기술하고 있다.

본 발명에서는, 알코올성 용매 및 알코올레이트 또는 다른 강염기의 존재 하에, 1,1,1-트라이플루오로아세톤은 쉽게 알돌화되어 바람직하지 않은 부산물들의 세트를 형성하는 것을 확인하였다. 노요리에 의해 제시된 조건(강염기의 존재 및 용매로서의 2-프로판올)을 사용하면, 예를 들어 단순 증류에 의해서는 용매가 없는 순수한 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올이 단리될 수 없다(비교예 23 및 29 참조). 이것은 특히 중요한데, 그 이유는 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올 중의 알코올성 불순물(예컨대, 2-프로판올)이 유사한 반응으로 인해 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올 대신 API로 혼입될 수 있기 때문이다. 결과적으로, API의 화학적 순도는 감소된다. 더욱이, 알코올성 용매를 사용하지 않고 강염기를 사용함으로써, 순수한 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올의 수율이 매우 낮으며 대량 생산에도 적합하지 않다.

이러한 단점을 극복하기 위해, 강염기 대신에 유기 및 무기 약염기, 즉 pK_b 값이 7을 초과하는 염기(pK_b 값은 물을 기준으로 한 값임; 문헌[D. R. Lide "Handbook for Chemistry and Physics", CRC press 1994, section 8 - 44 to 8 - 55] 참조), 예를 들어 HCOO^-, AcO^-, CF₃(CH₃)CHO^-, tBuO^-, HCO₃ ^-, HSO₄ ^-, SO₄ ^2-, HSO₃ ^-, H₂PO₃ ^-, HPO₃ ^2- 및 페놀레이트, 예컨대, 2,4-다이나이트로페놀레이트의 암모늄 염, 전이 금속 염, 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염을 타입 3의 촉매와 함께 활성화제로서 사용하는 경우 매우 유리함을 발견하였다. 따라서, 본 발명자들은 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 바람직하지 않은 알돌화를 억제하여 매우 낮은 촉매 부하량(기질-대-촉매(S/C) 몰비=20,000)에서 95% ee 초과의 고순도의 (S)-1,1,1-트라이플루오로아이소프로판올을 수득할 수 있었다.

더욱이, 알코올성 용매의 존재가 최적의 반응성을 위해 필수적이라는 상기 의견과는 반대로, 본 발명자들은 용매의 부재하에 더욱 효과적으로 반응을 수행할 수 있음을 성공적으로 증명하였다. 또한, 참고문헌들에서는 기술되지 않았던, 물 또는 미량의 1,1,1-트라이플루오로아이소프로판올과 같은 첨가제들이 반응 속도 및 선택도에 유익한 영향을 미치는 것으로 나타났다.

또한, 타입 4의 촉매는 염기 및 첨가제의 부재 하에서도 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이러한 타입의 촉매는 염기에 매우 민감한 기질, 예컨대 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭 수소화에 이상적일 것이다. 하지만, 화합물 3으로부터 화합물 4를 제조하기 위한 추가적인 기술적 합성 단계가 필요하다.

비대칭 수소화는 하기 화학식의 루테늄 포스핀 착체의 존재 하에 수행된다:

Ru(E)(E')(L)(A)

L은 키랄성 다이포스핀 리간드이고,

A는 임의로 키랄성을 나타내는 다이아민이다.

타입 3의 촉매를 사용하는 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭 수소화(E=E'=Cl)

이때, 촉매는 하기 구조를 갖는다:

상기 식에서,

Z는 N 또는 C-R³이고,

x는 1 내지 6의 정수이다.

대응하는 다이포스핀 리간드는 당분야에 공지되어 있으며, 시판되거나 문헌[유럽특허 제 0 398 132 호 및 국제특허공개 제 WO 92/16535 호(MeOBIPHEP, 3,5-iPr-MEOBIPHEP), 유럽특허 제 104375 호(BIPHEMP), 및 유럽특허 제 580 331 호(BINAP)]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

임의로 키랄성을 나타내는 다이아민은 예를 들어 하기 화학식의 화합물이다:

상기 식에서,

tBu는 3급-부틸을 의미하고,

Me는 메틸이고,

Cy는 사이클로헥실을 나타낸다.

상기 다이아민은 시판되거나, 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

바람직한 촉매는 하기 구조를 갖는다:

상기 식에서,

Ar은

이고,

R¹은 페닐이고,

x는 2 또는 3이다.

이로써, 상기 다이아민이 1 또는 2개의 키랄 중심을 함유하는 경우, (R,R), (S,S), (rac) 및 (meso)와 같은 모든 가능한 광학 이성질체가 포함되는 것으로 이해된다.

타입 3의 촉매는 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703]에 기술된 바와 같이 제조되고, 단리되고, 특성이 분석되거나, 예를 들어 실시예 30 내지 40에 따라 하기와 같이 제조될 수 있다:

상기 식에서, Ar은 전술한 바와 같다.

바람직한 촉매는 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)]이고, 이것은 하기와 같이 제조될 수 있다:

알. 노요리(R. Noyori) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675]과 유사하게, 환류 응축기를 구비한 2구 둥근 바닥 플라스크를 아르곤 대기 하에 (S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP, [RuCl₂(벤젠)]₂ 및 DMF로 충전한다. 상기 용액을 100℃에서 10분 동안 교반한다. 실온에서 (R,R)-DPEN을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 6일 동안 교반한다. 회전식 증발(10³ Pa, 60℃)에 의해 휘발성분을 제거하고 잔사를 진공(100 Pa) 하에 실온에서 2시간 동안 건조한다. 헥산을 잔사에 첨가하고, 형성된 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반한다. 상청액을 마이크로-필터 캔들(micro-filter candle)을 사용한 흡인으로 제거하고, 여액을 회전식으로 증발 건조한다.

약염기, 예컨대 HCOO^-, AcO^-, CF₃(CH₃)CHO^-, tBuO^-, HCO₃ ^-, HSO₄ ^-, SO₄ ^2-, HSO₃ ^-, H₂PO₃ ^-, HPO₃ ^2- 및 페놀레이트(예컨대, 2,4-다이나이트로페놀레이트)의 암모늄 염, 전이금속 염, 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염의 존재 하에 타입 3의 촉매를 사용한 비대칭 수소화를 수행한다.

타입 3의 촉매를 사용하는 비대칭 수소화에 대한 일반적인 기술

스테인레스 강 오토클레이브에 공기 중에서 1,1,1-트라이플루오로아세톤; [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(R,R)-DPEN)](S/C 몰비=12,500)와 같은 화학식 3, 3-1, 3-2, 3-3 또는 3-4의 촉매; 나트륨 포메이트와 같은 약염기(화합물 2를 기준으로 0.01 내지 10 몰%); 물 또는 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올과 같은 첨가제(화합물 2를 기준으로 0.1 내지 50 중량%)를 충전한다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 20 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도 및 5×10⁵ 내지 100×10⁵ Pa, 바람직하게는 40×10⁵ 내지 80×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행한다. 약 20시간 후, 상기 오토클래이브를 배기하고, 개방한다. 첨가제를 포함하는 조 생성물을 단리한다. 상기 조 생성물을 벌브 대 벌브 증류(bulb-to-bulb distillation)하여(오븐 온도: 실온 내지 130℃, 1기압), (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올을 수득한다.

S/C 몰비는 1,000 내지 100,000, 바람직하게는 10,000 내지 30,000이다.

거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:

40 내지 60℃ 및 40×10⁵ 내지 80×10⁵ Pa의 수소압에서 하기 구조식을 갖는 루테늄 포스핀 착체, 화합물 2를 기준으로 0.04 내지 0.5 몰%의 HCOONa 및 화합물 2를 기준으로 1 내지 3 중량%의 물의 존재 하에 10,000 내지 30,000의 S/C 몰비로 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 수소화시키는 단계:

상기 식에서,

Ar은

이고,

R¹은 페닐이다.

타입 3의 촉매를 사용하는 수소화의 예

타입 4의 촉매(E는 H이고, E'은 BH₄)를 사용하는 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭 수소화

상기 식에서, 촉매는 하기와 같다:

상기 식에서,

Z는 N 또는 C-R³이고,

x는 1 내지 6의 정수이다.

전술한 다이포스핀 리간드는 당분야에 공지되어 있으며, 시판되거나 예를 들어 문헌[유럽특허 제 0 398 132 호 및 국제특허공개 제 WO 92/16535 호(MeOBIPHEP, 3,5-iPr-MEOBIPHEP), 유럽특허 제 104375 호(BIPHEMP) 및 유럽특허 제 580 331 호(BINAP)]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.

임의로 키랄성을 나타내는 다이아민은 예를 들어 하기의 화합물이다:

상기 식에서,

tBu는 3급-부틸을 의미하고,

Me는 메틸이고,

Cy는 사이클로헥실을 나타낸다.

상기 다이아민은 시판되거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

바람직한 촉매는 하기 구조를 갖는다:

상기 식에서,

Ar은

또는

이고,

R¹은 페닐이고,

x는 2 또는 3이다.

타입 4의 촉매는 문헌[Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 1703]에 기술된 바와 유사하게 제조되고, 단리되고, 특성이 분석되거나, 예를 들어 하기와 같이 실시예 41 내지 45에 따라 제조될 수 있다.

상기 식에서, Ar은 전술한 바와 같다.

바람직한 촉매는 [RuH(BH₄)((S)-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)]이고, 이것은 다음과 같이 제조될 수 있다:

알. 노요리 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675]과 유사하게, 환류 응축기를 구비한 2구 둥근 바닥 플라스크를 아르곤 대기 하에 [RuCl₂(BH₄)((S)-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)], 나트륨 보로하이드라이드, 톨루엔 및 에탄올로 충전한다. 상기 용액을 65℃에서 10분 및 실온에서 30분 동안 교반한다. 회전식 증발(2×10³ Pa, 40℃)에 의해 상기 현탁액을 약 20 mL의 부피로 농축시킨다. 톨루엔을 첨가하고 상기 현탁액을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 증발 건조시킨다(2×10³ Pa, 40℃).

타입 4의 촉매를 사용하는 비대칭 수소화에 대한 일반적 기술

스테인레스 강 오토클레이브에 공기 중에서 1,1,1-트라이플루오로아세톤 및 예를 들어 [RuH(BH₄)((S)-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](S/C 몰비=2,000)과 같은 화학식 4, 4-1, 4-2 또는 4-3의 촉매를 충전한다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 20 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도 및 5×10⁵ 내지 100×10⁵ Pa, 바람직하게는 40×10⁵ 내지 80×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행한다. 약 24시간 후, 상기 오토클래이브를 배기하고, 개방한다. 조 생성물을 단리한다. 상기 조 생성물을 벌브 대 벌브 증류하여, (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올을 수득한다.

S/C 몰비는 1,000 내지 50,000, 바람직하게는 2,000 내지 20,000이다.

40 내지 60℃ 및 40×10⁵ 내지 80×10⁵ Pa의 수소압에서 하기 구조식을 갖는 루테늄 포스핀 착체의 존재 하에 및 염기 및 첨가제의 부재 하에 2,000 내지 20,000의 S/C 몰비로 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 수소화시키는 단계:

상기 식에서,

Ar은

이고,

R¹은 페닐이다.

타입 4의 촉매를 사용하는 수소화의 예

약어:

DPEN=1,2-다이페닐에틸렌-1,2-다이아민;

EN=에틸렌다이아민;

r.t.=실온;

DMF=다이메틸포름아마이드)

다이포스핀 리간드의 두문자어(acronym)

MeOBIPHEP	포스핀, [6,6'-다이메톡시[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일]비스(다이페닐)-
TMBTP	2,2'5,5'-테트라메틸-4,4'-비스(다이페닐포스피노)-3,3'-바이티오펜
3,5-Xyl-MeOBIPHEP	포스핀, [6,6'-다이메톡시[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일]비스[비스(3,5-다이메틸페닐)-
3,5-tBu-MeOBIPHEP	포스핀, [6,6'-다이메톡시[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일]비스[비스(3,5-다이-3급-부틸-페닐)-
3,5-tPe-MeOBIPHEP	포스핀, [6,6'-다이메톡시[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일]비스[비스(3,5-다이-3급-펜틸-페닐)-
3,5-iPr-MeOBIPHEP	포스핀, [6,6'-다이메톡시[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일]비스[비스(3,5-다이-아이소프로필-페닐)-
3,5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP	포스핀, [6,6'-다이메톡시[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일]비스[비스(3,5-다이-3급-부틸-4-메톡시-페닐)-
3,5-tBu-C3-Tuna-MeOBIPHEP	포스핀, [6,6'-프로필렌-옥시[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일]비스[비스(3,5-다이-3급-펜틸-페닐)-
DTBM-SEGPHOG	포스핀, 1,1'-[[4,4'-바이-1,3-벤조다이옥솔]-5,5'-다이일]비스[1,1-비스(3,5-비스(1,1-다이메틸에틸)-4-메톡시페닐]-

루테늄-다이클로로-촉매를 사용한 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭 수소화: 실시예 1 내지 22

실시예 1

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

공기 중에서, 35 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 3.125 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(27.89 mmol), 3.16 mg의 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)]((R,R)-DPEN)](2.23×10^-6 mol, S/C 몰비=12,500), 0.80 mg의 나트륨 포메이트(11.5×10^-6 mol), 및 첨가제로서 0.100 g의 물을 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 40×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 20시간 후, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 황색을 띤 오일로서 99.2% ee 및 99.9% 초과의 순도를 갖는 조 생성물(2.970 g, 첨가제 포함)을 단리하였다. 상기 조 생성물을 벌브 대 벌브 증류하여(오븐 온도: 실온 내지 130℃, 1기압) 99.2% ee 및 99.9% 초과의 순도를 나타내는 무색 오일로서 86%(보정됨)의 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 4.12 (qd, 1H, J=6.2, 6.1 Hz); 2.05 (d, 1H, J=6.1 Hz); 1.38 (d, 3H, J=6.2 Hz).

순도 및 ee 측정용 GC 방법:

칼럼: BGB-174 (30m, 내경=0.25 mm);

오븐: 60℃(5분)에서 160℃(3℃/분);

주입기: 180℃;

검출기: 200℃;

운반 기체: H₂ (90 kPa);

분리 비: 1/40.

시료 제조: 2 내지 4 mg의 시료를 0.5 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 ㎕를 주입하였다.

체류 시간: (R)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올 13.0 분; (S)-1, 1,1-트라이플루오로-2-프로판올 13.5분.

실시예 1.2

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

실시예 1과 유사하게, 글로브 박스(glove box) 내에서, 185 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 0.75 mL의 물(첨가제), 14.86 mL의 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](10.5×10^-6 mol, S/C 몰비=20,000), 75.00 mg의 나트륨 포메이트(1.10 mmol) 및 23.44 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(209.2 mmol)을 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 40×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 10시간 후, 반응 온도를 2시간 동안 60℃로 증가시켰다. 이어서, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 99.2% ee 및 99.1%의 순도를 나타내는 조 생성물(24.55 g, 첨가제 포함)을 단리하였다. 상기 조 생성물을 34℃/150 mbar에서 증류하여, 무색 오일로서 99.2% ee 및 99.6%의 순도를 나타내는 96%(보정됨)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 2

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

공기 중에서, 35 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 3.125 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(27.89 mmol), 1.99 mg의 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-C3-Tuna-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](1.39×10^-6 mol, S/C 몰비=20,000), 0.80 mg의 나트륨 포메이트(11.5×10^-6 mol), 및 첨가제로서 0.100 g의 물을 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 40×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 20시간 후, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 황색을 띤 오일로서 99.3% ee 및 99.9% 초과의 순도를 나타내는 조 생성물(2.825 g, 첨가제 포함)을 단리하였다. 상기 조 생성물을 벌브 대 벌브 증류하여, 무색 오일로서 99.3% ee 및 99.9% 초과의 순도를 나타내는 81%(보정됨)의 표제 화합물(2.665 g, 첨가제 포함)을 수득하였다.

실시예 3

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

공기 중에서, 35 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 3.125 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(27.89 mmol), 3.16 mg의 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](2.23×10^-6 mol, S/C 몰비=12,500), 0.80 mg의 나트륨 포메이트(11.5×10^-6 mol), 및 첨가제로서 0.102 g의 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올(0.89 mmol, 99.3% ee)을 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 40×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 20시간 후, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 황색을 띤 오일로서 99.0% ee 및 88.8%의 순도를 나타내는 조 생성물(2.974 g, 첨가제 포함)을 단리하였다. 상기 조 생성물을 벌브 대 벌브 증류하여(오븐 온도: 실온 내지 130℃, 1기압), 무색 오일로서 99.9% ee 및 98.2%의 순도를 나타내는 77%(보정됨)의 표제 화합물(2.606 g, 첨가제 포함)을 수득하였다.

실시예 4

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

공기 중에서, 35 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 3.125 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(27.89 mmol), 1.97 mg의 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](1.39×10^-6 mol, S/C 몰비=12,500), 및 0.80 mg의 나트륨 포메이트(11.5×10^-6 mol)를 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 40×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 64시간 후, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 황색을 띤 오일로서 97.4% ee 및 98%의 순도를 나타내는 조 생성물(2.911 g)을 단리하였다. 상기 조 생성물을 벌브 대 벌브 증류하여(오븐 온도: 실온 내지 130℃, 1기압), 97.0% ee 및 99.1%의 순도를 나타내는 무색 오일로서 88%의 표제 화합물(2.814 g)을 수득하였다.

실시예 5

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

공기 중에서, 35 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 3.125 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(27.89 mmol), 4.00 mg의 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](2.82×10^-6 mol, S/C 몰비=10,000), 1.50 mg의 나트륨 (rac)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올레이트(11.5×10^-6 mol, S/C 몰비=10,000) 및 첨가제로서 1.035 g의 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올(9.06 mmol, 99.3% ee)을 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 40×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 20시간 후, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 황색을 띤 오일로서 99.0% ee 및 75.1%의 순도를 나타내는 조 생성물(2.770 g, 첨가제 포함)을 단리하였다. 상기 조 생성물을 벌브 대 벌브 증류하여(오븐 온도: 실온 내지 130℃, 1기압), 무색 오일로서 98.9% ee 및 90.2%의 순도를 나타내는 31%의 표제 화합물(2.128 g, 첨가제 포함)을 수득하였다.

실시예 6

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

공기 중에서, 35 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 3.125 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(27.89 mmol), 16.00 mg의 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](11.30×10^-6 mol, S/C 몰비=2,500), 및 1.56 ㎕의 트라이에틸아민(11.2×10^-6 mol)을 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 40×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 24시간 후, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 황색을 띤 오일로서 99.0% ee 및 70.5%의 순도를 나타내는 조 생성물(1.659 g)을 단리하였다. 상기 조 생성물을 벌브 대 벌브 증류하여(오븐 온도: 실온 내지 130℃, 1기압), 무색 오일로서 98.8% ee 및 94.4%의 순도를 나타내는 35%의 표제 화합물(1.166 g)을 수득하였다.

실시예 7

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

실시예 6과 유사한 방식으로, 단, 염기로서 트라이에틸아민 대신 1.30 mg의 칼륨 3급-부틸라트(11.5×10^-6 mol)의 존재 하에, 벌브 대 벌브 증류 후에, 95.8% ee 및 90.4%의 순도를 나타내는 표제 화합물을 19%의 수율(0.681 g)로 수득하였다.

실시예 8

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

실시예 6과 유사한 방식으로, 단, 염기로서 트라이에틸아민 대신 1.00 mg의 나트륨 아세테이트(11.5×10^-6 mol)의 존재 하에, 벌브 대 벌브 증류 후에, 97.0% ee 및 97.3%의 순도를 나타내는 표제 화합물을 40%의 수율(1.320 g)로 수득하였다.

실시예 9

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

실시예 6과 유사한 방식으로, 단, 염기로서 트라이에틸아민 대신 0.80 mg의 나트륨 포메이트(11.5×10^-6 mol)의 존재 하에, 벌브 대 벌브 증류 후에, 97.9% ee 및 97.3%의 순도를 나타내는 표제 화합물을 50%의 수율(1.626 g)로 수득하였다.

실시예 10

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

실시예 6과 유사한 방식으로, 단, 염기로서 트라이에틸아민 대신 1.00 mg의 탄산 수소 나트륨(11.5×10^-6 mol)의 존재 하에, 벌브 대 벌브 증류 후에, 96.5% ee 및 96.6%의 순도를 나타내는 표제 화합물을 66%의 수율(0.737 g)로 수득하였다.

실시예 11

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

실시예 6과 유사한 방식으로, 단, 염기로서 트라이에틸아민 대신 3.60 mg의 세슘 카보네이트(11.5×10^-6 mol)의 존재 하에, 벌브 대 벌브 증류 후에, 97.7% ee 및 89.7%의 순도를 나타내는 표제 화합물을 21%의 수율(0.737 g)로 수득하였다.

실시예 12

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

실시예 6과 유사한 방식으로, 단, 염기로서 트라이에틸아민 대신 2.00 mg의 나트륨 페놀라트 트라이하이드레이트(11.5×10^-6 mol)의 존재 하에, 벌브 대 벌브 증류 후에, 94.8% ee 및 86.5%의 순도를 나타내는 표제 화합물을 11%의 수율(0.407 g)로 수득하였다.

실시예 13

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

실시예 6과 유사한 방식으로, 단, 염기로서 트라이에틸아민 대신 3.80 mg의 은(I) 아세테이트(11.5×10^-6 mol)의 존재 하에, 벌브 대 벌브 증류 후에, 95.7% ee 및 98.3%의 순도를 나타내는 표제 화합물을 58%의 수율(1.880 g)로 수득하였다.

실시예 14

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

공기 중에서, 35 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 3.125 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(27.89 mmol), 2.90 mg의 [RuCl₂((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](2.22×10^-6 mol, S/C 몰비=12,500), 0.80 mg의 나트륨 포메이트(11.5×10^-6 mol), 및 첨가제로서 0.100 g의 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올(0.89 mmol, 99.3% ee)을 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 40×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 20시간 후, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 황색을 띤 오일로서 97.9% ee 및 52.6%의 순도를 나타내는 조 생성물(2.631 g, 첨가제 포함)을 단리하였다. 상기 조 생성물을 벌브 대 벌브 증류하여(오븐 온도: 실온 내지 130℃, 1기압), 무색 오일로서 97.6% ee 및 82.2%의 순도를 나타내는 40%(보정됨)의 표제 화합물(1.667 g, 첨가제 포함)을 수득하였다.

실시예 15

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

실시예 14과 유사한 방식으로, 단, 촉매로서 [RuCl₂((S)-3,5-iBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] 대신 3.40 mg의 [RuCl₂((S)-3,5-tPe-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](2.22×10^-6 mol, S/C 몰비=12,500)의 존재 하에, 벌브 대 벌브 증류 후에, 98.7% ee 및 96.4%의 순도를 나타내는 표제 화합물을 78%의 수율(보정됨)(2.679 g, 첨가제 포함)로 수득하였다.

실시예 16

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

실시예 14와 유사한 방식으로, 단, 촉매로서 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] 대신 3.35 mg의 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](2.23×10^-6 mol, S/C 몰비=12,500)의 존재 하에, 벌브 대 벌브 증류 후에, 98.0% ee 및 93.2%의 순도를 나타내는 표제 화합물을 76%의 수율(보정됨)(2.697 g, 첨가제 포함)로 수득하였다.

실시예 16.2

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

실시예 1.2와 유사한 방식으로, 단, 촉매로서 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] 대신 32.7 mg의 [RuCl₂((S)-DTBM-SEGPHOS)((R,R)-DPEN)](10.5×10^-6 mol, S/C 몰비=20,000)의 존재 하에, 벌브 대 벌브 증류 후에, 98.8% ee 및 98.9%의 순도를 나타내는 표제 화합물을 88%의 수율(보정됨)(20.90 g, 첨가제 포함)로 수득하였다.

실시예 17

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

실시예 1과 유사한 방식으로, 단, 촉매로서 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] 대신 17.27 mg의 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(EN)](13.67×10^-6 mol, S/C 몰비=2,000) 및 0.8 mg 대신 10.0 mg(0.144 mmol)의 나트륨 포메이트의 존재 하에, 벌브 대 벌브 증류 후에, 95.9% ee 및 97.7%의 순도를 나타내는 표제 화합물을 33%의 수율(보정됨)(1.144 g, 첨가제 포함)로 수득하였다.

실시예 18

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

공기 중에서, 35 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 3.125 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(27.89 mmol), 2.90 mg의 [RuCl₂((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](12.05×10^-6 mol, S/C 몰비=2,300) 및 3.80 mg의 은(I) 아세테이트(22.5×10^-6 mol)를 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 40×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 24시간 후, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 황색을 띤 오일로서 59.9% ee 및 88.4%의 순도를 나타내는 조 생성물(1.944 g, 첨가제 포함)을 단리하였다. 상기 조 생성물을 벌브 대 벌브 증류하여(오븐 온도: 실온 내지 130℃, 1기압), 무색 오일로서 95.8% ee 및 95.1%의 순도를 나타내는 47%의 표제 화합물(1.559 g, 첨가제 포함)을 수득하였다.

실시예 19

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

실시예 1과 유사한 방식으로, 단, 촉매로서 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] 대신 19.35 mg의 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((rac)-DPEN)](13.67×10^-6 mol, S/C 몰비=2,000) 및 0.8 mg 대신 10.0 mg(0.144 mmol)의 나트륨 포메이트의 존재 하에, 벌브 대 벌브 증류 후에, 98.7% ee 및 99.9% 초과의 순도를 나타내는 표제 화합물을 98%의 수율(보정됨)(3.168 g, 첨가제 포함)로 수득하였다.

실시예 20

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

글로브 박스 중에서 아르곤 하에, 185 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 23.44 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(209.2 mmol), 14.81 mg의 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](10.46×10^-6 mol, S/C 몰비=20,000), 75.00 mg의 나트륨 포메이트(1.103 mmol) 및 첨가제로서 0.750 g의 물을 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 수소화 압력을 40×10⁵ Pa로 설정하고, 40℃에서 10시간 동안 및 60℃에서 2시간 동안 수소화를 수행하였다. 이어서, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 황색을 띤 오일로서 99.2% ee 및 99.5%의 순도를 나타내는 조 생성물(24.23 g, 첨가제 포함)을 단리하였다. 상기 조 생성물을 증류하여(50℃, 15×10⁴ Pa), 무색 오일로서 99.2% ee 및 99.8%의 순도를 나타내는 95%의 표제 화합물(23.41 g, 첨가제 포함)을 수득하였다.

실시예 21

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

실시예 1과 유사한 방식으로, 단, 촉매로서 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] 대신 14.01 mg의 [RuCl₂((S)-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](13.67×10^-6 mol, S/C 몰비=2,000) 및 0.8 mg 대신 10.0 mg(0.144 mmol)의 나트륨 포메이트의 존재 하에, 벌브 대 벌브 증류 후에, 98.0% ee 및 74.8%의 순도를 나타내는 표제 화합물을 40%의 수율(보정됨)(1.800 g, 첨가제 포함)로 단리하였다.

실시예 22

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

실시예 1과 유사한 방식으로, 단, 촉매로서 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] 대신 13.60 mg의 [RuCl₂((S)-TMBTP)((R,R)-DPEN)](13.94×10^-6 mol, S/C 몰비=2,000) 및 0.8 mg 대신 10.0 mg(0.144 mmol)의 나트륨 포메이트의 존재 하에, 벌브 대 벌브 증류 후에, 93.2% ee 및 67.1%의 순도를 나타내는 표제 화합물을 32%의 수율(보정됨)(1.602 g, 첨가제 포함)로 단리하였다.

노요리 조건 하에서, 루테늄-다이클로로-촉매인 [RuCl ₂ (( S )-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(( R,R )-DPEN)]을 사용한 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭 수소화(비교용)

실시예 23

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

공기 중에서, 35 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 1.225 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(10.93 mmol), 7.74 mg의 [RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](5.47×10^-6 mol, S/C 몰비=2,000), 6.60 mg의 칼륨 3급-부틸라트(54.7×10^-6 mol) 및 4 mL의 2-프로판올을 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 40×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 24시간 후, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 조질 반응 용액은 98.1% ee를 나타내는 50.3%의 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올(용매인 2-프로판올은 합하지 않음, 실시예 1에 기술된 바와 같은 GC 방법)을 함유하였다. (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올과 용매인 2-프로판올 사이의 비점 차이가 약 4 내지 5℃로 작기 때문에, 용매가 없는 순수한 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올을 단순한 증류에 의해 단리할 수 없었다.

루테늄-하이드리도-촉매를 사용한 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭 수소화: 실시예 24 내지 28

실시예 24

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

공기 중에서, 35 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 3.125 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(27.89 mmol) 및 2.90 mg의 [RuH(BH₄)((S)-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](14.26×10^-6 mol, S/C 몰비=2,000)을 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 40×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 24시간 후, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 황색을 띤 오일로서 94.3% ee 및 99.9% 초과의 순도를 나타내는 조 생성물(2.068 g, 첨가제 포함)을 단리하였다. 상기 조 생성물을 벌브 대 벌브 증류하여(오븐 온도: 실온 내지 130℃, 1기압), 무색 오일로서 94.2% ee 및 99.9% 초과의 순도를 나타내는 53%의 표제 화합물(1.674 g)을 수득하였다.

실시예 25

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

공기 중에서, 35 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 1.240 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(11.07 mmol) 및 54.00 mg의 [RuH(BH₄)((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](52.7×10^-6 mol, S/C 몰비=200)을 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 40×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 3시간 후, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 황색을 띤 오일로서 92.4% ee 및 98.9% 초과의 순도를 나타내는 75%의 조 생성물(0.960 g, 첨가제 포함)을 단리하였다.

실시예 26

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

공기 중에서, 35 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 1.240 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(11.07 mmol) 및 54.00 mg의 [RuH(BH₄)((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((S,S)-DPEN)](52.7×10^-6 mol, S/C 몰비=200)을 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 40×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 3시간 후, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 황색을 띤 오일로서 89.2% ee 및 99.9% 초과의 순도를 나타내는 76%의 조 생성물(0.980 g)을 단리하였다.

실시예 27

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

공기 중에서, 185 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 25.000 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(223.1 mmol) 및 139.00 mg의 [RuH(BH₄)((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](0.11 mmol, S/C 몰비=2,000)을 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 20×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 20시간 후, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 황색을 띤 오일로서 97.5% ee 및 99.9% 초과의 순도를 나타내는 조 생성물(23.754 g)을 단리하였다. 상기 조 생성물을 진공 증류하여(오븐 온도: 55℃, 10⁴ Pa), 무색 오일로서 97.4% ee 및 99.9% 초과의 순도를 나타내는 86%의 표제 화합물(21.781 g)을 수득하였다.

실시예 28

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

공기 중에서, 35 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 3.125 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(27.89 mmol) 및 10.00 mg의 [RuH(BH₄)((S)-TMBTP)((R,R)-DPEN)](10.9×10^-6 mmol, S/C 몰비=2,500)을 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 40×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 24시간 후, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 황색을 띤 오일로서 93.2% ee 및 92.5%의 순도를 나타내는 조 생성물(1.976 g)을 단리하였다. 상기 조 생성물을 벌브 대 벌브 증류하여(오븐 온도: 실온 내지 130℃, 1기압), 무색 오일로서 93.3% ee 및 92.7%의 순도를 나타내는 52%의 표제 화합물(1.777 g)을 수득하였다.

노요리 조건 하에 루테늄-하이드리도-촉매인 [RuH(BH ₄ )(( S )-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)(( R,R )-DPEN)]을 사용한 1,1,1-트라이플루오로아세톤의 비대칭 수소화(비교용)

실시예 29

( S )-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올

공기 중에서, 35 mL의 스테인레스 강 오토클레이브에 1.250 g의 1,1,1-트라이플루오로아세톤(11.16 mmol), 7.00 mg의 [RuH(BH₄)((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](5.58×10^-6 mol, S/C 몰비=2,000) 및 4 mL의 2-프로판올을 충전하였다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 40℃ 및 40×10⁵ Pa의 수소압에서 교반하면서 수소화를 수행하였다. 24시간 후, 상기 오토클레이브를 배기하고, 개방하였다. 조질 반응 용액은 92.1% ee를 나타내는 75.7%의 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올(용매인 2-프로판올은 합하지 않음, 실시예 1에 기술된 바와 같은 GC 방법)을 함유하였다. (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올과 용매인 2-프로판올 사이의 비점 차이가 약 4 내지 5℃로 작기 때문에, 용매가 없는 순수한 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올을 단순한 증류에 의해 단리할 수 없었다.

루테늄-다이클로로-촉매의 합성: 실시예 30 내지 40

실시예 30

[RuCl ₂ (( S )-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(( R,R )-DPEN)]

알. 노요리 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675]과 유사하게, 환류 응축기를 구비한 100 mL의 2구 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기 하에서 1.378 g의 (S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP(1.336 mmol), 0.668 g의 [RuCl₂(벤젠)]₂(1.336 mmol) 및 55 mL의 DMF를 충전하였다. 이 갈색 용액을 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온에서, 0.567 g의 (R,R)-DPEN(2.671 mmol)을 첨가하고, 상기 갈색 용액을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 휘발성분을 회전식 증발(10³ Pa, 60℃)에 의해 제거하고, 잔사를 진공 하에(100 Pa) 실온에서 2시간 동안 건조하였다. 상기 잔사에 55 mL의 헥산을 첨가하고, 형성된 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상청액을 마이크로-필터 캔들을 사용한 흡입으로 제거하고, 여액을 회전식으로 증발 건조하였다(2000 Pa, 45℃). 조 생성물을 0℃에서 30분 동안 10 mL의 펜탄에 증해(digestion)시키고, 상청액을 전술한 바와 같이 여과 제거하여, 황색의 결정성 고체로서 82%의 표제 화합물(1.558 g)을 수득하였다. ³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): 49.5 ppm (s). MS: 1414.8 (M⁺).

실시예 30.2

[RuCl ₂ (( S )-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(( R,R )-DPEN)]

실시예 30과 유사하게, 환류 응축기를 구비한 20 L의 2구 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기 하에서 700.0 g의 (S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP(678.6 mol), 339.4 g의 [RuCl₂(벤젠)]₂(678.6 mol) 및 7.7 L의 DMF를 충전하였다. 이 갈색 용액을 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온에서, 288.1 g의 (R,R)-DPEN(1.357 mol)을 첨가하고, 상기 갈색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각한 후, 7 L의 물 및 필터 보조제로서 1 kg의 다이칼라이트 스피덱스(dicalite speedex)를 첨가하였다. 형성된 현탁액을 여과 제거하고, 필터 케이크를 21 L의 물로 세척하였다. 이어서, 상기 필터 케이크를 실온에서 1시간 동안 7 L의 메틸렌 클로라이드에 현탁시켰다. 이 현탁액을 여과 제거하고, 필터 케이크를 3.5 L의 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 합친 여액을 약 5 L의 총 부피로 농축하였다. 이어서, 15 L의 메탄올을 첨가하고, 생성된 용액을 다시 약 5 L의 총 부피로 농축하여 오렌지색 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각 하고 여과하였다. 필터 케이크를 2 L의 빙냉의 메탄올로 세척하고 건조하여, 오렌지색 결정성 고체로서 83%의 표제 화합물(800.0 g)을 수득하였다. ³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): 49.5 ppm (s). MS: 1414.8 (M⁺).

실시예 31

[RuCl ₂ (( S )-3,5-tBu-C3-Tuna-MeOBIPHEP)(( R,R )-DPEN)]

실시예 30과 유사한 방식으로, 0.300 g의 (S)-3,5-tBu-C3-Tuna-MeOBIPHEP(0.287 mmol)(문헌[X. Zhang et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 6223]과 유사하게 제조됨), 0.108 g의 [RuCl₂(벤젠)]₂(0.216 mmol) 및 0.092 g의 (R,R)-DPEN(0.433 mmol)으로부터 출발하여, 연갈색을 띠는 결정성 고체로서 표제 화합물을 99% 초과의 수율(0.422 g)로 합성하였다(반응 시간은 2일). ³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): 50.9 ppm (s). MS: 1426.3 (M⁺).

실시예 32

[RuCl ₂ (( S )-MeOBIPHEP)(( R,R )-DPEN)]

실시예 30과 유사한 방식으로, 1.000 g의 (S)-MeOBIPHEP(1.716 mmol), 0.429 g의 [RuCl₂(벤젠)]₂(0.858 mmol) 및 0.376 g의 (R,R)-DPEN(1.716 mmol)으로부터 출 발하여, 황색 결정성 고체로서 표제 화합물을 81%의 수율(1.370 g)로 합성하였다(반응 시간은 6시간). ³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): 46.4 ppm (s). MS: 931.1 (M-Cl⁺).

실시예 33

[RuCl ₂ (( S )-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)(( R,R )-DPEN)]

실시예 30과 유사한 방식으로, 0.405 g의 (S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP(0.583 mmol), 0.146 g의 [RuCl₂(벤젠)]₂(0.291 mmol) 및 0.128 g의 (R,R)-DPEN(0.583 mmol)으로부터 출발하여, 황색 결정성 고체로서 표제 화합물을 91%의 수율(0.587 g)로 합성하였다(반응 시간은 6시간). ³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): 46.9 ppm (s). MS: 1043.3 (M-Cl⁺).

실시예 34

[RuCl ₂ (( S )-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)(( S,S )-DPEN)]

실시예 30과 유사한 방식으로, 0.800 g의 (S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP(1.150 mmol), 0.288 g의 [RuCl₂(벤젠)]₂(0.576 mmol) 및 0.244 g의 (S,S)-DPEN(1.150 mmol)으로부터 출발하여, 황색 결정성 고체로서 표제 화합물을 58%의 수율(0.715 g)로 합성하였다(반응 시간은 6시간). ³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): 45.3 ppm (s). MS: 1043.8 (M-Cl⁺).

실시예 35

[RuCl ₂ (( S )-3,5-iPr-MeOBIPHEP)(( R,R )-DPEN)]

실시예 30과 유사한 방식으로, 0.324 g의 (S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP(0.352 mmol), 0.088 g의 [RuCl₂(벤젠)]₂(0.176 mmol) 및 0.077 g의 (R,R)-DPEN(0.352 mmol)으로부터 출발하여, 황색 결정성 고체로서 표제 화합물을 86%의 수율(0.437 g)로 합성하였다(반응 시간은 2일). ³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): 49.7 ppm (s). MS: 1267.5 (M-Cl⁺).

실시예 36

[RuCl ₂ (( S )-3,5-tPe-MeOBIPHEP)(( R,R )-DPEN)]

실시예 30과 유사한 방식으로, 0.850 g의 (S)-3,5-tPe-MeOBIPHEP(0.743 mmol), 0.372 g의 [RuCl₂(벤젠)]₂(0.744 mmol) 및 0.316 g의 (R,R)-DPEN(1.488 mmol)으로부터 출발하여, 황색 결정성 고체로서 표제 화합물을 55%의 수율(0.626 g)로 합성하였다(반응 시간은 7일). ³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): 48.4 ppm (s). MS: 1526.8 (M⁺).

실시예 37

[RuCl ₂ (( S )-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(EN)]

실시예 30과 유사한 방식으로, 1.000 g의 (S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP(0.970 mmol), 0.485 g의 [RuCl₂(벤젠)]₂(0.970 mmol) 및 0.131 mL의 에틸렌다이아민(1.936 mmol)으로부터 출발하여, 황색 결정성 고체로서 표제 화합물을 83.4%의 수율(1.022 g)로 합성하였다(반응 시간은 24시간). ³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): 47.7 ppm (s). MS: 1262.6 (M⁺).

실시예 38

[RuCl ₂ (( S )-3,5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP)(( R,R )-DPEN)]

실시예 30과 유사한 방식으로, 1.000 g의 (S)-3,5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP(0.893 mmol), 0.447 g의 [RuCl₂(벤젠)]₂(0.894 mmol) 및 0.379 g의 (R,R)-DPEN(1.785 mmol)으로부터 출발하여, 갈색을 띤 결정성 고체로서 표제 화합 물을 54%의 수율(0.731 g)로 합성하였다(반응 시간은 7일). ³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): 46.5 ppm (s). MS: 1502.7 (M⁺).

실시예 38.2

[RuCl ₂ (( S )-DTBM-SEGPHOS)(( R,R )-DPEN)]

실시예 30과 유사한 방식으로, 0.400 g의 (S)-DTBM-SEGPHOS(0.339 mmol), 0.170 g의 [RuCl₂(벤젠)]₂(0.340 mmol) 및 0.148 g의 (R,R)-DPEN(0.676 mmol)으로부터 출발하여, 황색 결정성 고체로서 표제 화합물을 98%의 수율(0.519 g)로 합성하였다(반응 시간은 5시간). ³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): 47.4 ppm (s). MS: 1562.7 (M⁺).

실시예 39

[RuCl ₂ (( S )-TMBTP)(( R,R )-DPEN)]

실시예 30과 유사한 방식으로, 2.000 g의 (S)-TMBTP(3.380 mmol), 1.268 g의 [RuCl₂(벤젠)]₂(2.535 mmol) 및 1.076 g의 (R,R)-DPEN(5.070 mmol)으로부터 출발하여, 황색 결정성 고체로서 표제 화합물을 99.9% 초과의 수율(3.608 g)로 합성하였 다(반응 시간은 1시간). ³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): 46.6 ppm (s); MS: 976.1 (M⁺).

실시예 40

[RuCl ₂ (( S )-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(( rac )-DPEN)]

실시예 30과 유사한 방식으로, 0.500 g의 (S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP(0.485 mmol), 0.242 g의 [RuCl₂(벤젠)]₂(0.484 mmol) 및 0.206 g의 (rac)-DPEN(0.970 mmol)으로부터 출발하여, 갈색을 띤 결정성 고체로서 표제 화합물을 71%의 수율(0.490 g)로 합성하였다(반응 시간은 24시간). ³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): 49.5 ppm (s), 48.7 ppm (s). MS: 1414.7 (M⁺).

루테늄-하이드리도-촉매의 합성: 실시예 41 내지 45

실시예 41

[RuH((BH ₄ )(( S )-MeOBIPHEP)(( R,R )-DPEN)]

알. 노요리 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6508]과 유사하게, 환류 응축기를 구비한 200 mL의 2구 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기 하에서 1.500 g의 [RuCl₂((S)-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](1.463 mmol), 1.441 g의 나트륨 보 로하이드라이드(36.58 mmol), 30 mL의 톨루엔 및 30 mL의 에탄올을 충전하였다. 황색 용액을 65℃에서 10분 동안 및 실온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 회전식 증발(2000 Pa, 40℃)에 의해 약 20 mL의 부피로 농축하였다. 30 mL의 톨루엔을 첨가하고, 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발 건조하였다(2000 Pa, 40℃). 생성된 조 생성물을 실온에서 30분 동안 80 mL의 헥산에 증해하였다. 상청액을 마이크로-필터 캔들을 사용한 흡입에 의해 제거하여, 백색의 결정성 고체로서 표제 화합물을 98%의 수율(1.388 g)로 수득하였다. ³¹P NMR (121 MHz, C₆D₆): 87.5 ppm (d, J=41 Hz), 84.4 ppm (d, J=41 Hz). MS: 912.2 (M⁺).

실시예 42

[RuH((BH ₄ )(( S )-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)(( R,R )-DPEN)]

실시예 41과 유사한 방식으로, 0.800 g의 [RuCl₂((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)(R,R)-DPEN)](0.709 mmol) 및 0.699 g의 나트륨 보로하이드라이드(17.73 mmol)로부터 출발하여, 백색의 결정성 고체로서 표제 화합물을 88%의 수율(0.638 g)로 합성하였다. ³¹P NMR (121 MHz, C₆D₆): 88.1 ppm (d, J=41 Hz), 85.7 ppm (d, J=41 Hz). MS: 1009.4 (M-BH₄+).

실시예 43

[RuH((BH ₄ )(( S )-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)(( S,S )-DPEN)]

실시예 41과 유사한 방식으로, 1.000 g의 [RuCl₂((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)(S,S)-DPEN)](0.834 mmol) 및 0.822 g의 나트륨 보로하이드라이드(20.85 mmol)로부터 출발하여, 백색의 결정성 고체로서 표제 화합물을 93%의 수율(0.795 g)로 합성하였다. ³¹P NMR (121 MHz, C₆D₆): 88.0 ppm (d, J=41 Hz), 84.7 ppm (d, J=41 Hz). MS: 1009.4 (M-BH₄+).

실시예 44

[RuH((BH ₄ )(( S )-3,5-iPr-MeOBIPHEP)(( R,R )-DPEN)]

실시예 41과 유사한 방식으로, 0.689 g의 [RuCl₂((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)(R,R)-DPEN)](0.529 mmol) 및 0.521 g의 나트륨 보로하이드라이드(13.22 mmol)로부터 출발하여, 황색을 띠는 결정성 고체로서 표제 화합물을 99% 초과의 수율(0.690 g)로 합성하였다. ³¹P NMR (121 MHz, C₆D₆): 89.7 ppm (d, J=42 Hz), 84.5 ppm (d, J=42 Hz). MS: 1248.4 (M⁺).

실시예 45

[RuH((BH ₄ )(( S )-TMBTP)(( R,R )-DPEN)]

실시예 41과 유사한 방식으로, 1.000 g의 [RuCl₂((S)-TMBTP)(R,R)-DPEN)](1.030 mmol) 및 1.015 g의 나트륨 보로하이드라이드(25.76 mmol)로부터 출발하여, 황색을 띠는 결정성 고체로서 표제 화합물을 96%의 수율(0.909 g)로 합성하였다. ³¹P NMR (121 MHz, C₆D₆): 86.1 ppm (d, J=40 Hz), 81.9 ppm (d, J=40 Hz). MS: 919.9 (M⁺).

Claims

20 내지 80℃의 온도 및 5×10⁵ 내지 100×10⁵ Pa의 수소압에서 루테늄 포스핀 착체의 존재 하에 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 수소화시키는 단계를 포함하는, 용매의 부재 하에 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 비대칭 수소화시켜 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올을 제조하는 방법으로서,

상기 루테늄 포스핀 착체가 하기 화학식 3, 3-1, 3-2, 3-3 및 3-4의 촉매들로 이루어진 군으로부터 선택된 타입 3의 루테늄 포스핀 착체 촉매이거나, 하기 화학식 4, 4-1, 4-2 및 4-3의 촉매들로 이루어진 군으로부터 선택된 타입 4의 루테늄 포스핀 착체 촉매이고, 이때 루테늄 포스핀 착체 촉매의 다이아민이 1 또는 2개의 키랄 중심을 함유하는 경우, 다이아민의 광학 이성질체 (R,R), (S,S) 및 (rac)가 포함되고,

상기 수소화 단계가 a) 타입 3의 루테늄 포스핀 착체 촉매가 사용되는 경우 pK_b가 7을 초과하는 약염기의 존재 하에 및 첨가제의 존재 또는 부재 하에 수행되거나, b) 타입 4의 루테늄 포스핀 착체 촉매가 사용되는 경우, 염기 및 첨가제의 부재 하에 수행되고,

상기 약염기가 2,4-다이나이트로페놀레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 페놀레이트, 및 HCOO^-, AcO^-, CF₃(CH₃)CHO^-, tBuO^- 및 HCO₃ ^-의 11족 전이금속 염 및 1족 알칼리 금속 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

상기 첨가제가 물 또는 1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올이고,

상기 약염기의 양이 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 기준으로 0.01 내지 10 몰%이고,

상기 첨가제의 양이 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 기준으로 0.1 내지 50 중량%이고,

기질-대-촉매(S/C) 몰비가 타입 3의 루테늄 포스핀 착체 촉매가 사용되는 경우 1,000 내지 100,000이거나, 타입 4의 루테늄 포스핀 착체 촉매가 사용되는 경우 1,000 내지 50,000인, 방법:

상기 식에서,

Ar은 1개 이상의 C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 페닐, 다이-C_1-7-알킬아미노, N-모폴리노 또는 트라이-C_1-7-알킬실릴 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;

Z는 N 또는 C-R³이고;

R¹은 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이거나, 함께 -(CH₂)₄- 가교를 형성할 수 있고;

R²는 C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 하이드록시 또는 -OC(O)-C_1-7-알킬이고, R³ 및 R⁴는 서로 독립적으로 수소, C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 할로겐 또는 다이-C_1-7-알킬아미노이거나;

동일한 페닐 기에 부착된 R²와 R³ 또는 R³과 R⁴, 또는 상이한 페닐 기에 부착된 2개의 R²는 함께 -X-(CH₂)_n-Y- 또는 -X-(CF₂)-X-를 형성하고, 이때 X는 O 또는 C(O)O이고, Y는 O 또는 N(C_1-7-알킬)이고, n은 1 내지 6의 정수이거나; 또는

R² 및 R³은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 고리를 형성하고;

x는 1 내지 6의 정수이다.
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제 1 항에 있어서,

루테늄 포스핀 착체가 타입 3의 루테늄 포스핀 착체 촉매이고, 이때 다이아민의 광학 이성질체 (R,R), (S,S) 및 (rac)가 포함되는, 방법.
제 3 항에 있어서,

타입 3의 루테늄 포스핀 착체 촉매가 하기 화학식 3, 3-1 및 3-4의 촉매들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 다이아민의 광학 이성질체 (R,R), (S,S) 및 (rac)가 포함되는, 방법:

상기 식에서,

Ar은
이고,

R¹은 페닐이고;

x는 2 또는 3이다.
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제 4 항에 있어서,

타입 3의 루테늄 포스핀 착체 촉매가 하기 화학식 3의 촉매이고, 이때 다이아민의 광학 이성질체 (R,R), (S,S) 및 (rac)가 포함되는, 방법:

상기 식에서,

Ar은
이고;

R¹은 페닐이다.
제 1 항에 있어서,

약염기가 HCOO^- 및 HCO₃ ^-의 11족 전이 금속 염 및 1족 알칼리 금속 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제 1 항에 있어서,

S/C 몰비가, 타입 3의 루테늄 포스핀 착체 촉매가 사용되는 경우 10,000 내지 30,000이고, 타입 4의 루테늄 포스핀 착체 촉매가 사용되는 경우 2,000 내지 20,000인, 방법.
제 1 항에 있어서,

40 내지 60℃의 온도에서 수행되는, 방법.
제 1 항에 있어서,

40×10⁵ 내지 80×10⁵ Pa의 수소압에서 수행되는, 방법.
제 1 항에 있어서,

40 내지 60℃의 온도 및 40×10⁵ 내지 80×10⁵ Pa의 수소압에서 하기 화학식 3의 타입 3의 루테늄 포스핀 착체 촉매, 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 기준으로 0.04 내지 0.5 몰%의 HCOONa 및 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 기준으로 1 내지 3 중량%의 물의 존재 하에 10,000 내지 30,000의 S/C 몰비로 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 수소화시키는 단계를 포함하는, 방법:

상기 식에서,

Ar은
이고;

R¹은 페닐이다.
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제 1 항에 있어서,

루테늄 포스핀 착체가 타입 4의 루테늄 포스핀 착체 촉매이고, 이때 다이아민의 광학 이성질체 (R,R), (S,S) 및 (rac)가 포함되는, 방법.
제 17 항에 있어서,

타입 4의 루테늄 포스핀 착체 촉매가 하기 화학식 4 및 4-1의 촉매들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 다이아민의 광학 이성질체 (R,R), (S,S) 및 (rac)가 포함되는, 방법:

상기 식에서,

Ar은
이고;

R¹은 페닐이고;

x는 2 또는 3이다.
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제 18 항에 있어서,

타입 4의 루테늄 포스핀 착체 촉매가 하기 화학식 4의 촉매이고, 이때 다이아민의 광학 이성질체 (R,R), (S,S) 및 (rac)가 포함되는, 방법:

상기 식에서,

Ar은
이고;

R¹은 페닐이다.
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제 1 항에 있어서,

40 내지 60℃ 및 40×10⁵ 내지 80×10⁵ Pa의 수소압에서 하기 화학식 4의 루테늄 포스핀 착체 촉매의 존재 하에 및 염기 및 첨가제의 부재 하에 2,000 내지 20,000의 S/C 몰비로 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 수소화시키는 단계를 포함하는, 방법:

상기 식에서,

Ar은
이고;

R¹은 페닐이다.
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