CN102503805B - 利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药化学合成技术，是利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法，其步骤包括：①以联苯、氯乙酰氯为原料，三氯化铝为催化剂，氯仿、二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷为溶剂，通过傅克酰基化反应得到4-苯基-a-氯代苯乙酮；②将4-苯基-a-氯代苯乙酮与新戊二醇在对甲苯磺酸的催化下通过缩合反应制备缩酮；③利用重排反应，水解酸化得到4-联苯乙酸粗品；④将4-联苯乙酸粗品用乙醇、乙酸乙酯或者40～70%的乙酸进行重结晶，得到纯度达99.8%的4-联苯乙酸；本发明的积极效果是：原料价廉易得，毒性小，生产中也不会产生新的毒性大的化合物；使用常规设备，粗品的收率为70～80%，制成的4-联苯乙酸纯度可达99.8%。

Description

利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法

技术领域

本发明涉及医药化学合成工艺领域，特别是一种非甾体抗炎药4-联苯乙酸的制备方法。

背景技术

联苯乙酸凝胶(Napagaln)是一种非甾体抗炎药，其主要活性成分是4-联苯乙酸。3%的联苯乙酸凝胶剂由日本Ledede公司研制开发，并于1986年首先在日本上市，商品名为Napageln。其后，3%的联苯乙酸凝胶剂又以商品名“Traxamgel”在英国上市。目前，该药已在包括英国、菲律宾、德国、韩国、比利时和丹麦在内的十几个国家上市。联苯乙酸凝胶主要用于治疗变形性关节炎、肩周炎、腱鞘炎、腱周炎、肌肉痛、外伤肿胀、外伤疼痛等症状。

另外，4-联苯乙酸也是消炎镇痛药芬布芬（fenbufen）的活性代谢产物，其消炎止痛的活性已被肯定，该药经皮肤吸收性好，而且有较好的选择炎症部位的“靶向”作用。将4-联苯乙酸制成经皮肤给药的凝胶剂，使药物不通过全身血液循环而直接作用于人体的炎症部位，能充分发挥其消炎镇痛的作用，并能避免引起肠胃障碍等不良反应。

据国内外文献报道，迄今为止，合成4-联苯乙酸的途径主要有以下几种：

（1）以联苯为原料，通过氯甲基化反应、格式反应、水解三步合成4-联苯乙酸粗品，总收率为38～46%。该反应过程中虽没有使用高毒性化合物，但是格式反应要求无水无氧，这对工业化规模生产有一定的难度；其具体的反应过程为：

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（2）以联苯为起始原料，经酰化后再与吗啉缩合，最后皂化、酸化得到产品，总收率为63～65%。该方法起始原料价廉易得，是目前制备4-联苯乙酸的经典方法，其具体反应过程为：

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（3）以联苯为原料，经氯甲基化、氰基取代、水解得到产品。该方法由于使用剧毒品氰化物作为反应试剂，污染较大，总收率为72.1%；其具体反应过程为：

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（4）以对溴苯乙酸或对溴苯乙酸酯为原料，通过与苯基硼酸的偶联反应可得到4-联苯乙酸。此法虽然工艺简单，路线也短，但是原料和催化剂昂贵，不适合工业化规模生产；其具体反应过程为：

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另外，还会有一些别的合成路线，但是，它们几乎都存在着这些或那些的不足：或者是杂质多难于去除，或者是收率低难于产业化，或者是原料昂贵不易获得，或者是要采用高毒原料，对环境产生危害，因此，它们几乎都不适合工业化的规模生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法，首先，它采用的化合物应该价廉易得，毒性较小；其次，其使用的设备应该不太复杂并容易操作；第三，其制成品应有较高的收率，易于工业化规模生产。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法，其特征是，其步骤包括：

（1）傅克酰基化反应制备4-苯基-a-氯代苯乙酮

以联苯、氯乙酰氯为原料，以三氯化铝为催化剂，以氯仿、二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷为溶剂，通过傅克酰基化反应得到4-苯基-a-氯代苯乙酮；

所述联苯、三氯化铝、氯乙酰氯的摩尔比为1:1～1.5: 1～1.5，反应温度为-20℃～30℃；

（2）缩合反应制备4-苯基-a-氯代苯乙酮新戊二醇缩酮

将步骤（1）获得的4-苯基-a-氯代苯乙酮用于缩酮的制备：

① 将4-苯基-a-氯代苯乙酮与新戊二醇在催化剂对甲苯磺酸的催化下通过缩合反应制备缩酮，所述4-苯基-a-氯代苯乙酮、新戊二醇、对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.0～1.2:0.1～0.3，采用的溶剂为甲苯、正庚烷、二甲苯或者它们的混合溶剂；

② 缩合反应完毕，用无机碱对溶液进行中和；

③ 趁热用水洗涤，除去对甲苯磺酸及未反应的新戊二醇；

④ 用石油醚或者甲醇、或乙醇重结晶，得到纯度大于95%的中间体缩酮；

（3）利用重排反应，水解酸化得到4-联苯乙酸粗品

① 将步骤（2）得到的中间体缩酮在有机酸锌、氯化锌、氧化锌或者锌的混合物催化下进行重排反应，得到4-联苯乙酸酯；

② 然后在碱性条件下水解，除去有机杂质后再进行脱色；

③ 经过酸化得到4-联苯乙酸粗品；

（4）纯化4-联苯乙酸

将步骤（3）得到的4-联苯乙酸粗品用乙醇、乙酸乙酯或者40～70%的乙酸进行重结晶，重结晶的溶剂采用甲醇、乙醇或者石油醚、烷烃，得到纯度达99.8%的4-联苯乙酸；

整个制备步骤的合成路线为：

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步骤（1）获得的4-苯基-a-氯代苯乙酮可直接用于步骤（2）缩酮的制备，不必纯化。

步骤（2）②所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。

在步骤（3）②所述的水解过程中加入有甲醇，或者是乙醇或丙醇或丁醇的一种。

在本发明利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法的合成路线中，步骤（1）傅克反应中较低的温度能够使副产物较少，氯酮刺激性也比较大，可以不用分离而直接用于下一步缩合；在步骤（2）的缩合反应中，甲苯、二甲苯及正庚烷是比较好的溶剂，有利于水分的分离去除；步骤（3）的重排反应和步骤（4）的重结晶是本发明的关键步骤，因为，缩酮的纯度将直接影响到最终产物的纯度，因此，“重排反应”和“重结晶”十分关键；重结晶最好的溶剂是甲醇、乙醇或者石油醚、烷烃等。在步骤（3）②的水解中，加入甲醇能够加速酯的水解，水解后除去有机杂质后脱色也是十分必要的。

本发明利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法的积极效果是：

（1）所采用的化合物均为价廉易得的物质，毒性较小，并且在生产过程中也不会产生新的毒性大的化合物；

（2）所使用的设备均为常规设备，操作简单，易于工业化生产；

（3）4-联苯乙酸粗品的收率为70～80%，制备的4-联苯乙酸纯度可达99.8%。

附图说明

附图1为本发明利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法的步骤框图。

具体实施方法

以下结合附图给出本发明利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法的具体实施方式，介绍2个实施例；但是需要指出的是，本发明的实施不限于以下的实施例。

实施例1

一种利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法，其步骤包括：

（1）傅克酰基化反应制备4-苯基-a-氯代苯乙酮

将30.8克联苯（0.2moL）、24.6克氯乙酰氯（0.22moL）溶于50mL二氯甲烷中，并加入滴液漏斗中备用；同时，将32克三氯化铝(0.24mol)及150mL二氯甲烷加入带有机械搅拌的三口瓶中，在快速搅拌的状态下冷却到0℃以下，然后将滴液漏斗中的联苯及氯乙酰氯混合液滴加到三口瓶中，在1～2小时内加完，继续在0℃以下搅拌1小时，用气相色谱检测，直到联苯含量小于1%；

反应完毕，将反应液倒入200克冰水中，经过快速搅拌，使水解完全；分液收集有几层，水相用二氯甲烷萃取（100mL′3），合并有机相，并依次用水、碳酸氢钠水溶液洗涤；浓缩并除去有机溶剂，得到4-苯基-a-氯代苯乙酮。

（2）缩酮的制备

将步骤（1）得到的4-苯基-a-氯代苯乙酮以及25克新戊二醇(0.24mol)、3.8g 对甲苯磺酸（0.02mol）及150mL二甲苯依次加入带有分水器的圆底瓶中，回流脱水4～5小时，直到不再有水珠蒸出来；

溶液冷却后加入含有1.85克碳酸氢钠（0.022mol）的水溶液20mL；分液，并用水洗至中性；减压蒸馏除去大部分二甲苯，加入石油醚（200mL），冷却后析出大量浅黄色固体；过滤收集固体35克（纯度为95%以上），母液浓缩后又得到12克，步骤（1）和步骤（2）的总收率为74.3%。

（3）利用重排反应，水解酸化得到4-联苯乙酸粗品

将15.8克缩酮（0.05mol）溶于15mL二甲苯中，加热到160℃，半小时后加入氧化锌1.62克（0.02mol），在快速搅拌下反应8小时，经气相色谱检测，缩酮含量低于1%时停止反应，加入50mL甲苯、15mL甲醇、10mL水及6克氢氧化钠（0.15mol），100℃温度下加热4～5小时，直到重排产物消失；

减压蒸除甲醇，加水200mL，分出有机相，并用甲苯萃取（50mL′3），在水相中加入5克活性炭，回流1小时，过滤得到的水相用浓盐酸酸化至pH值为2.0，大量白色固体析出，将其过滤，滤饼用水洗，干燥后获得4-联苯乙酸粗品8.9克，收率为84%。

（4）纯化4-联苯乙酸

将步骤（3）得到的4-联苯乙酸粗品用乙醇、乙酸乙酯或者40～70%的乙酸进行重结晶，得到纯度可达99.8%的4-联苯乙酸，收率为70～80%，总收率为43%。

实施例2

一种利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法，其步骤包括：

（1）傅克酰基化反应制备4-苯基-a-氯代苯乙酮

将92.4克联苯（0.6moL）、73.8克氯乙酰氯（0.66moL）溶于100mL二氯甲烷中，并加入滴液漏斗中备用；同时，将96克三氯化铝(0.72mol)及250mL二氯甲烷加入带有机械搅拌的三口瓶中，在快速搅拌的状态下冷却到-10℃以下，然后将滴液漏斗中的联苯及氯乙酰氯混合液滴加到三口瓶中，在1～2小时内加完，继续在-10℃以下搅拌2小时，用气相色谱检测，直到联苯含量小于1%；

反应完毕，将反应液倒入400克冰水中，经过快速搅拌，使水解完全；分液收集有几层，水相用二氯甲烷萃取（200mL′3）,合并有机相，并依次用水、碳酸氢钠水溶液洗涤；浓缩并除去有机溶剂，得到4-苯基-a-氯代苯乙酮。

（2）缩酮的制备

将步骤（1）得到的4-苯基-a-氯代苯乙酮以及75克新戊二醇(0.72mol)、11.4g 对甲苯磺酸（0.06mol）及100mL正庚烷及150mL甲苯依次加入带有分水器的圆底瓶中，回流脱水4～5小时，直到不再有水珠蒸出来；

溶液冷却后加入含有2.64克氢氧化钠（0.066mol）的水溶液50mL；分液，并用水洗至中性；减压蒸馏除去大部分庚烷及甲苯，加入石油醚（300mL），冷却后析出大量浅黄色固体；过滤收集固体105克，母液浓缩后又得到47克，步骤（1）和步骤（2）的总收率为80.2%。

（3）利用重排反应，水解酸化得到4-联苯乙酸粗品

将23.7克缩酮（0.075mol）加热到160℃，半小时后加入氧化锌2.43克（0.03mol），在快速搅拌下反应8小时，经气相色谱检测，缩酮含量低于1%时停止反应，加入80mL甲苯、15mL甲醇、20mL水及9克氢氧化钠（0.225mol），100℃温度下加热4～5小时，直到重排产物消失；

减压蒸除甲醇，加水300mL，分出有机相，并用甲苯萃取（80mL′3），水相中加入7克活性炭，回流1小时，过滤得到的水相用浓盐酸酸化至pH值为2.0，大量白色固体析出，将其过滤，滤饼用水洗，干燥后获得4-联苯乙酸粗品14克，收率为88%。

（4）纯化4-联苯乙酸

将步骤（3）得到的4-联苯乙酸粗品用乙醇、乙酸乙酯或者40～70%的乙酸进行重结晶，得到纯度为99.8%的4-联苯乙酸，收率为70～80%。

以上所述仅为本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法，其特征在于，其步骤包括：

（1）傅克酰基化反应制备4-苯基-                                               

-氯代苯乙酮

以联苯、氯乙酰氯为原料，以三氯化铝为催化剂，以二氯甲烷为溶剂，通过傅克酰基化反应得到4-苯基-

-氯代苯乙酮；

所述联苯、三氯化铝、氯乙酰氯的摩尔比为1:1～1.5: 1～1.5，反应温度为-20℃～30℃；

（2）缩合反应制备4-苯基--氯代苯乙酮新戊二醇缩酮

将步骤（1）获得的4-苯基-

-氯代苯乙酮用于缩酮的制备：

① 将4-苯基--氯代苯乙酮与新戊二醇在催化剂对甲苯磺酸的催化下通过缩合反应制备缩酮，所述4-苯基-

-氯代苯乙酮、新戊二醇、对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.0～1.2:0.1～0.3，采用的溶剂为甲苯、正庚烷、二甲苯或者它们的混合溶剂；

② 缩合反应完毕，用无机碱对溶液进行中和；

③ 趁热用水洗涤，除去对甲苯磺酸及未反应的新戊二醇；

④ 用石油醚或者甲醇、或乙醇重结晶，得到纯度大于95%的中间体缩酮；

（3）利用重排反应，水解酸化得到4-联苯乙酸粗品

① 将步骤（2）得到的中间体缩酮在氧化锌催化下进行重排反应，得到4-联苯乙酸酯；

② 然后在碱性条件下水解，除去有机杂质后再进行脱色；

③ 经过酸化得到4-联苯乙酸粗品；

（4）纯化4-联苯乙酸

    将步骤（3）得到的4-联苯乙酸粗品用乙醇、乙酸乙酯或者40～70%的乙酸进行重结晶，得到纯度达99.8%的4-联苯乙酸。

2.根据权利要求1所述的利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法，其特征在于，步骤（1）获得的4-苯基-

-氯代苯乙酮可直接用于步骤（2）缩酮的制备，不必纯化。

3.根据权利要求1所述的利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法，其特征在于，步骤（2）②所述的无机碱为碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种。

4.根据权利要求1所述的利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法，其特征在于，在步骤（3）②所述的水解过程中加入有甲醇。

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