CN107324990A - 一种联苯乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度联苯乙酸的制备方法，属药物合成技术领域，合成路线具体包括以下两步：(a)采用化合物2‑氯代联苯乙酮与1,2‑乙二醇作用生成缩酮中间体；(b)该中间体在醋酸锌和碘化亚铜的作用下直接生成联苯乙酸。本发明制备方法廉价易得，反应路线产率较高，反应条件温和，操作简单，生产成本较低，适合工业化生产。总收率在80％以上，制备的联苯乙酸不需要精制，纯度达到99.5％以上。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地说是一种高纯度联苯乙酸的制备方法。
背景技术
联苯乙酸(4-Biphenylacetic acid，中文化学名，4-联苯乙酸)，是由日本Ledede公司研制开发的非甾体抗炎药，联苯乙酸凝胶于1986年9月首先在日本上市，临床上应用于变形性关节炎、肩周炎、腱鞘炎、网球肘、肌肉痛软组织损伤、外伤后肿痛等。目前，国外已有联苯乙酸的凝胶剂、搽剂、液体制剂、巴布剂等剂型上市。
联苯乙酸结构式如式Ⅰ所示：
随着老龄化加剧，对联苯乙酸的需求量越来越大；同时，联苯乙酸还是联苯乙酸乙酯、联苯乙酰吡啶、有机锡联苯乙酸酯等重要化学中间体的原料。因此，市场潜力巨大。
联苯乙酸有多种合成方法，其中，工业上采用的方法主要有以下3条。
(1)以联苯为起始原料，经乙酰化，willgerodt重排，碱水解，酸化四步反应得到联苯乙酸，总收率为63％～65％。该方法为制备联苯乙酸经典、成熟的方法，但是，生产过程中会产生大量的硫化氢气体，污染大。其具体的反应过程为：
(2)以苯乙腈为起始原料，经硝化、还原、偶联、水解四步反应得到联苯乙酸，总收率为27.6％。该方法总收率较低，硝化过程中会产生大量酸性废液，环境不友好。其具体的反应过程为：
(3)以联苯为起始原料，经傅克酰基化、成缩酮、重排、水解、酸化五步反应得到联苯乙酸，总收率为49％～60％，该方法步骤较多，且中间体需要精制，酸化不完全，联苯乙酸粗品精制收率低。其具体的反应过程为：
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度联苯乙酸的改进合成方法，通过改变反应原料，反应温度，加入催化剂，促进重排后产生的酯迅速发生裂解反应，省去繁琐的调酸碱过程，解决了酸化不完全，联苯乙酸精制收率低的问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案。
一种联苯乙酸的制备方法，以2-氯代联苯乙酮(化合物Ⅱ)为起始原料，与1,2-乙二醇于有机溶剂中反应生成缩酮中间体(化合物Ⅲ)；缩酮中间体在醋酸锌和碘化亚铜作用下重排，酯裂解得到联苯乙酸。
所述的制备方法包括以下步骤：
a：依次加入2-氯代联苯乙酮，1,2-乙二醇，适量脱水剂和有机溶剂，回流分水2～4h，反应结束后，将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，用蒸馏水洗涤2次，然后将反应液蒸干，得缩酮中间体，无需纯化，直接用于下一步反应。
所述脱水剂是氯化锌，有机溶剂是二甲苯。
b：将缩酮中间体，醋酸锌和碘化亚铜在不加任何溶剂条件下，升温至合适温度，反应0.5～2h，反应结束后，加入适量二甲苯，淬灭反应，缓慢冷却至室温，抽滤，滤饼于50～60℃用水洗涤0.5～1h，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，室温真空干燥，即得联苯乙酸。
所述的制备方法中，2-氯代联苯乙酮与1,2-乙二醇的投料摩尔比为1:1。
所述的制备方法中，缩酮中间体与醋酸锌的摩尔比为1:(0.1～1)，优选摩尔比为1:(0.2～0.4)；缩酮中间体与碘化亚铜的摩尔比为1:(0.05～0.8)，优选摩尔比为1:(0.1～0.3)。
步骤b所述的合适温度为130～250℃，优选温度为135～155℃。
本发明所述方法的反应通式如下：
与现有技术相比，本发明采用的原料廉价易得，合成步骤少，操作简单，成本低，收率较高，不需精制，产品含量可达99.5％以上，单项杂质小于0.1％，符合JP，EP质量要求，适合工业化生产。
具体实施方式
以下举例进一步说明本发明，不以任何形式构成对本发明的限制。
如无特殊说明，下述所用各成分含量为重量百分比含量。
联苯乙酸的纯度检测方法：
仪器：高效液相色谱仪(岛津LC-20AT)，流动相：V甲醇：V乙腈：V0.1％冰醋酸＝68:15:17，色谱柱：Intersil ODS-3，流速：2ml/min，柱温：30℃，进样体积：20μl，运行时间：40min，检测波长：251nm。
样品配制：精密量取样品适量，加流动相溶解制成每1ml含0.12mg的溶液。
实施例1
步骤a：缩酮(化合物Ⅲ)的制备
将100g(0.433mol)2-氯代联苯乙酮(化合物Ⅱ)，26.9g(0.433mol)1,2-乙二醇，5.9g(0.0433mol)氯化锌，300ml二甲苯依次加入500ml的连有分水器的四口烧瓶中，油浴温度升至150℃，搅拌加热回流3h，TLC监控反应完成，冷却至50～60℃，用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，50ml蒸馏水洗涤2次，有机相减压浓缩至干，得115.5g淡黄色固体(化合物Ⅲ)，收率97.0％。
实施例2
步骤b：联苯乙酸(化合物Ⅰ)的制备
将100g(0.364mol)采用实施例1的方法制备的缩酮中间体，13.4g(0.0728mol)醋酸锌，6.9g(0.0364mol)碘化亚铜依次加入500ml四口烧瓶中，于155℃反应1.5h，HPLC监控反应完成，加入230ml二甲苯，搅拌冷却至室温，抽滤，滤饼用50～60℃水搅拌洗涤0.5h，趁热抽滤，滤饼用50ml丙酮洗涤，60℃真空干燥，得71.4g类白色结晶性固体，收率92.4％，纯度为99.6％。
实施例3
步骤b：联苯乙酸(化合物Ⅰ)的制备
将100g(0.364mol)采用实施例1的方法制备的缩酮中间体，26.7g(0.1456mol)醋酸锌，20.8g(0.1092mol)碘化亚铜依次加入500ml四口烧瓶中，于155℃反应1.5h，HPLC监控反应完成，加入230ml二甲苯，搅拌冷却至室温，抽滤，滤饼用50～60℃水搅拌洗涤0.5h，趁热抽滤，滤饼用50ml丙酮洗涤，60℃真空干燥，得70.8g类白色结晶性固体，收率91.6％，纯度为99.7％。
实施例4
步骤b：联苯乙酸(化合物Ⅰ)的制备
将100g(0.364mol)采用实施例1的方法制备的缩酮中间体，20.0g(0.1092mol)醋酸锌，13.9g(0.0728mol)碘化亚铜依次加入500ml四口烧瓶中，于155℃反应1.5h，HPLC监控反应完成，加入230ml二甲苯，搅拌冷却至室温，抽滤，滤饼用50～60℃水搅拌洗涤0.5h，趁热抽滤，滤饼用50ml丙酮洗涤，60℃真空干燥，得71.5g类白色结晶性固体，收率92.6％，纯度为99.8％。
实施例5
步骤b：联苯乙酸(化合物Ⅰ)的制备
将100g(0.364mol)采用实施例1的方法制备的缩酮中间体，26.7g(0.1456mol)醋酸锌，20.8g(0.1092mol)碘化亚铜依次加入500ml四口烧瓶中，于180℃反应1h，HPLC监控反应完成，加入230ml二甲苯，搅拌冷却至室温，抽滤，滤饼用50～60℃水搅拌洗涤0.5h，趁热抽滤，滤饼用50ml丙酮洗涤，60℃真空干燥，得56.8g淡黄色固体，收率73.5％，纯度为98.5％。
实施例6
步骤b：联苯乙酸(化合物Ⅰ)的制备
将100g(0.364mol)采用实施例1的方法制备的缩酮中间体，66.8g(0.364mol)醋酸锌，55.5g(0.2912mol)碘化亚铜依次加入500ml四口烧瓶中，于155℃反应1h，HPLC监控反应完成，加入230ml二甲苯，搅拌冷却至室温，抽滤，滤饼用50～60℃水搅拌洗涤0.5h，趁热抽滤，滤饼用50ml丙酮洗涤，60℃真空干燥，得58.4g淡黄色固体，收率75.6％，纯度为97.3％。
对比例1
步骤b：联苯乙酸(化合物Ⅰ)的制备
将100g(0.364mol)采用实施例1的方法制备的缩酮中间体，13.4g(0.0728mol)醋酸锌依次加入500ml四口烧瓶中，于155℃反应2h，加入230ml二甲苯，搅拌冷却至室温，抽滤，滤饼用50～60℃水搅拌洗涤0.5h，趁热抽滤，滤饼用50ml丙酮洗涤，60℃真空干燥，得11.7g淡黄色固体，收率15.2％，纯度为97.5％。
对比例2
步骤b：联苯乙酸(化合物Ⅰ)的制备
将100g(0.364mol)采用实施例1的方法制备的缩酮中间体，6.9g(0.0364mol)碘化亚铜依次加入500ml四口烧瓶中，于155℃反应2h，加入230ml二甲苯，搅拌冷却至室温，抽滤，滤饼用50～60℃水搅拌洗涤0.5h，趁热抽滤，滤饼用50ml丙酮洗涤，60℃真空干燥，得4.1g类淡黄色固体，收率5.3％，纯度为45.6％。
Claims (9)
1.一种联苯乙酸的制备方法，其特征在于，以2-氯代联苯乙酮为起始原料，与1,2-乙二醇于有机溶剂中反应生成缩酮中间体；缩酮中间体在醋酸锌和碘化亚铜作用下重排，酯裂解得到联苯乙酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a：依次加入2-氯代联苯乙酮，1,2-乙二醇，适量脱水剂和有机溶剂，回流分水2～4h，反应结束后，将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，用蒸馏水洗涤2次，将反应液蒸干，得缩酮中间体；
b：将缩酮中间体，醋酸锌和碘化亚铜升温至合适温度，反应0.5～2h，反应结束后，加入适量二甲苯，淬灭反应，缓慢冷却至室温，抽滤，滤饼于50～60℃用水洗涤0.5～1h，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，室温真空干燥，即得联苯乙酸。
3.根据权利要求1和2任一所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是二甲苯。
4.根据权利要求1和2任一所述的制备方法，其特征在于，所述2-氯代联苯乙酮与1,2-乙二醇的投料摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1和2任一所述的制备方法，其特征在于，所述缩酮中间体与醋酸锌的摩尔比为1:(0.1～1)，缩酮中间体与碘化亚铜的摩尔比为1:(0.05～0.8)。
6.根据权利要求1和2任一所述的制备方法，其特征在于，所述缩酮中间体与醋酸锌的摩尔比为1:(0.2～0.4)，缩酮中间体与碘化亚铜的摩尔比为1:(0.1～0.3)。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述脱水剂是氯化锌。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b所述的合适温度为130～250℃。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b所述的合适温度为135～155℃。
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