CN100564340C

CN100564340C - (2e,4e)-2-甲基-6-氧代-2,4-庚二烯醛的制备方法

Info

Publication number: CN100564340C
Application number: CNB2008100804055A
Authority: CN
Inventors: 薛吉军; 张虹锐; 李瀛; 郑保富; 高强
Original assignee: Lanzhou University
Current assignee: Lanzhou University
Priority date: 2008-02-02
Filing date: 2008-02-02
Publication date: 2009-12-02
Anticipated expiration: 2028-02-02
Also published as: CN101229994A

Abstract

本发明公开(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的合成方法。本发明的方法是以2-甲基丙烯酸烷基酯通过溴加成、消除和碘交换转化为3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯，再将3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯和甲基乙烯基酮进行偶联反应，生成(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸烷基酯，再通过还原反应将(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸酯转化为(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇，将(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇氧化得到(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。

Description

(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的制备方法

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切讲是关于(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的制备方法。

背景技术

美国专利US7132458披露(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛是维生素A和胡萝卜素氧化降解的一个产物，它具有药用活性。US7132458公开了它有细胞识别、抑制细胞生长、抗癌等作用；WO2003034570公开了它可以促进生长和改善食物转化；WO2005079143公开了它用于改善皮肤；WO2007112587公开了它作为一种营养补充剂的有效成分，用治疗或缓解因病、分娩等原因导致的体重减轻症。

现有技术中合成(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的方法有以下几种：

用胡萝卜素或者维生素A氧化制备，这种方法收率低，而且所得产物复杂，难以纯化。因为胡萝卜素和维生素A类化合物的分子中都含有多个化学环境类似的二取代和三取代双键，氧化降解时，很难做到高的区域选择性，往往得到分子量较小而且结构类似的一些化合物的混合物，它们难以分离。到目前为止，还没有高效的氧化降解得到目标化合物的报道。这些方法不利于深入开展对这些化合物的生物活性研究和应用开发。

美国专利US7132458公开的合成方法是目前较好的合成该化合物的方法，该方法参见式1。

式1

但是这种方法的不足是：1)其起始原料2，2-二甲氧基乙醛并简便易得的商品化的化工原料，其合成较为麻烦；2)合成过程的第一步是一个羟醛缩合反应，由于原料丙醛容易自身缩合，还容易与产物发生缩合，产生副产物，使得该反应对反应温度、加样速度、反应浓度、反应时间等的要求十分苛刻，造成操作不便。同样地，该方法第四步的羟醛缩合中，反应效率也难以保证。

Despina J.Bougioukou and Ioulia Smonou，Tetrahedron Letters 43(2002)4511-4514公开的方法参见式2。

式2

该方法通过烯丙位氧化得到希望的产物，虽然只需要一步反应即可，路线较短，但是他仍然有很大的不足：(1)该方法的原料需要通过多部反应才能合成得到；(2)这种多烯的羰基化合物的烯丙位氧化，到目前为止还没有很好的方法。该方法采用酶催化氧化，目标化合物的收率仅有17％，而且它和主产物环氧化合物难以分离。现有的烯丙位氧化的化学方法用于该底物都只能得到非常低的收率甚至得不到希望的产物。

发明内容

本发明是一种可克服现有技术不足合成(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的方法。

本发明的方法是以2-甲基丙烯酸烷基酯通过溴加成、消除和碘交换转化为3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯，再将3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯和甲基乙烯基酮进行偶联反应，生成(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸烷基酯，再通过还原反应将(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸烷基酯转化为(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇，将(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇氧化得到(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛，参见式3。

式3

本发明的方法中，R为烷基，3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯和甲基乙烯基酮的反应为钯催化的Heck反应，(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸酯还原反应所用的还原试剂为二异丁基铝氢试剂，对(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇氧化反应所用的氧化剂为铬试剂或MnO₂，或者采用Swern反应完成。

本发明的一个具体实施例中，其合成方法是：

a.称取20克2-甲基丙烯酸甲酯溶于CCl₄中，搅匀后，冰水浴冷却下，向其中缓慢滴入10至12毫升液溴，滴完后，继续搅拌反应至完全，该反应溶液不用处理直接用于下一步反应；

b.在冰水浴冷却下，缓慢向步骤a的反应液中滴入45至54毫升DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯)，搅拌反应完全后，加水溶解固体，经萃取后，有机相用稀盐酸洗涤，干燥过滤蒸干后得黄褐色液体3-溴-2-甲基丙烯酸甲酯(4)；

c.将上述所得黄褐色液体27.3克加入三口瓶中，向其中加入多于29克的CuI，和多于25.2克的KI，然后加入350毫升N，N-二甲基甲酰胺，对体系除氧处理后，搅拌加热反应完全后，冷却至室温，加入超过400mmol的稀盐酸，过滤，滤液萃取后，有机相分别用饱和亚硫酸盐或者硫代硫酸盐水溶液、稀盐酸、水洗涤，干燥过滤蒸干后得淡黄色液体3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯；

d.称取0.21～4.28克醋酸钯，26.4～79.2克碳酸银加入三口瓶中，然后向其中加入21.6克上述所得(E)-3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯，7～35克甲基乙烯基酮，和乙腈，经过对体系除氧处理后，加热反应至完全，冷却至室温，过滤，滤液蒸干后，纯化得到淡黄色液体(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸甲酯；

e.将8.2克上述所得(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸甲酯干燥除水后，溶于无水二氯甲烷中，对体系进行除氧处理，然后冷却至-78摄氏度，缓慢向其中滴入143～190mmol二异丁基铝氢或者其溶液，搅拌反应完全后，低温下淬灭反应，直接过滤或者经萃取干燥后，蒸干得到产品(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇；

f.将上述所得(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇5.3克溶于无水二氯甲烷，向其中加入活性MnO₂，搅拌至反应完全，过滤去固体，滤液蒸干纯化后得到目标化合物(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。

本发明具有以下优点：

1、本发明所用的原料和试剂都是很易得的廉价的化工产品；

2、在本发明的反应过程不涉及到任何的区域选择性，因而没有类似结构的副产物生成，其反应收率较高，纯化容易；

3、本发明所用的反应条件温和，操作简便易于控制。

具体实施方式

以下提供本发明的一个实施例。

步骤a.

称取20克2-甲基丙烯酸甲酯溶于20毫升CCl₄中，搅匀后，冰水浴冷却下，于10分钟内向其中缓慢滴入10.12毫升液溴(Br₂)。滴完后，继续搅拌反应2小时。该反应溶液不用处理直接用于下一步反应。

反应中试剂及用量在下述范围内也可以得到类似结果：

1.2-甲基丙烯酸甲酯浓度：0.6～1.5g/mL；

2.Br₂和2-甲基丙烯酸甲酯的摩尔比：以1.0～1.2为最佳；

3.用Br₂的CCl₄溶液代替液溴进行该反应。

步骤b.

在冰水浴冷却下，缓慢向步骤a的反应液中滴入45.75毫升DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯)，溶液由黄褐色变为乳状淡黄色，有大量固体析出，补加100毫升CCl₄，室温搅拌过夜。加100毫升水溶解固体，用二氯甲烷100毫升萃取。二氯甲烷溶液用5％盐酸每次50毫升洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤去干燥剂蒸干滤液后得黄褐色液体3-溴-2-甲基丙烯酸甲酯27.5克。a，b两步的总收率77.0％。

反应中试剂、用量及条件在下述范围内也可以得到类似结果：

1.DBU与步骤a中所用Br₂的摩尔比：以1.0～1.2最佳；

2.反应温度为0～60℃之间，以25摄氏度为最佳；

步骤c

将上述所得黄褐色液体3-溴-2-甲基丙烯酸甲酯27.3克加入三口瓶中，向其中依次加入145克CuI，252克KI，然后加入350毫升N，N-二甲基甲酰胺，氮气冲入反应瓶中置换空气三次，机械搅拌下，于140摄氏度反应4小时。冷却至室温后，加入2mol/L盐酸1000毫升，过滤，滤液用甲基叔丁基醚每次200毫升萃取四次。合并有机相，分别用饱和亚硫酸钠水溶液、2mol/L盐酸、水各洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤去干燥剂蒸干滤液后得淡黄色液体3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯26.6克。收率77.1％。

反应中试剂及用量在下述范围内也可以得到类似结果：

1.3-溴-2-甲基丙烯酸甲酯在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的浓度：以0.05～0.5g/mL为宜；

2.CuI与3-溴-2-甲基丙烯酸甲酯的摩尔比：须大于1.0，为5.0最佳；

3.KI与3-溴-2-甲基丙烯酸甲酯的摩尔比：也须大于1.0，为10.0最佳。

步骤d

称取1.07克醋酸钯，39.6克碳酸银加入三口瓶中，然后向其中加入21.6克上述所得3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯，13.5克甲基乙烯基酮，和120毫升乙腈，用氮气置换空气三次后，加热至65摄氏度反应4小时。补加6克甲基乙烯基酮，继续反应1小时。冷却至室温，过滤，滤渣用乙酸乙酯每次100毫升洗涤4次，合并滤液蒸干后，再加乙酸乙酯400毫升溶解，溶液用水洗涤4次，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯溶液，蒸干，通过硅胶逐层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯)得到淡黄色液体(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸甲酯9.2克，收率57.3％。

反应中试剂及用量在下述范围内也可以得到类似结果：

1.Pd(OAc)₂的摩尔量为3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯的0.01～0.2均可，以0.05为宜；

2.Ag₂CO₃的摩尔量须比3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯的摩尔量稍多，以1.5倍量最佳；

3.反应浓度：3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯可在0.1～0.4mmol/mL之间，甲基乙烯基酮与3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯的摩尔比大于1.0；

4.3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯，Pd(OAc)₂，Ag₂CO₃和甲基乙烯基酮的摩尔比为1∶0.05∶1.5∶2.0时，收率最高。

对产物结构检测数据如下：

¹H NMR(CDCl₃，δ，300MHz)2.05(3H，s，2-Me)，2.36(3H，s，MeC＝O)，3.79(3H，s，OMe)，6.39(1H，d，J＝15.3Hz，5-CH)，7.23(1H，d，J＝11.7Hz，3-CH)，7.40(1H，dd，J＝11.7，15.3Hz，4-CH).

¹³C NMR(75MHz，δ，CDCl₃)28.0，29.1，52.2，134.9，135.1，135.6，136.5，167.8，198.1

步骤e

将上述所得(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸甲酯8.2克溶于50毫升苯中，减压蒸干，再溶于50毫升苯中，再减压蒸干后，溶于50毫升无水二氯甲烷中，氮气冲入反应瓶中置换空气后，氮气氛下冷却至-78摄氏度，缓慢向其中滴入143豪升1mol/L二异丁基铝氢的甲苯溶液，搅拌反应20分钟后，将反应液在干冰冷却下倒入到1000毫升饱和酒石酸钾钠水溶液中，搅拌2小时后，溶液变澄清，用二氯甲烷萃取至完全，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤去干燥剂蒸干滤液得到产品(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇5.5克，收率72.7％。

反应中试剂及用量在下述范围内也可以得到类似结果：

反应中采用的二异丁基铝氢可以是纯的试剂，也可以是其甲苯溶液、THF溶液、CH₂Cl₂溶液等，用量为(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸甲酯的3倍摩尔量为最佳。反应温度须低于-40℃；反应溶剂可以采用THF，Et₂O，CH₂Cl₂，甲苯等。

步骤f

将上述所得(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇5.3克溶于100毫升干燥二氯甲烷中，向其中加入28克活性MnO₂，室温搅拌过夜，补加10克活性MnO₂，继续反应3小时后，将溶液通过硅藻土过滤，滤液蒸干后，通过硅胶柱层析纯化得到目标化合物(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛3.3克，收率63.5％。

反应中试剂用量在下述范围内也可以得到类似结果：

1.(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇的浓度：小于0.3g/mL；

2.MnO₂的摩尔量为底物的2～20倍。

产物结构分析检测数据如下：

¹H NMR(300MHz，δ，CDCl₃)1.87(3H，s，2-Me)，2.28(3H，s，MeC＝O)，6.46(1H，d，J＝15.0Hz，3-CH)，6.89(1H，d，J＝10.5Hz，5-CH)，4.90(1H，dd，J＝10.5，15.3Hz，4-CH).

¹³C NMR(75MHz，δ，CDCl₃)10.0，28.0，135.6，136.0，144.2，144.4，194.2，197.7.

本发明所提供的方法以2-甲基丙烯酸烷基酯为起始原料，经过溴加成、消除、碘交换、Heck反应偶联、还原和氧化六个步骤，以15.7％的总收率得到有生物活性的化合物(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。相关的试验表明，本发明所用起始原料2-甲基丙烯酸烷基酯可以为2-甲基丙烯酸甲酯、2-甲基丙烯酸乙酯、2-甲基丙烯酸丙酯、2-甲基丙烯酸叔丁酯等饱和醇的酯，不同的酯不影响最终产物的形成，只对中间反应的收率有影响。

Claims

1、(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的制备方法，其特征是先将2-甲基丙烯酸烷基酯通过溴加成、消除和碘交换转化为3-碘-2-丙烯酸烷基酯，再将3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯和甲基乙烯基酮进行偶联反应，生成(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸烷基酯，再通过还原反应将(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸烷基酯转化为(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇，将(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇氧化得到(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。

2、根据权利要求1所述的(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的制备方法，其特征是3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯和甲基乙烯基酮进行偶联反应所用的是Heck反应。

3、根据权利要求1所述的(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的制备方法，其特征是(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸烷基酯还原反应所用的还原试剂为二异丁基铝氢试剂。

4、根据权利要求1所述的(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的制备方法，其特征是2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇氧化反应所用的氧化剂为铬试剂、或者MnO₂。

5、根据权利要求1所述的(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的制备方法，其特征是(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇氧化反应采用Swern氧化反应完成。

6、根据权利要求1所述的(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的制备方法，其特征是：

b.在冰水浴冷却下，缓慢向步骤a的反应液中滴入45至54毫升的1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7一烯，搅拌反应完全后，加水溶解固体，经萃取后，有机相用稀盐酸洗涤，干燥过滤蒸干后得黄褐色液体3-溴-2-甲基丙烯酸甲酯；

d.称取0.21～4.28克醋酸钯，26.4～79.2克碳酸银加入三口瓶中，然后向其中加入21.6克上述所得3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯，7～35克甲基乙烯基酮，和乙腈，经过对体系除氧处理后，加热反应至完全，冷却至室温，过滤，滤液蒸干后，纯化得到淡黄色液体(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯酸甲酯；

f.将上述所得(2E，4E)-2-甲基-2，4-庚二烯-1，6-二醇5.3克溶于无水二氯甲烷，向其中加入活性MnO₂，搅拌至反应完全，过滤去固体，滤液蒸干后，纯化得到目标化合物(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。