CN101575340B - 一种制备酮咯酸氨丁三醇的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种制备酮咯酸氨丁三醇的方法，以5-苯甲酰-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1，1-二羧酸二乙酯为起始原料，经碱解、酸化以及还原剂存在下成盐制备酮咯酸氨丁三醇，本方法无需复杂的脱羧过程，有效的避免了由于酮咯酸易氧化造成的纯度低、色度差等问题，具有操作简便，收率和纯度高的优点(两步总收率达95％，纯度99.9％以上)，适于大规模的工业化生产。

Description

一种制备酮咯酸氨丁三醇的方法

技术领域：

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种消炎镇痛药酮咯酸氨丁三醇制备方法。

背景技术：

酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)是一种非甾体类强力止痛及中度抗炎解热新药，化学名：为(士)-5-苯甲酰-2，3二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸2氨基-2-羟甲基1，3-丙二醇盐，结构式为：

酮咯酸氨丁三醇是由美国辛迪斯制药公司研制，并于1990年在意大利首先上市的一种新型的可供注射给药的NSAID药物。酮咯酸氨丁三醇的镇痛作用强于抗炎作用，许多研究结果表明其缓解手术后疼痛优于吗啡，在临床上主要用于治疗手术后和产后剧痛或癌症中晚期疼痛、中等度或严重的外周性疼痛等。

目前合成酮咯酸氨丁三醇的方法有多种，多为先合成酮咯酸后再与氨丁三醇化合制得，制备的关键在于酮咯酸合成，同时由于酮咯酸易于氧化引入杂质，导致成盐后酮咯酸氨丁三醇的色度及纯度较差。

US5082950、US5532381提供了一种酮咯酸氨丁三醇的制备方法，以5-苯甲酰-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1，1-二羧酸二乙酯为原料，在乙醚和20％氢氧化钠水溶液的混合溶液中搅拌回流进行水解反应，经浓盐酸酸化、乙酸乙酯提取、加热脱羧得到酮咯酸，资料收率90％左右，然后成盐得酮咯酸氨丁三醇。此方法的缺点在于：可能由于在乙醚和氢氧化钠水溶液中水解为非均相反应，导致水解过程反应时间长达24小时，酸化后需经过乙酸乙酯提取、加热脱羧等复杂的操作过程，酮咯酸和氨丁三醇在苯中成盐，苯的毒性比较大，会造成溶剂残留严重，另外由于酮咯酸易于氧化，色度差，未见纯度报道，反应步骤如下：

US 6197976B1提供了另一种方法，以5-苯甲酰-N-甲基-N-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-酰胺为原料，在氢氧化钠的甲醇与水混合溶剂中回流水解，经二氯甲烷萃取盐酸酸化、FILTROL脱色处理得酮咯酸，收率83.4％。缺陷在于5-苯甲酰-N-甲基-N-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-酰胺的合成复杂，原料不易得，价格昂贵生产成本较高，不适合大生产；副产物N-甲基苯胺难处理，易造成环境污染；在醇中成盐，也存在酮咯酸易于氧化，纯度色度差的问题，反应过程如下：

CN 101143865A采用“一锅法”，由5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯到酮咯酸氨丁三醇盐的反应过程可持续进行不需进行纯化。但是由于没有对中间体进行纯化导致合成酮咯酸氨丁三醇色度差(达不到做针剂的要求)，杂质含量过高，需要复杂的精制过程。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种制备酮咯酸氨丁三醇的方法。

针对现有技术中水解反应时间长，酸化后需提取、脱羧等复杂操作过程，以及由于酮咯酸自身性质易于被氧化导致酮咯酸氨丁三醇含量、色度差等问题，发明人经过反复实验发现5-苯甲酰-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1，1-二羧酸二乙酯碱解后酸化的过程中先有大量的气泡产生，后有沉淀生成。对生成的沉淀与乙酯脱羧后的酮咯酸固体通过TLC(乙酸乙酯∶石油醚∶醋酸＝1∶2∶0.05)，高效液相和红外谱图进行对比，意外的发现是同一物质，说明调酸过程中脱羧反应已经完成，可以不通过专门脱羧步骤得到粗品酮咯酸；针对酮咯酸易于被氧化导致酮咯酸氨丁三醇纯度低、色度差的问题，发明人通过改进工艺，首先在成盐前对酮咯酸进行精制，在与氨丁三醇络合成盐得酮咯酸氨丁三醇的过程中加入适量的还原性物质，取得了良好的技术效果，纯度得到很大提高，色度明显改善。本方法无需复杂的脱羧过程，有效的避免了由于酮咯酸易氧化造成的纯度低、色度差等问题，具有操作简便、节能环保、成本低廉、收率和纯度高的优点(两步总收率达95％，纯度99.9％以上)，适于大规模的工业化生产。

本发明通过以下技术方案实现：

(1)5-苯甲酰-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1，1-二羧酸二乙酯(化合物II)在碱性条件下水解、酸化所得的固体即为酮咯酸(化合物III)

所述的碱解溶剂是可以与水混溶的醇类溶剂，优选下列溶剂：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇和丙三醇中的一种或多种；

所述的碱为质量分数为10％氢氧化钠或氢氧化钾水溶液；

所述的反应投料比：化合物II∶碱液∶碱解溶剂＝1mol∶120～160ml∶240～320ml；

所述的碱解温度为20～90℃，反应时间为2～6h；

所述的酸化所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种或多种。

优选为盐酸和硫酸中的一种或二者混和物；

所述的酸化温度为：-20～25℃；

酸化终点PH为2～3；

所得酮咯酸的粗品可通过甲醇∶水＝1～4∶1(体积比)、乙醇∶水＝1～4∶1(体积比)按常规方法重结晶精制，优选体积比为甲醇∶水＝3∶1。

(2)酮咯酸III与氨丁三醇在还原剂存在下成盐制备酮咯酸氨丁三醇(化合物I)

反应溶剂是醇类、酮类、卤代烃、脂肪烃、腈类溶剂，如乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、二氯甲烷和正己烷中的一种或多种，优选为乙腈、甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种；

所述的还原剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钾和亚硫酸钾中的一种或多种，优选为硫代硫酸钠和亚硫酸钠中一种或二者混合物；

所述的反应物的投料比为：酮咯酸∶氨丁三醇∶还原剂＝1mol∶1～1.05mol∶0.001～0.005mol；

本发明的技术效果为：此方法水解所需反应时间短，工艺过程简洁，无需专门的脱羧；将精制步骤提前到先精制酮咯酸后成盐，使得精制效果更加明显，反应收率提高；还原性物质的加入有效的提高了产品的纯度和色度，可以很简易的获得高质量的酮咯酸氨丁三醇，其色度能浅于黄色1号，达到做针剂的标准。

具体实施方式：

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1酮咯酸的合成

在500mL的三口圆底烧瓶中，加入化合物II(142g，0.4mol)，95％的乙醇(100ml)，10％的氢氧化钠水溶液(50ml)，加热到70℃搅拌反应2h，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)检测反应完成，减压蒸除乙醇，-5℃水层用浓盐酸调节pH到2，析出固体，抽滤得到土黄色固体101.9g，用甲醇∶水＝3∶1(体积比)精制得到白色固体化合物III 96.8g，收率95％。

实施例2酮咯酸的合成

在500mL的三口圆底烧瓶中，加入化合物II(142g，0.4mol)，甲醇(110ml)，10％的氢氧化钾水溶液(55ml)，加热到60℃搅拌反应4h，TLC检测乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2(体积比)反应完成。减压蒸除甲醇，-10℃水层用3mol/L硫酸调节pH到2.5，析出固体，抽滤得到土黄色固体95.8g，用甲醇∶水＝1∶1(体积比)精制得到白色固体88.8g，收率87％。

实施例3酮咯酸的合成

在500mL的三口圆底烧瓶中，加入化合物II(142g，0.4mol)，95％的乙醇(120ml)，10％的氢氧化钠水溶液(60ml)，加热到50℃搅拌反应4.5h，TLC检测乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2(体积比)反应完成，减压蒸除乙醇，10℃水层用浓盐酸调节pH到2，析出固体，抽滤得到土黄色固体103.4g，用乙醇∶水＝3∶1(体积比)精制得到白色固体化合物III 97.9g，收率96％。

实施例4酮咯酸的合成

在500mL的三口圆底烧瓶中，加入化合物II(142g，0.4mol)，甲醇(120ml)，10％的氢氧化钠水溶液(64ml)，加热到70℃搅拌反应2h，TLC(薄层色谱)检测反应，减压蒸除甲醇，-5℃水层用3mol/L硫酸调节pH到3，析出固体，抽滤得到土黄色固体102.8g，用用乙醇∶水＝2∶1(体积比)精制得到白色固体化合物III 84.7g，收率83％。

实施例5酮咯酸的合成

在500mL的三口圆底烧瓶中，加入化合物II(142g，0.4mol)，95％的乙醇(110g)，10％的氢氧化钠水溶液(60ml)，加热到20℃搅拌反应6h，TLC检测乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2(体积比)反应完成，减压蒸除乙醇，15℃水层用浓盐酸调节pH到3，析出固体，抽滤得到土黄色固体100.9g，用甲醇∶水＝2∶1(体积比)精制得到白色固体化合物III 90.7g，收率89％。

实施例6酮咯酸的合成

在500mL的三口圆底烧瓶中，加入化合物II(142g，0.4mol)，95％的乙二醇(110g)，10％的氢氧化钠水溶液(60ml)，加热到20℃搅拌反应6h，TLC检测乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2(体积比)反应完成，减压蒸除乙二醇，20℃水层用浓盐酸调节pH到2.5，析出固体，抽滤得到土黄色固体94.9g，用乙醇∶水＝3∶1(体积比)得到白色固体化合物III 93.7g，收率92％。

实施例7酮咯酸的合成

在500mL的三口圆底烧瓶中，加入化合物II(142g，0.4mol)，95％的丙三醇(100ml)，10％的氢氧化钠水溶液(50ml)，加热到70℃搅拌反应2h，TLC检测乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2(体积比)反应完成，减压蒸除丙三醇，15℃水层用浓盐酸调节pH到2，析出固体，抽滤得到土黄色固体96.9g，用甲醇∶水＝3∶1(体积比)精制得到白色固体化合物III 91.8g，收率90％。

实施例8酮咯酸氨丁三醇的合成

取精制后的白色固体化合物III(51g，0.2mol)，将(24.2g，0.2mol)氨丁三醇和0.074g硫代硫酸钠加入到400mL无水乙醇中，加热回流到固体完全溶解，加入2.3g针用活性炭，加热回流10Min后趁热抽滤，自然降温析晶，抽滤减压干燥后得到白色固体68.4g，收率91％，含量100.7％(与USP标准对照)，色度(浅黄色1号)，m.p.164-166℃。

实施例9酮咯酸氨丁三醇的合成

取精制后的白色固体化合物III(51g，0.2mol)，将(24.2g，0.2mol)氨丁三醇和0.15g亚硫酸钠加入到350mL丙酮中，加热回流到固体完全溶解，加入3.0g针用活性炭，加热回流12Min后趁热抽滤，自然降温析晶，抽滤减压干燥后得到白色固体71.4g，收率95％，含量99.92％(与USP标准对照)，色度(浅黄色1号)，m.p.164-166℃。

实施例10酮咯酸氨丁三醇的合成

取精制后的白色固体化合物III(51g，0.2mol)，将(24.2g，0.2mol)氨丁三醇和0.10g硫代硫酸钠加入到300mL无水乙醇中，加热回流到固体完全溶解，加入3.8g针用活性炭，加热回流15Min后趁热抽滤，自然降温析晶，抽滤减压干燥后得到白色固体73.7g，收率98％，含量99.88％(与USP标准对照)，色度(浅黄色1号)，m.p.164-166℃。

实施例11酮咯酸氨丁三醇的合成

取精制后的白色固体化合物III(51g，0.2mol)，将(24.2g，0.2mol)氨丁三醇和0.09g亚硫酸钾加入到400mL甲醇中，加热回流到固体完全溶解，加入3.5g针用活性炭，加热回流15Min后趁热抽滤，自然降温析晶，抽滤减压干燥后得到白色固体67.8g，收率90％，含量99.88％(与USP标准对照)，色度(浅黄色1号)，m.p.164-166℃。

实施例12酮咯酸氨丁三醇的合成

取精制后的白色固体化合物III(51g，0.2mol)，将(24.2g，0.2mol)氨丁三醇和0.09g亚硫酸钠加入到300mL甲醇中，加热回流到固体完全溶解，加入3.5g针用活性炭，加热回流15Min后趁热抽滤，自然降温析晶，抽滤减压干燥后得到白色固体72.8g，收率97％，含量99.86％(与USP标准对照)，色度(浅黄色1号)，m.p.164-166℃。

Claims (13)

1.一种制备酮咯酸氨丁三醇的方法，包括以下步骤：

(1)5-苯甲酰-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1,1-二羧酸二乙酯化合物Ⅱ在碱性条件下水解、酸化制得酮咯酸化合物Ⅲ，所用碱为质量分数为10％氢氧化钠或氢氧化钾水溶液

(2)酮咯酸Ⅲ与氨丁三醇在还原性剂存在下成盐制备酮咯酸氨丁三醇化合物Ⅰ，所述还原剂为为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钾和亚硫酸钾中的一种或多种

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所用溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇和丙三醇中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中投料比为：化合物Ⅱ：碱液：醎解溶剂=1mol：120～160ml：240～320ml。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中碱解温度为20～90℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中反应时间为2～6h。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中酸化所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中酸化所用的酸为盐酸和硫酸中的一种或二者混和物。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中酸化温度为：-20～25℃。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中酸化终点PH为2～3。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应溶剂为乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、二氯甲烷和正己烷中的一种或多种。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应溶剂为乙腈、甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中还原剂为硫代硫酸钠和亚硫酸钠中一种或二者混合物。

13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中投料比为酮咯酸：氨丁三醇：还原剂=1mol：1～1.05mol：0.001～0.005mol。