CN102070592B - 一种二氢槲皮素的合成方法 - Google Patents
一种二氢槲皮素的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102070592B CN102070592B CN2011100284584A CN201110028458A CN102070592B CN 102070592 B CN102070592 B CN 102070592B CN 2011100284584 A CN2011100284584 A CN 2011100284584A CN 201110028458 A CN201110028458 A CN 201110028458A CN 102070592 B CN102070592 B CN 102070592B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- trihydroxy
- acetophenone
- pyrans
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N dihydroquercetin Natural products OC1=CC2OC(=C(O)C(=O)C2C(O)=C1)c1ccc(O)c(O)c1 XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 95
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 51
- XLEYFDVVXLMULC-UHFFFAOYSA-N 2',4',6'-trihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O XLEYFDVVXLMULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 41
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 pyrans ethers Chemical class 0.000 claims description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 9
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N Phloroglucinol Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 6
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 6
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001553 phloroglucinol Drugs 0.000 claims description 6
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 abstract description 2
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 abstract 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract 1
- 229960003371 protocatechualdehyde Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- KQNGHARGJDXHKF-UHFFFAOYSA-N dihydrotamarixetin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 KQNGHARGJDXHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 3
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001416 Pseudotsuga menziesii Species 0.000 description 2
- 235000008572 Pseudotsuga menziesii Nutrition 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 235000016993 Agrimonia Nutrition 0.000 description 1
- 244000307697 Agrimonia eupatoria Species 0.000 description 1
- 241000208223 Anacardiaceae Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241001002544 Engelhardia Species 0.000 description 1
- 238000003309 Hoesch reaction Methods 0.000 description 1
- 241000218652 Larix Species 0.000 description 1
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 description 1
- 241000218653 Larix laricina Species 0.000 description 1
- 235000008119 Larix laricina Nutrition 0.000 description 1
- RUYNUXHNGYKVTI-UHFFFAOYSA-L N1=CC=CC=C1.[Cr](=O)(=O)(O)O[Cr](=O)(=O)O.[Cl] Chemical compound N1=CC=CC=C1.[Cr](=O)(=O)(O)O[Cr](=O)(=O)O.[Cl] RUYNUXHNGYKVTI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MXAHHJLSJAZHQA-UHFFFAOYSA-N N=C(C1O)c(c(O)cc(O)c2)c2OC1c(cc1O)ccc1O Chemical compound N=C(C1O)c(c(O)cc(O)c2)c2OC1c(cc1O)ccc1O MXAHHJLSJAZHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218641 Pinaceae Species 0.000 description 1
- 240000000432 Pistacia chinensis Species 0.000 description 1
- 235000014123 Pistacia chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 241001412173 Rubus canescens Species 0.000 description 1
- 235000003205 Smilax rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000009022 Smilax rotundifolia Species 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002206 flavan-3-ols Chemical class 0.000 description 1
- 229930003949 flavanone Natural products 0.000 description 1
- 150000002208 flavanones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011981 flavanones Nutrition 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种二氢槲皮素的合成方法，主要解决了现有方法进行二氢槲皮素的制备成本高、不适合大规模工业化生产的问题。该二氢槲皮素的合成方法包括以下步骤：1）制备2，4，6-三羟基苯乙酮吡喃醚，2）制备3，4-二羟基苯甲醛二吡喃醚；3）制备查耳酮；4）制备环氧查耳酮；5）脱保护基和关环后得到产物二氢槲皮素，反应终点由TLC检测；合成过程中的原料和试剂价格便宜且易得，整个路线收率高，生产成本低；工艺简单，每一步反应都是很成熟的过程，使用溶剂少，对环境污染小，生产设备要求简单，易于工业化生产的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种二氢槲皮素的合成方法，属于药物合成领域
背景技术
二氢槲皮素，英文名为：taxifolin，化学名为：3,3',4',5,7-五羟基二氢黄酮醇，别名有紫杉叶素；黄杉素；花旗松素；(2R,3R)-二氢槲皮素。它来源于松科植物落叶松、花旗松，金柳梅科植物纹母树，蔷薇科植物野黑樱，木材，龙牙草根，漆树科植物黄连木心材，唇形科植物安勃鞘蕊花叶。二氢槲皮素最早是由美国学者Kurth，Ervin F从花旗松树皮中提取出来。它是一种重要的生物黄酮，是一种强抗氧化剂，也可用作食品的防腐剂，在医药上用于提高红细胞的活性，以延缓人体的衰老。另外，二氢槲皮素对人体的循环系统疾病、缺血性心脏病、缺血性动脉硬化、肝活动障碍、眼科病、糖尿病等诸多疾病有较好的疗效。同时，它也是一种有用的医药中间体，可用于合成一系列二氢黄酮醇和黄烷醇类化合物。
目前关于二氢槲皮素的制备方法包括两大类：合成和提取。
提取方法主要有两种，一是从落叶松属植物中直接提取二氢槲皮素单体，另一种是从黄杞叶或土茯苓中提取二氢槲皮素的糖苷，然后水解。由于二氢槲皮素在植物中的含量较低，且提取方法对植物资源和溶剂的浪费均较大，因此上述的提取方法并不适合工业化生产。
而现有的部分化学合成方法已可有效的合成出二氢槲皮素。如以2,4,6-三羟基苯乙酮和3,4-二羟基苯甲醛为起始原料，应用AFO反应制成了二氢槲皮素。反应中先采用氯甲基甲基醚为保护基，分别保护2,4,6-三羟基苯乙酮和3,4-二羟基苯甲醛的羟基，然后二者反应得到查耳酮，再进行氧化关环，脱保护基得到产物。此工艺是合成二氢槲皮素的比较经典的方法，但是应用到了强致癌物质氯甲基甲基醚， 而且2,4,6-三羟基苯乙酮市售价格比较贵，因此这条路线只能停留在实验室阶段，不适合进行工业化生产。
2000年Sang-sup Jew等利用了光延反应制备了具有旋光活性的二氢槲皮素，反应中应用3,4-二甲氧基肉桂酸甲酯为起始原料，通过sharpless试剂氧化，得到产物和芳基锂缩合，氧化，脱保护基，再进行分子内光延反应，最后脱甲基得到二氢槲皮素。此方法路线比较长，反应中用到的试剂比较多，价格比价贵，乙醚、偶氮二甲酸二乙酯比较危险，而其中也用到过钌酸四丙胺盐、AD-mix-a等这些市场上不易得的试剂，所以此工艺也只能停留在实验室阶段，不适合进行工业化生产。
Souhila Ghidouche 等利用天然产物儿茶素为原料制备了二氢槲皮素。将儿茶素的羟基上苄基保护， 分别经过氧化剂DDQ、氯重铬酸吡啶的作用下，最后脱苄基得到二氢槲皮素。此方法虽然路线简单但是总收率比较低，且原料儿茶素纯品不易得，因此该方法仍然不适合工业化生产。
发明内容
本发明提供一种二氢槲皮素的合成方法，主要解决了现有方法进行二氢槲皮素的制备成本高、不适合大规模工业化生产的问题。
本发明具体技术解决方案如下：
该二氢槲皮素的合成方法包括以下步骤：
1]制备2,4,6-三羟基苯乙酮吡喃醚
1.1]制备2,4,6-三羟基苯乙酮
取无水间苯三酚和乙腈，按照投料量1 mol：0.5~2.0 mol，通过Hoesch反应，制备2,4,6-三羟基苯乙酮；
1.2]制备2,4,6-三羟基苯乙酮三吡喃醚
将步骤1.1制备所得的2,4,6-三羟基苯乙酮溶入溶剂中进行反应，反应过程中加入3,4-二氢吡喃和催化剂，反应温度为20~80℃，反应完成后生成2,4,6-三羟基苯乙酮二吡喃醚；所述2,4,6-三羟基苯乙酮、3,4-二氢吡喃和催化剂的投料量比为1 mol：2.0~6.0mol：0.2~0.6mol；所述溶剂的体积为2,4,6-三羟基苯乙酮质量的的5~50倍；反应终点由TLC检测；
上述步骤1.2中2,4,6-三羟基苯乙酮、3,4-二氢吡喃：催化剂投料量比以1：3.0~4.5 mol：0.3~0.48 mol为佳，反应温度以20-50℃为佳；溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、氯仿或甲苯，以二氯甲烷为佳；催化剂为甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、Reillex425、SO3H离子交换树脂或K-10粘土，以甲苯磺酸吡啶盐为最佳；
2]制备3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚
将3,4-二羟基苯甲醛溶入溶剂中进行反应，反应过程中加入3,4-二氢吡喃和催化剂，反应温度为20~80℃，反应完成后生成3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚；所述3,4-二羟基苯甲醛、3,4-二氢吡喃和催化剂的投料量比为1 mol：2.0~4.0mol：0.2~0.4mol；溶剂体积为3,4-二羟基苯甲醛质量的5~50倍，反应终点由TLC检测；
上述步骤2中3,4-二羟基苯甲醛、3,4-二氢吡喃和催化剂的投料量比以1 mol：2.0~3.0mol：0.24~0.36mol为佳；反应温度以20-50℃为佳；溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、氯仿或甲苯，以二氯甲烷为佳；催化剂为甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、Reillex425、SO3H离子交换树脂或K-10粘土，以甲苯磺酸吡啶盐为最佳；
3]制备查耳酮
将经步骤1制备的2,4,6-三羟基苯乙酮三吡喃醚和经步骤2制备的3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚溶入醇类溶剂中进行反应，羟醛缩合后得到黄色固体产物，直接用于下步反应；反应过程中加入碱性催化剂，反应温度为20-60℃；所述2,4,6-三羟基苯乙酮三吡喃醚和3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚的投料量比为1 mol：0.5~2.0 mol；反应终点由TLC检测；
上述步骤3中反应温度以20-40℃为佳，2,4,6-三羟基苯乙酮三吡喃醚和3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚的投料量比以1 mol：0.8~1.4 mol为佳；醇类溶剂以甲醇为佳投料体积为2,4,6-三羟基苯乙酮吡喃醚质量的2~20倍；碱性催化剂为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化钡溶液，碱性催化剂的浓度为10%~40%，投料体积为2,4,6-三羟基苯乙酮吡喃醚质量的1~10倍；
4]制备环氧查耳酮
将步骤3制备的查耳酮产物在以H2O2为氧化剂，醇类溶液作为反应溶剂，0-40℃温度范围内进行反应，反应时加入碱性催化剂，生成环氧查耳酮；
上述步骤4中的H2O2的量与底物的比为1mol：0.5~5mol，醇类溶液以乙醇为佳，投料体积为查耳酮质量的2~20倍，碱性催化剂选用浓度为10-40%的氢氧化钾溶液，投料量为原料查耳酮的2~10倍；反应终点由TLC检测；
5]脱保护基和关环
将步骤4制备的环氧查耳酮置于无水醇类溶剂中，加入酸性催化剂、50~80℃反应，得到产物二氢槲皮素，反应终点由TLC检测；
上述步骤5中无水醇类溶剂以无水甲醇为佳，投料量为环氧查耳酮的5~20倍；酸性催化剂为冰乙酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐，以甲苯磺酸为最佳，其与环氧查耳酮的投料比为1mol：0.01~0.5mol。
本发明的优点在于：
本发明提供的二氢槲皮素的合成方法具有合成过程中的原料和试剂价格便宜且易得，整个路线收率高，生产成本低；工艺简单，每一步反应都是很成熟的过程，将关环和脱保护基需两步合并为一步减少工艺过程，缩短生产时间，间接降低生产成本；使用溶剂少，对环境污染小，生产设备要求简单，易于工业化生产的特点。
具体实施方式
本发明以无水间苯三酚为起始原料，通过经典的Hoesch反应，得到2,4,6-三羟基苯乙酮，分别将2,4,6-三羟基苯乙酮和3,4-二羟基苯甲醛进行羟基保护，得到的两种中间体进行羟醛缩合得到查耳酮，在H2O2作用下成环氧查耳酮，最后脱保护基关环得到二氢槲皮素。此发明的关键点在于保护基的选择与实施过程。
其化学合成路线如下：
以下结合具体实施例对本发明进行详述：
该二氢槲皮素的合成方法包括以下步骤：
1]制备2,4,6-三羟基苯乙酮吡喃醚
1.1]制备2,4,6-三羟基苯乙酮
取无水间苯三酚和乙腈，按照投料量1 mol：0.5~2.0 mol，通过Hoesch反应，制备2,4,6-三羟基苯乙酮；
1.2]制备2,4,6-三羟基苯乙酮三吡喃醚
将步骤1.1制备所得的2,4,6-三羟基苯乙酮溶入溶剂中进行反应，反应过程中加入3,4-二氢吡喃和催化剂，反应温度为20-80℃，反应完成后生成2,4,6-三羟基苯乙酮二吡喃醚；所述2,4,6-三羟基苯乙酮、3,4-二氢吡喃和催化剂的投料量比为1 mol：2.0~6.0mol：0.2~0.6mol；溶剂的体积为2,4,6-三羟基苯乙酮质量的的5~50倍；反应终点由TLC检测；其中2,4,6-三羟基苯乙酮、3,4-二氢吡喃：催化剂投料量比以1：3.0~4.5 mol：0.3~0.48 mol为佳，反应温度以20-50℃为佳；溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、氯仿或甲苯，以二氯甲烷为佳；催化剂为甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、Reillex425、SO3H离子交换树脂或K-10粘土，以甲苯磺酸吡啶盐为最佳；
2]制备3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚
将3,4-二羟基苯甲醛溶入溶剂中进行反应，反应过程中加入3,4-二氢吡喃和催化剂，反应温度为20-80℃，反应完成后生成3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚；所述3,4-二羟基苯甲醛、3,4-二氢吡喃和催化剂的投料量比为1 mol：2.0~4.0mol：0.2~0.4mol；溶剂体积为3,4-二羟基苯甲醛质量的5~50倍，反应终点由TLC检测；3,4-二羟基苯甲醛、3,4-二氢吡喃和催化剂的投料量比以1 mol：2.0~3.0mol：0.24~0.36mol为佳；反应温度以20-50℃为佳；溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、氯仿或甲苯，以二氯甲烷为佳；催化剂为甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、Reillex425、SO3H离子交换树脂或K-10粘土，以甲苯磺酸吡啶盐为最佳；
3]制备查耳酮
将经步骤1制备的2,4,6-三羟基苯乙酮三吡喃醚和经步骤2制备的3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚溶入醇类溶剂中进行反应，羟醛缩合后得到黄色固体产物，直接用于下步反应；反应过程中加入碱性催化剂，反应温度为20-60℃，以20-40℃为佳；2,4,6-三羟基苯乙酮三吡喃醚和3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚的投料量比为1mol：0.5~2.0 mol；反应终点由TLC检测；其中2,4,6-三羟基苯乙酮三吡喃醚和3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚的投料量比以1 mol：0.8~1.4 mol为佳；醇类溶剂以甲醇为佳投料体积为2,4,6-三羟基苯乙酮吡喃醚质量的2~20倍；碱性催化剂为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化钡溶液，碱性催化剂的浓度为10%~40%，投料体积为2,4,6-三羟基苯乙酮吡喃醚质量的1~10倍；
4]制备环氧查耳酮
将步骤3制备的查耳酮产物在以H2O2为氧化剂，醇类溶液作为反应溶剂，0-40℃温度范围内进行反应，反应时加入碱性催化剂，生成环氧查耳酮；H2O2的量与底物的比为1mol：0.5~5mol，醇类溶液以乙醇为佳，投料体积为查耳酮质量的2~20倍，碱性催化剂选用浓度为10-40%的氢氧化钾溶液，投料量为原料查耳酮的2~10倍；反应终点由TLC检测；
5]脱保护基和关环
将步骤4制备的环氧查耳酮置于无水醇类溶剂中，加入酸性催化剂、50~80℃反应，得到产物二氢槲皮素，反应终点由TLC检测；无水醇类溶剂以无水甲醇为佳，投料量为环氧查耳酮的5~20倍；酸性催化剂为冰乙酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐，以甲苯磺酸为最佳，其与环氧查耳酮的投料比为1mol：0.01~0.5mol。
以下结合具体实施例对本发明进行详述：
实施例1：
1]制备2,4,6-三羟基苯乙酮吡喃醚
1.1]制备2,4,6-三羟基苯乙酮
在500ml的三口反应瓶中，加入异丙醚150ml，无水ZnCl216g，搅拌分散，然后加入无水间苯三酚25.2g，乙腈12.3g，继续搅拌；低温反应仪控制温度在0-2℃。通入饱和的HCl气体（由浓盐酸滴加到浓硫酸中产生），连续通气2天，然后室温放置3天，反应停止；倒出异丙醚（下次可以作为溶剂套用），剩余物中加水200ml回流2h，冷却，得到黄色固体32.3g，收率87%；
1.2]制备2,4,6-三羟基苯乙酮三吡喃醚
将2,4,6-三羟基苯乙酮18.6g，和7.5gmol对甲苯磺酸吡啶盐加入到500ml的三口反应瓶中，加入二氯甲烷250ml搅拌均匀，缓慢滴加二氢吡喃30g，约0.5h加完，滴毕在25℃下搅拌，TLC检测，6h基本反应完全。加水200ml搅拌，分层，无水硫酸钠干燥，回收溶剂至干，得到油状物34.4g，收率82%；
2]制备3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚
将3,4-二羟基苯甲醛13.8g，和5g对甲苯磺酸吡啶盐加入到500ml的三口反应瓶中，加入二氯甲烷180ml搅拌均匀，缓慢滴加18.5g3,4-二氢吡喃，约0.5h加完，滴毕在25℃下搅拌 2.5h，加入1.6g NaHCO3继续搅拌4h，TLC检测产物斑点唯一，停止反应，过滤，除去NaHCO3，减压回收溶剂至干，得到油状物24.2g，收率79%；
3]制备查耳酮
将上述3，4-二羟基苯甲醛吡喃醚33.7g和2,4,6-三羟基苯乙酮吡喃醚42g投入到500ml的三口反应瓶中，加入甲醇250ml，搅拌溶解，加入40%的NaOH 120ml，45℃下搅拌反应12h，停止反应，将反应液旋干，加水200ml，二氯甲烷100ml，搅拌分层取有机层，浓缩至干，加入乙醇50ml转出，冷却放置2h，抽滤得到黄色固体45.5g，收率83%；
4]制备环氧查耳酮
将上述反应产物查耳酮吡喃醚27.4g投入到500ml的三口反应瓶中，加入甲醇200ml，搅拌溶解，加入14%的NaOH水溶液60ml，控制温度在15℃，滴加16%的H2O28ml，0.5h滴完，控制在10-15℃反应8h，停止反应，过滤、干燥，得到白色固体19.2g，收率68%；
5]脱保护基和关环
将上述环氧查耳酮31g投入到250ml的三口反应瓶中，加入甲醇180ml搅拌溶解，加入对甲苯磺酸10.32g，室温搅拌，TLC检测，6h反应完全，停止反应。将反应液旋干，倒入2000ml冰水中，搅拌4h，过滤，干燥甲醇精制得到白色固体12g，，纯度95%，收率79%。
实施例2
1]制备2,4,6-三羟基苯乙酮吡喃醚
1.1]制备2,4,6-三羟基苯乙酮
在500ml的三口反应瓶中，加入异丙醚150ml，无水ZnCl220.4g，搅拌分散，然后加入无水间苯三酚25.2g，乙腈12.3g，继续搅拌。低温反应仪控制温度在0-2℃；通入饱和的HCl气体（由浓盐酸滴加到浓硫酸中产生），连续通气2天，然后室温放置3天，反应停止；倒出异丙醚（下次可以作为溶剂套用），剩余物中加水200ml回流2h，冷却，得到黄色固体31.6g，收率85%；
1.2]制备2,4,6-三羟基苯乙酮吡喃醚
将2,4,6-三羟基苯乙酮18.6g，和7.5g对甲苯磺酸吡啶盐加入到500ml的三口反应瓶中，加入二氯甲烷250ml搅拌均匀，缓慢滴加33.6g3,4-二氢吡喃，约0.5h加完，滴毕在20-25℃下搅拌，TLC检测，7h基本反应完全，加水200ml搅拌，分层，无水硫酸钠干燥，回收溶剂至干，得到油状物32.7g，收率78%；
2]制备3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚
将3,4-二羟基苯甲醛13.8g，和5g对甲苯磺酸吡啶盐加入到500ml的三口反应瓶中，加入二氯甲烷180ml搅拌均匀，缓慢滴加25.2g3,4-二氢吡喃，约0.5h加完，滴毕在25℃下搅拌 3h，加入1.6g NaHCO3继续搅拌4h，TLC检测产物斑点唯一，停止反应，过滤，除去NaHCO3，减压回收溶剂至干，得到油状物18.6g，收率76%；
3]制备查耳酮
将上述3，4-二羟基苯甲醛吡喃醚37.2g和2,4,6-三羟基苯乙酮吡喃醚42g投入到500ml的三口反应瓶中，加入甲醇200ml，搅拌溶解，加入20%的NaOH 60ml，45℃下搅拌反应12h，停止反应，将反应液旋干，加水200ml，二氯甲烷100ml，搅拌分层取有机层，浓缩至干，加入乙醇50ml转出，冷却放置2h，抽滤得到黄色固体46.9g，收率85.5%；
4]制备环氧查耳酮
将上述反应产物查耳酮吡喃醚30.4g（0.05mol）投入到500ml的三口反应瓶中，加入甲醇200ml，搅拌溶解，加入14%的NaOH水溶液40ml，控制温度在15℃，滴加16%的H2O2 12ml，0.5h滴完，控制在10-15℃反应8h，停止反应，过滤、干燥，得到白色固体18.3g，收率65%；
5]脱保护基和关环
将上述环氧查耳酮31g投入到250ml的三口反应瓶中，加入甲醇180ml搅拌溶解，加入对甲苯磺酸11.35g，室温搅拌，TLC检测，8h反应完全，停止反应。将反应液旋干，倒入2000ml冰水中，搅拌4h，过滤，干燥甲醇精制得到白色固体12.8g，，纯度95%，收率84%。
Claims (5)
1.一种二氢槲皮素的合成方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：
1]制备2,4,6-三羟基苯乙酮吡喃醚
1.1]制备2,4,6-三羟基苯乙酮
取无水间苯三酚和乙腈，按照投料量1 mol：0.5~2.0 mol，通过Hoesch反应，制备2,4,6-三羟基苯乙酮；
1.2]制备2,4,6-三羟基苯乙酮三吡喃醚
将步骤1.1制备所得的2,4,6-三羟基苯乙酮溶入溶剂中进行反应，反应过程中加入3,4-二氢吡喃和催化剂，反应温度为20-80℃，反应完成后生成2,4,6-三羟基苯乙酮二吡喃醚；所述2,4,6-三羟基苯乙酮、3,4-二氢吡喃和催化剂的投料量比为1 mol：2.0~6.0mol：0.2~0.6mol；所述溶剂的体积为2,4,6-三羟基苯乙酮质量的的5~50倍；反应终点由TLC检测；所述溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、氯仿或甲苯；所述催化剂为甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、Reillex425、SO3H离子交换树脂或K-10粘土；
2]制备3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚
将3,4-二羟基苯甲醛溶入溶剂中进行反应，反应过程中加入3,4-二氢吡喃和催化剂，反应温度为20-80℃，反应完成后生成3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚；所述3,4-二羟基苯甲醛、3,4-二氢吡喃和催化剂的投料量比为1 mol：2.0~4.0mol：0.2~0.4mol；溶剂体积为3,4-二羟基苯甲醛质量的5~50倍，反应终点由TLC检测；所述溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、氯仿或甲苯；催化剂为甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、Reillex425、SO3H离子交换树脂或K-10粘土；
3]制备查耳酮
将经步骤1制备的2,4,6-三羟基苯乙酮三吡喃醚和经步骤2制备的3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚溶入醇类溶剂中进行反应，羟醛缩合后得到黄色固体产物，直接用于下步反应；反应过程中加入碱性催化剂，反应温度为20-60℃；所述2,4,6-三羟基苯乙酮三吡喃醚和3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚的投料量比为1 mol：0.5~2.0 mol；反应终点由TLC检测；
4]制备环氧查耳酮
将步骤3制备的查耳酮产物在以H2O2为氧化剂，醇类溶液作为反应溶剂，0-40℃温度范围内进行反应，反应时加入碱性催化剂，生成环氧查耳酮；
所述步骤4中的H2O2的量与底物的比为1mol：0.5~5mol，醇类溶液投料质量为查耳酮质量的2~20倍，碱性催化剂选用浓度为10-40%的氢氧化钾溶液，投料量为原料查耳酮的2~10倍；反应终点由TLC检测；
5]脱保护基和关环
将步骤4制备的环氧查耳酮置于无水醇类溶剂中，加入酸性催化剂、50~80℃反应，得到产物二氢槲皮素，反应终点由TLC检测；所述酸性催化剂为冰乙酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐，其与环氧查耳酮的投料比为1mol：0.01~0.5mol。
2.根据权利要求1所述的二氢槲皮素的合成方法，其特征在于：所述步骤1.2中2,4,6-三羟基苯乙酮、3,4-二氢吡喃和催化剂投料量比为1mol：3.0~4.5 mol：0.3~0.48 mol，反应温度为20-50℃；溶剂为二氯甲烷；所述催化剂为甲苯磺酸吡啶盐。
3.根据权利要求1或2所述的二氢槲皮素的合成方法，其特征在于：所述述步骤2中3,4-二羟基苯甲醛、3,4-二氢吡喃和催化剂的投料量比为1mol：2.0~3.0mol：0.24~0.36mol；反应温度为20-50℃；溶剂为二氯甲烷；所述催化剂为甲苯磺酸吡啶盐。
4.根据权利要求3所述的二氢槲皮素的合成方法，其特征在于：所述步骤3中反应温度为20-40℃，2,4,6-三羟基苯乙酮三吡喃醚和3,4-二羟基苯甲醛二吡喃醚的投料量比为1 mol：0.8~1.4 mol；醇类溶剂为甲醇，投料体积为2,4,6-三羟基苯乙酮吡喃醚质量的2~20倍；碱性催化剂为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化钡溶液，碱性催化剂的浓度为10%~40%，投料体积为2,4,6-三羟基苯乙酮吡喃醚质量的1~10倍。
5.根据权利要求4所述的二氢槲皮素的合成方法，其特征在于：所述步骤5中无水醇类溶剂是无水甲醇，投料量为环氧查耳酮的5~20倍；所述酸性催化剂为甲苯磺酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100284584A CN102070592B (zh) | 2011-01-26 | 2011-01-26 | 一种二氢槲皮素的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100284584A CN102070592B (zh) | 2011-01-26 | 2011-01-26 | 一种二氢槲皮素的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102070592A CN102070592A (zh) | 2011-05-25 |
| CN102070592B true CN102070592B (zh) | 2013-06-05 |
Family
ID=44029372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011100284584A Active CN102070592B (zh) | 2011-01-26 | 2011-01-26 | 一种二氢槲皮素的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102070592B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103819442A (zh) * | 2014-03-01 | 2014-05-28 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种天然活性产物二氢杨梅素的合成工艺 |
| CN103864743B (zh) * | 2014-03-27 | 2016-04-20 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种天然活性产物二氢槲皮素的合成工艺 |
| CN103864744A (zh) * | 2014-04-08 | 2014-06-18 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种5,7,3,4-四羟基二氢黄酮醇的制备方法 |
| CN104311542A (zh) * | 2014-09-30 | 2015-01-28 | 浙江大学 | 3-四氢吡喃基儿茶素选择性制备方法及产品 |
-
2011
- 2011-01-26 CN CN2011100284584A patent/CN102070592B/zh active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Satoshi Sogawa等.3,4-Dihydroxychalcones as Potent 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors.《J. Med. Chem.》.1993,第36卷(第24期),3904-3909，特别是Scheme1. * |
| 林强.二氢槲皮素的生产工艺改进.《中国优秀硕士论文全文数据库(工程科技I辑)》.2009,(第8期),8页图,第2段,9页第1段. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102070592A (zh) | 2011-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102070592B (zh) | 一种二氢槲皮素的合成方法 | |
| CN102911022A (zh) | 一种天然姜黄素类物的人工合成方法 | |
| CN101066971A (zh) | 恩曲他滨的非对映选择性制备方法 | |
| CN103288630A (zh) | 一种丹参素钠的合成方法 | |
| CN102180773B (zh) | 一种白藜芦醇的制备方法 | |
| CN103214534A (zh) | 一种3’-脱氧腺苷的制备方法 | |
| CN109574906A (zh) | 一种3,3’-二吲哚基乙酸酯的制备方法 | |
| CN115785070B (zh) | 一种吡咯烷基乙酰胺衍生物、制备方法及其应用 | |
| CN104311518B (zh) | 一种6-甲基灯盏乙素苷元的制备方法 | |
| CN1687025A (zh) | 黄豆苷元合成新工艺 | |
| CN111040000A (zh) | 一种制备列净类降糖药中间体的方法 | |
| CN102344431A (zh) | 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法 | |
| CN101792478A (zh) | 一种基于山楂酸的光亲和标记小分子探针及其制备方法 | |
| CN101665418B (zh) | 一种e-3,5-二甲氧基-4'-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法 | |
| CN107915715A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法 | |
| CN1785959A (zh) | N,n－二甲基－3－羟基－3－芳基丙胺的制备方法 | |
| CN100457711C (zh) | 2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物或其盐的制备方法 | |
| CN103896895A (zh) | 一种香豆素衍生物的制备方法 | |
| CN1563003A (zh) | 拉米夫啶适合工业化的制备方法 | |
| CN110204920B (zh) | 一种黄酮荧光染料及其制备方法与应用 | |
| CN104744242B (zh) | 一种（-）-丹参素钠的不对称合成方法及其应用 | |
| CN102633629B (zh) | 一种莽草酸的合成方法 | |
| CN110283182A (zh) | 一种异黄酮类化合物的制备方法 | |
| CN105061205B (zh) | Z9,11‑十二碳二烯醇乙酸酯的合成方法 | |
| CN104130297A (zh) | 一种使用高效脱水剂合成卡培他滨关键中间体的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 710075 Xi'an high tech Zone, Shaanxi hi tech Road, No. 25 Maple Leaf Garden District, block C, No. 157 Patentee after: SHAANXI JIAHE PHYTOCHEM CO., LTD. Address before: 710075, B, block 27, Haixing city square, 37 science and technology road, Shaanxi, Xi'an Patentee before: Shanxi Jiahe Plant Chemical Co., Ltd. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Synthesis method of dihydroquercetin Effective date of registration: 20170110 Granted publication date: 20130605 Pledgee: Bank of Xi'an Limited by Share Ltd high tech branch Pledgor: SHAANXI JIAHE PHYTOCHEM CO., LTD. Registration number: 2017610000003 |
|
| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20180206 Granted publication date: 20130605 Pledgee: Bank of Xi'an Limited by Share Ltd high tech branch Pledgor: SHAANXI JIAHE PHYTOCHEM CO., LTD. Registration number: 2017610000003 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Synthesis method of dihydroquercetin Effective date of registration: 20180206 Granted publication date: 20130605 Pledgee: Bank of Xi'an Limited by Share Ltd high tech branch Pledgor: SHAANXI JIAHE PHYTOCHEM CO., LTD. Registration number: 2018990000131 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20190326 Granted publication date: 20130605 Pledgee: Bank of Xi'an Limited by Share Ltd high tech branch Pledgor: SHAANXI JIAHE PHYTOCHEM CO., LTD. Registration number: 2018990000131 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Synthesis method of dihydroquercetin Effective date of registration: 20190411 Granted publication date: 20130605 Pledgee: Bank of Xi'an Limited by Share Ltd high tech branch Pledgor: SHAANXI JIAHE PHYTOCHEM CO., LTD. Registration number: 2019610000066 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20200616 Granted publication date: 20130605 Pledgee: Bank of Xi'an Limited by Share Ltd. high tech branch Pledgor: SHAANXI JIAHE PHYTOCHEM Co.,Ltd. Registration number: 2019610000066 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A synthetic method of dihydroquercetin Effective date of registration: 20200910 Granted publication date: 20130605 Pledgee: Bank of Xi'an Limited by Share Ltd. high tech branch Pledgor: SHAANXI JIAHE PHYTOCHEM Co.,Ltd. Registration number: Y2020610000141 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20210602 Granted publication date: 20130605 Pledgee: Bank of Xi'an Limited by Share Ltd. high tech branch Pledgor: SHAANXI JIAHE PHYTOCHEM Co.,Ltd. Registration number: Y2020610000141 |