CN1687025A - 黄豆苷元合成新工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种黄豆苷元合成新工艺，它采用间苯二酚与对羟基苯乙酸为原料，经过一定的反应步骤，制造得到一种化学原料药黄豆苷元或称4’7－二羟基异黄酮(Daidzein)的化学合成新工艺。本发明的水溶性黄豆苷元具有良好的水溶性和吸收性、化学稳定性、纯度高、成本低、工艺简便，适于工业化生产。

Description

黄豆苷元合成新工艺

                    一、技术领域

本发明涉及一种新的合成路线合成黄豆苷元的新方法，本发明属于精细有机化工(药物合成)领域。

                    二、背景技术

通用名：黄豆苷元

曾用名：葛根黄豆甙元

汉语拼音：Huangdouganyuan

化学名称：4’，7-二羟基异黄酮(4’7-Dihydroxy-isoflavone)

英文名：Daidzein

化学结构式：

分子量：254.24

分子式：C₁₅H₁₀O₄

黄豆苷元，曾用名葛根黄豆甙元，存在于天然葛根和大豆等植物之中，是大豆异黄酮的主要成份，是治疗心脑血管疾病、高血压、妇女更年期综合症、眼耳科疾病及改善微循环的有效药物。具有起效迅速、疗效显著、无毒副作用、安全可靠等特点。同时，黄豆苷元与人体分泌的雌激素在结构上比较相似，故科学家又称其为植物雌激素。随着国际医药界对大豆异黄酮的进一步研究，黄豆苷元的非凡功效越来越被临床专家所重视，当前黄豆苷元(4’7-二羟基异黄酮)在更年期综合症、骨质疏松症和心脑血管病治疗方面的应用越来越广泛。

雷英杰，赵康在“中国药物化学杂志”2003年第五期发表的“5-甲基-7，4’-二羟基异黄酮水溶性衍生物的合成及其抗缺氧活性”。方法是用三氟化硼-乙醚催化的“一锅法”工艺制备母体化合物1，并通过甲基化和磺化反应合成衍生物2-4，常压耐缺氧试验评价其活性。结果：化合物3和4水溶性强，且抗缺氧作用等价于母体化合物。结论：新合成的水溶性化合物3和4具有明显的抗缺氧活性。反应方程式如下：

该法特点是制备(I)时用三氟化硼乙醚溶液代替了无水氯化锌，所得中间体(I)不经分离直接与二甲基甲酰胺在甲基氯磺酸催化下合环成目标产物。

                    三、发明内容

本发明提供一种采用间苯二酚与对羟基苯乙酸为原料，经过一定的反应步骤，制造得到一种化学原料药黄豆苷元或称4’7-二羟基异黄酮(Daidzein)的化学合成新工艺，

本发明是这样来实现的：它由间苯二酚(I)与对羟基苯乙酸(II)用无水氯化锌催化缩合成脱氧安息香[(2，4-二羟基苯基)(4-羟基苄基)]酮或称2，4-二羟基-4’羟基脱氧安息香中间体(缩合物，III)；(III)与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(IV)于二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中经过缩合一环化(环化反应)成产品黄豆苷元(4’7-二羟基异黄酮)(V)，(V)经重结晶后得到精品黄豆苷元(4’7-二羟基异黄酮)；其反应式为：

技术参数：

1、缩合反应：对羟基苯乙酸∶间苯二酚∶无水氯化锌∶水∶硫酸∶乙醇∶活性炭

＝(0.5～1.0)∶(0.7～1.5)∶(0.5～1.2)∶(43.0～86.0)∶(0.3～0.6)∶(3.9～7.8)∶(1.8～3.6)(mol)

2、环化反应：中间体脱氧安息香酮∶二甲缩醛∶DMF∶水∶活性炭

＝(0.5～1.00)∶(1～2.7)∶(45～95)∶(17～35)∶(1.5～3.2)(mol)

3、反应温度

缩合反应温度：80℃-180℃

环化反应温度：回流温度(60℃-140℃)

4、反应时间

缩合反应时间：1小时---6小时

环化反应时间：4小时-18小时

5、溶剂回收率

乙醇回收率：70％-80％

DMF回收率：80％-90％

6、合成收率

缩合反应：45％-48％

环化反应：71％-73％

总收率：30％-35％

本发明的具体实施例：

①取对羟基苯乙酸、间苯二酚各500g及新鲜制备的无水氯化锌435g加入到反应釜中，升温至120℃～180℃，并于130℃-160℃搅拌反应1.0-5.0h，向水解结晶釜中加入定量水和硫酸配成稀酸水溶液，将反应混合物在搅拌下加入并在搅拌下冷至室温。离心过滤，并用水将产品洗至中性。将湿产品加入到精制脱色釜中，加入乙醇加热，使其溶解后再加活性炭脱色精制，压滤除去废活性炭，获得滤液II。将此滤液冷冻并搅拌下加入适量水析出结晶，离心过滤，获得缩合湿产品，烘干(60℃左右)即得中间体缩合产物。所获离心滤液II，进行蒸馏或分馏，回收乙醇套用。

②将缩合物100g，无水DMF2.54L，二甲基甲酰胺二甲缩醛203ml依次加入反应釜中，搅拌并升温至回流温度，并于回流温度(90℃-140℃)搅拌反应4h～18h。反应结束后，回收DMF(回收率80％以上)，向析晶釜中加入定量水，搅拌下将剩余的浓缩反应混合物加入，搅拌析晶、离心过滤，并淋洗产品，烘干得粗产品。

③向脱色精制釜中加入DMF100ml和环化物粗品40g，加热熔解后加入要求量活性炭，于80℃搅拌1.0～5.0h后趁热过滤，除去活性炭，将所获得的滤液I冷冻结晶(10℃左右)过滤，烘干(80℃左右)得精品黄豆苷元。

本发明的水溶性黄豆苷元具有良好的水溶性和吸收性、化学稳定性、纯度高、成本低、工艺简便，适于工业化生产。

Claims (5)

1、一种黄豆苷元合成新工艺，其特征在于：它由间苯二酚(I)与对羟基苯乙酸(II)用无水氯化锌催化缩合成脱氧安息香[(2，4-二羟基苯基)(4-羟基苄基)]酮(III)，脱氧安息香酮(III)与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(IV)于二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中经过环化成粗品黄豆苷元(4’7-二羟基异黄酮)，粗品黄豆苷元(4’7-二羟基异黄酮)经重结晶后得到精品黄豆苷元(4’7-二羟基异黄酮)；其反应式为：

2、其如权利要求1所述的黄豆苷元合成新工艺，特征在于催化缩合反应中各成份配比浓度为(mol)：

对羟基苯乙酸∶间苯二酚∶无水氯化锌∶水∶硫酸∶乙醇∶活性炭

＝(0.5～1.0)∶(0.7～1.5)∶(0.5～1.2)∶(43.0～86.0)∶(0.3～0.6)∶(3.9～7.8)∶(1.8～3.6)(mol)

3、其如权利要求1所述的黄豆苷元合成新工艺，特征在于环化反应中各成份配比浓度为(mol)：

环化反应：中间体脱氧安息香酮∶二甲缩醛∶DMF∶水∶活性炭

＝(0.5～1.00)∶(1～2.7)∶(45～95)∶(17～35)∶(1.5～3.2)(mol)

4、其如权利要求1所述的黄豆苷元合成新工艺，其特征在于：

缩合反应温度：80℃-180℃

环化反应温度：回流温度(60℃-140℃)

5、其如权利要求1所述的黄豆苷元合成新工艺，其特征在于：

缩合反应时间：1小时---6小时

环化反应时间：4小时-18小时