CN1687025A - 黄豆苷元合成新工艺 - Google Patents

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CN1687025A
CN1687025A CN 200510041956 CN200510041956A CN1687025A CN 1687025 A CN1687025 A CN 1687025A CN 200510041956 CN200510041956 CN 200510041956 CN 200510041956 A CN200510041956 A CN 200510041956A CN 1687025 A CN1687025 A CN 1687025A
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aglycon
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daidzein
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王春
王誉
张军科
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HAITIAN PHARMACY CO Ltd SHAANXI
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HAITIAN PHARMACY CO Ltd SHAANXI
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Abstract

本发明提供一种黄豆苷元合成新工艺,它采用间苯二酚与对羟基苯乙酸为原料,经过一定的反应步骤,制造得到一种化学原料药黄豆苷元或称4’7-二羟基异黄酮(Daidzein)的化学合成新工艺。本发明的水溶性黄豆苷元具有良好的水溶性和吸收性、化学稳定性、纯度高、成本低、工艺简便,适于工业化生产。

Description

黄豆苷元合成新工艺
                    一、技术领域
本发明涉及一种新的合成路线合成黄豆苷元的新方法,本发明属于精细有机化工(药物合成)领域。
                    二、背景技术
通用名:黄豆苷元
曾用名:葛根黄豆甙元
汉语拼音:Huangdouganyuan
化学名称:4’,7-二羟基异黄酮(4’7-Dihydroxy-isoflavone)
英文名:Daidzein
化学结构式:
分子量:254.24
分子式:C15H10O4
黄豆苷元,曾用名葛根黄豆甙元,存在于天然葛根和大豆等植物之中,是大豆异黄酮的主要成份,是治疗心脑血管疾病、高血压、妇女更年期综合症、眼耳科疾病及改善微循环的有效药物。具有起效迅速、疗效显著、无毒副作用、安全可靠等特点。同时,黄豆苷元与人体分泌的雌激素在结构上比较相似,故科学家又称其为植物雌激素。随着国际医药界对大豆异黄酮的进一步研究,黄豆苷元的非凡功效越来越被临床专家所重视,当前黄豆苷元(4’7-二羟基异黄酮)在更年期综合症、骨质疏松症和心脑血管病治疗方面的应用越来越广泛。
雷英杰,赵康在“中国药物化学杂志”2003年第五期发表的“5-甲基-7,4’-二羟基异黄酮水溶性衍生物的合成及其抗缺氧活性”。方法是用三氟化硼-乙醚催化的“一锅法”工艺制备母体化合物1,并通过甲基化和磺化反应合成衍生物2-4,常压耐缺氧试验评价其活性。结果:化合物3和4水溶性强,且抗缺氧作用等价于母体化合物。结论:新合成的水溶性化合物3和4具有明显的抗缺氧活性。反应方程式如下:
该法特点是制备(I)时用三氟化硼乙醚溶液代替了无水氯化锌,所得中间体(I)不经分离直接与二甲基甲酰胺在甲基氯磺酸催化下合环成目标产物。
                    三、发明内容
本发明提供一种采用间苯二酚与对羟基苯乙酸为原料,经过一定的反应步骤,制造得到一种化学原料药黄豆苷元或称4’7-二羟基异黄酮(Daidzein)的化学合成新工艺,
本发明是这样来实现的:它由间苯二酚(I)与对羟基苯乙酸(II)用无水氯化锌催化缩合成脱氧安息香[(2,4-二羟基苯基)(4-羟基苄基)]酮或称2,4-二羟基-4’羟基脱氧安息香中间体(缩合物,III);(III)与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(IV)于二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中经过缩合一环化(环化反应)成产品黄豆苷元(4’7-二羟基异黄酮)(V),(V)经重结晶后得到精品黄豆苷元(4’7-二羟基异黄酮);其反应式为:
Figure A20051004195600061
技术参数:
1、缩合反应:对羟基苯乙酸∶间苯二酚∶无水氯化锌∶水∶硫酸∶乙醇∶活性炭
=(0.5~1.0)∶(0.7~1.5)∶(0.5~1.2)∶(43.0~86.0)∶(0.3~0.6)∶(3.9~7.8)∶(1.8~3.6)(mol)
2、环化反应:中间体脱氧安息香酮∶二甲缩醛∶DMF∶水∶活性炭
=(0.5~1.00)∶(1~2.7)∶(45~95)∶(17~35)∶(1.5~3.2)(mol)
3、反应温度
缩合反应温度:80℃-180℃
环化反应温度:回流温度(60℃-140℃)
4、反应时间
缩合反应时间:1小时---6小时
环化反应时间:4小时-18小时
5、溶剂回收率
乙醇回收率:70%-80%
DMF回收率:80%-90%
6、合成收率
缩合反应:45%-48%
环化反应:71%-73%
总收率:30%-35%
本发明的具体实施例:
①取对羟基苯乙酸、间苯二酚各500g及新鲜制备的无水氯化锌435g加入到反应釜中,升温至120℃~180℃,并于130℃-160℃搅拌反应1.0-5.0h,向水解结晶釜中加入定量水和硫酸配成稀酸水溶液,将反应混合物在搅拌下加入并在搅拌下冷至室温。离心过滤,并用水将产品洗至中性。将湿产品加入到精制脱色釜中,加入乙醇加热,使其溶解后再加活性炭脱色精制,压滤除去废活性炭,获得滤液II。将此滤液冷冻并搅拌下加入适量水析出结晶,离心过滤,获得缩合湿产品,烘干(60℃左右)即得中间体缩合产物。所获离心滤液II,进行蒸馏或分馏,回收乙醇套用。
②将缩合物100g,无水DMF2.54L,二甲基甲酰胺二甲缩醛203ml依次加入反应釜中,搅拌并升温至回流温度,并于回流温度(90℃-140℃)搅拌反应4h~18h。反应结束后,回收DMF(回收率80%以上),向析晶釜中加入定量水,搅拌下将剩余的浓缩反应混合物加入,搅拌析晶、离心过滤,并淋洗产品,烘干得粗产品。
③向脱色精制釜中加入DMF100ml和环化物粗品40g,加热熔解后加入要求量活性炭,于80℃搅拌1.0~5.0h后趁热过滤,除去活性炭,将所获得的滤液I冷冻结晶(10℃左右)过滤,烘干(80℃左右)得精品黄豆苷元。
本发明的水溶性黄豆苷元具有良好的水溶性和吸收性、化学稳定性、纯度高、成本低、工艺简便,适于工业化生产。

Claims (5)

1、一种黄豆苷元合成新工艺,其特征在于:它由间苯二酚(I)与对羟基苯乙酸(II)用无水氯化锌催化缩合成脱氧安息香[(2,4-二羟基苯基)(4-羟基苄基)]酮(III),脱氧安息香酮(III)与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(IV)于二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中经过环化成粗品黄豆苷元(4’7-二羟基异黄酮),粗品黄豆苷元(4’7-二羟基异黄酮)经重结晶后得到精品黄豆苷元(4’7-二羟基异黄酮);其反应式为:
Figure A2005100419560002C1
2、其如权利要求1所述的黄豆苷元合成新工艺,特征在于催化缩合反应中各成份配比浓度为(mol):
对羟基苯乙酸∶间苯二酚∶无水氯化锌∶水∶硫酸∶乙醇∶活性炭
=(0.5~1.0)∶(0.7~1.5)∶(0.5~1.2)∶(43.0~86.0)∶(0.3~0.6)∶(3.9~7.8)∶(1.8~3.6)(mol)
3、其如权利要求1所述的黄豆苷元合成新工艺,特征在于环化反应中各成份配比浓度为(mol):
环化反应:中间体脱氧安息香酮∶二甲缩醛∶DMF∶水∶活性炭
=(0.5~1.00)∶(1~2.7)∶(45~95)∶(17~35)∶(1.5~3.2)(mol)
4、其如权利要求1所述的黄豆苷元合成新工艺,其特征在于:
缩合反应温度:80℃-180℃
环化反应温度:回流温度(60℃-140℃)
5、其如权利要求1所述的黄豆苷元合成新工艺,其特征在于:
缩合反应时间:1小时---6小时
环化反应时间:4小时-18小时
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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