CN101066971A

CN101066971A - 恩曲他滨的非对映选择性制备方法

Info

Publication number: CN101066971A
Application number: CN 200710068769
Authority: CN
Inventors: 葛建利; 彭智勇
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2007-05-24
Filing date: 2007-05-24
Publication date: 2007-11-07

Abstract

本发明公开了一种恩曲他滨的非对映选择性制备方法，它是以乙醛酸光学活性醇酯为起始原料，在光学活性醇酯的不对称诱导作用下，与2，5－二羟基－1，4－二噻烷缩合，得到反式5－羟基－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸酯，经卤代后与硅烷化的5－氟胞嘧啶偶联，经过还原得到初产品，初产品与水杨酸成盐，提纯分离后，得到光学纯的恩曲他滨。它采用价廉易得的起始原料来制备，制备方法具有反应条件温和、操作工艺简便、成本低、“三废”污染少，所得产品光学纯度高，达到药用标准，适合大规模工业化生产。它对于抗乙肝病毒和爱滋病的治疗，具有极高的应用价值和巨大的社会及经济效益，推广前景广阔。

Description

恩曲他滨的非对映选择性制备方法

所属技术领域

本发明属于药物的制备方法，尤其涉及一种恩曲他滨的非对映选择性制备方法。

背景技术

恩曲他滨(Emtricitabine)是一个脱氧核糖氟胞嘧啶核苷类衍生物，其化学名为2R-羟甲基-5S-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷。最新研究表明，恩曲他滨可使慢性乙型肝炎(HBV)患者组织学、病毒学和生物化学显著改善，也被批准用于HIV感染的治疗，具有良好的抗HIV及乙肝病毒作用，其化学结构式如下：

中国专利CN92101981.5公开了“2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂戊烷的制备方法”，介绍了恩曲他滨的合成方法，在与氟胞嘧啶缩合时使用了昂贵的氟硅烷化试剂，成本很高，而且最终产品使用手性HPLC拆分，不适合工业化生产。

在《中国药物化学杂志》2002年第1期第34-36页中，宫平等介绍了一种用一锅法合成中间体反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯，经乙酰化，缩合，再还原，得到恩曲他滨的方法。该方法总的收率较低，而且重复性较差，使用的硅烷化试剂三氟甲基磺酸三甲基硅酯价格非常昂贵。为了得到光学纯的中间体，采用的是重结晶拆分的办法，损失很大，而实际所得产品光学纯度达不到药用标准。

中国专利CN200410023745.6公开了“恩曲他滨适合工业化的制备方法”，介绍了用优选红铝为还原剂，合成恩曲他滨的方法。同样，优选红铝价格很贵，采用柱层析的方法分离产品，操作比较复杂，所得的产品光学纯度还是不能达到药用标准。

在《中国医药工业杂志》2005年第36期第589-591页中，岑均达介绍了中间体经过氯化，缩合，再用硼氢化钾还原制备恩曲他滨的方法。该路线收率不高，成本较高，所得产品光学纯度达不到药用标准。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺方法简单、制造成本低而纯度高可达到药用标准的恩曲他滨的非对映选择性制备方法。

为了达到上述要求，恩曲他滨的非对映选择性制备方法的技术方案是：以乙醛酸光学活性醇酯为起始原料，在光学活性醇酯的不对称诱导作用下，与2，5-二羟基-1，4-二噻烷缩合，得到反式5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯，经卤代后与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联，经过还原得到初产品，初产品与水杨酸成盐，提纯分离后，得到光学纯的恩曲他滨。其合成路线如下：

对于上述合成路线，其具体步骤为：

(1)、以光学活性的乙醛酸-L-薄荷酯(II)与2，5-二羟基-1，4-二噻烷缩合，得到反式-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(III)；

(2)、由反式-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(III)经氯化，得到反式-5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(IV)；

(3)、由反式-5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(IV)与硅烷化的5-氟胞嘧啶在碱性条件下偶联，得到5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(V)；

(4)、由5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(V)经还原反应，再与水杨酸成盐，得到恩曲他滨水杨酸盐(VI)；

(5)、由恩曲他滨水杨酸盐(VI)经过离解反应生成恩曲他滨(I)。

本合成方法的各步骤具体描述如下：

步骤1：在酸催化下，乙醛酸-L-薄荷醇酯(II)与2，5-二羟基-1，4-二噻烷在溶剂存在下，于适宜的温度下进行缩合反应，反应结束后，用碱中和，调节PH值为7～9，得到反式-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(III)；其中，(II)与2，5-二羟基-1，4-二噻烷的摩尔配比为1∶0.5～0.6，优选摩尔比为1∶0.5；合适的溶剂可以为苯或正庚烷或环己烷或甲苯，其优选溶剂为甲苯；酸性催化剂可以为对甲苯磺酸或苯磺酸或乙酸和硫酸，其优选催化剂为对甲苯磺酸，与原料的摩尔投料比为0.01～0.05∶1，优选为0.03∶1；反应时间为2～6小时；反应温度为60～110℃；合适的碱为吡啶或三乙胺。

步骤2：将化合物(III)、N，N-二甲酰胺和氯化试剂在溶剂中于适当的温度下进行氯化，得到反式-5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(IV)，不经分离，直接用于下一步反应；其中，(III)与N，N-二甲酰胺、氯化剂的摩尔配比为1∶1～1.5∶1～1.5，优选比例为1∶1.1∶1.1；氯化剂可以为氯化亚砜和/或硫酰氯和/或三氯化磷和/或五氯化磷和/或草酰氯；合适的溶剂可以为苯或氯仿或二氯甲烷或甲苯，其优选为二氯甲烷；反应温度控制在0～25℃；反应时间为2～3小时。

步骤3：将5-氟胞嘧啶、六甲基二硅氨烷和催化剂混合后，在溶剂中回流反应至固体完全溶解，得到5-氟胞嘧啶溶液；硅烷化反应的催化剂可以为硫酸铵或甲磺酸和对甲苯磺酸，最好是硫酸铵；原料的摩尔配比为1∶1.1∶0.02，合适的溶剂可以为苯或氯仿或二氯甲烷或甲苯，其优选溶剂为二氯甲烷。

在制得的5-氟胞嘧啶溶液中加入有机碱，在回流温度下加入(IV)的溶液，回流反应6～15小时，得到5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(V)。其中，(IV)和5-氟胞嘧啶的比例为1∶1；所用的碱可以为三乙胺或吡啶或4-二甲胺基吡啶，优选为三乙胺，碱与(IV)的摩尔比例为1～1.5∶1，优选为1.2∶1。

步骤3：化合物(V)在适当溶剂中，用还原剂在适宜温度下还原，得到恩曲他滨的初产品，合适的溶剂可以为水或四氢呋喃或乙醚或乙醇和水或甲醇和水或四氢呋喃和水；反应中所用的还原剂可以为LiAlH₄或NaBH₄或KBH₄，合适的温度为0～40℃。

在初产品中加入水杨酸，在合适的温度下反应，得到恩曲他滨的水杨酸盐(VI)。水杨酸和化合物(V)的摩尔配比为1～1.5∶1，优选为1.1∶1，合适的温度为40～80℃。

步骤5：化合物(VI)在溶剂中，适当的温度下与碱反应，所得产品经重结晶，得到恩曲他滨(I)纯品。合适的溶剂可以为乙醇或乙酸乙酯或甲醇或甲基叔丁基醚和四氢呋喃；碱可以是氨水或三乙胺或二甲胺；温度为40～80℃；反应时间为2～5小时。

本发明提出的恩曲他滨的非对映选择性制备方法，是采用价廉易得的光学活性的乙醛酸-L-薄荷酯为起始原料，经合成后得到光学纯的恩曲他滨，该方法具有反应条件温和、操作简便、成本低、“三废”污染少、所得产品光学纯度高，达到药用标准，适合大规模工业化生产。它对于抗乙肝病毒和爱滋病的治疗，具有极高的应用价值和巨大的社会及经济效益，推广前景广阔。

附图说明

图1为恩曲他滨的合成路线图

具体实施方式

下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。

如图1所示，恩曲他滨的非对映选择性制备方法是通过下列步骤合成：

1、反式-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(III)的制备。

在氮气保护下，将乙醛酸-L-薄荷醇酯(100g，0.43mol)、二硫噻烷(33g，0.215mol)和400ml甲苯混合，加热溶清，加入对甲苯磺酸(2.22g，0.0129mol)，升温反应，并将反应体系中的水用分水器分出，至不再有水分出为止，约5小时。冷却，加入三乙胺调节PH至7～8，有机层用去离子水洗涤，所得有机层整除溶剂，加入石油醚后室温静置，过滤，干燥，得白色粉末状固体110g，产率88.7％。¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.71～2.09(m，18H，2’～6’H，2’-CH-，2’-CH₃，5’-CH₃)，3.01～3.09(m，1H，4-H)，3.24～3.33(m，1H，4-H)，4.66～4.83(m，1H，1’-H)，5.53～5.59(m，1H，2-H)，5.88～6.09(m，1H，5-H)。

2、反式-5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(IV)的制备

在反应器中加入反式-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(144g，0.5mol)和无水二氯甲烷(600ml)，搅拌至固体全溶后，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(40g，0.55mol)，将反应液冷却至0～10℃，滴加入氯化亚砜(65.5g，0.55mol)，控制反应温度不超过10℃，滴加结束后，维持反应温度在20℃反应4小时，反应结束，所得溶液直接用于下一步偶联反应。

3、5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(V)

在室温下，将5-氟胞嘧啶(64.5g，0.5mol)、硫酸铵(1.32g，0.01mol)和二氯甲烷(300ml)混合，搅拌均匀后，加入六甲基二硅氨烷(89.1g，0.55mol)，加热回流反应至固体完全溶解后(约4小时)，加入三乙胺(70.25ml，0.55mol)，然后慢慢加入反式-5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯的溶液，控制加入速度，使反应液微微回流，加完后继续回流搅拌反应14小时。反应结束后，加入饱和NaS₂O₃水溶液(100ml)，搅拌10分钟后分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂后，残余固体用乙酸乙酯重结晶，得到白色粉末状固体133.8g，收率67％。¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.80(d，3H，5’-CH₃)，0.90(t，6H，2’-CH₃)，1.03～2.04(m，9H，2’～6’-H，2’-CH-)，3.12(dd，1H，4-H)，3.52(dd，1H，4-H)，4.78(dt，1H，1’-H)，5.46(s，1H，2-H)，5.55(br s，1H，NH)，6.42(t，1H，5-H)，7.47(br s，1H，NH)，8.51(d，1H，Ar-H)。

4、恩曲他滨的水杨酸盐(VI)的制备

将5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯(39.5g，0.1mol)和四氢呋喃(400ml)混合，搅拌至固体全溶后，慢慢滴加10％NaOH(2.0ml)、硼氢化钾(10.9g，0.22mol)溶于水(100ml)的溶液，控制滴加速度，使反应温度控制在15～30℃；滴加完毕，室温搅拌反应至原料反应完全(HPLC检测)。用10％的盐酸水溶液调节反应液PH至4-5后，再用2mol/LNaOH溶液将混合液调至中性，减压回收四氢呋喃，残留水层用甲苯萃取，分出水层，加入水杨酸(15.2g，0.11mol)，升温到65℃，搅拌反应1小时，冷却到10℃，过滤，固体用去离子水洗涤，干燥，得到恩曲他滨水杨酸盐33.8g，收率84％。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.14(dd，1H，4-H)，3.49(dd，1H，4-H)，3.78(m，2H，-CH₂O-)，5.21(t，1H，2-H)，5.83(t，1H，5-H)，6.27(s，1H，OH)，6.94(m，2H，Ar-H)，7.46(m，1H，Ar-H)，7.65(br m，2H，NH₂)，7.85(dd，1H，Ar-H)，8.20(d，1H，Ar-H)。

5、恩曲他滨(I)的制备

将恩曲他滨水杨酸盐(40.3g，0.1mol)、无水乙醇(400ml)加入反应器中，加热到50℃，再加入三乙胺(12.1g，0.12mol)，加热回流1小时，然后将溶剂减压蒸出300ml，加入400ml乙酸乙酯，冷却到10℃，过滤，乙醇重结晶，得到白色固体22.4g，收率91％，熔点151～153℃，旋光值[α]²⁰ _D＝-138.3(c＝1.03，CH₃OH)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.14(dd，1H，4-H)，3.42(dd，1H，4-H)，3.76(m，2H，-CH₂O-)，5.18(t，1H，2-H)，5.42(t，1H，5-H)，6.14(s，1H，OH)，7.59(br m，1H，NH)，7.83(br m，1H，NH)，8.20(d，1H，Ar-H)。

本发明并不仅限于以上实施例。

Claims

1、恩曲他滨(I)的非对映选择性制备方法，其特征包括下列步骤：

(5)、由恩曲他滨水杨酸盐(VI)经过离解反应生产恩曲他滨(I)。

2、根据权利要求1所述的恩曲他滨的非对映选择性制备方法，其特征在于步骤(1)中所用的溶剂为苯或正庚烷或环己烷或甲苯；所用催化剂为对甲苯磺酸或苯磺酸或乙酸或硫酸。

3、根据权利要求1所述的恩曲他滨的非对映选择性制备方法，其特征在于步骤(2)中所用氯化试剂为N，N-二甲基甲酰胺与氯化剂之一：氯化亚砜和/或硫酰氯和/或三氯化磷和/或五氯化磷和/或草酰氯。

4、根据权利要求1所述的恩曲他滨的非对映选择性制备方法，其特征在于步骤(2)中化合物(III)与N，N-二甲酰胺或氯化剂的摩尔配比为1∶1～1.5∶1～1.5；反应溶剂为苯或氯仿或二氯甲烷或甲苯，其优选为二氯甲烷；反应温度为0～25℃；反应时间为2～3小时。

5、根据权利要求1所述的恩曲他滨的非对映选择性制备方法，其特征在于步骤(3)中所用的碱为三乙胺或吡啶或4-二甲胺基吡啶，该碱与5-氟胞嘧啶的摩尔比例为1.0～1.5∶1，硅烷化反应的催化剂为硫酸铵或甲磺酸或对甲苯磺酸。

6、根据权利要求1所述的恩曲他滨的非对映选择性制备方法，其特征在于步骤(4)中所用的还原剂为LiAlH₄或NaBH₄或KBH₄；溶剂为水或四氢呋喃或乙醚或乙醇和水或甲醇和水或四氢呋喃和水，反应温度为0～40℃。

7、根据权利要求1所述的恩曲他滨的非对映选择性制备方法，，其特征在于步骤(4)中使用水杨酸与恩曲他滨初产品成盐进行分离提纯，水杨酸和化合物(V)的摩尔配比为1～1.5∶1，温度为40～80℃。

8、根据权利要求1所述的恩曲他滨的非对映选择性制备方法，其特征在于步骤(5)中所用的溶剂为乙醇或乙酸乙酯或甲醇或甲基叔丁基醚或四氢呋喃；碱为氨水或三乙胺或二甲胺；温度为40～80℃；反应时间为2～5小时。