CN102010404A

CN102010404A - 拉米夫定和恩曲他滨的提纯精制方法

Info

Publication number: CN102010404A
Application number: CN2010106111688A
Authority: CN
Inventors: 彭春林
Original assignee: 刘建红
Priority date: 2010-12-29
Filing date: 2010-12-29
Publication date: 2011-04-13

Abstract

本发明公开了一种拉米夫定和恩曲他滨的提纯精制方法，完全采用物理方法对还原反应后的物料体系中的拉米夫定或恩曲他滨进行提纯、精制，基本过程为絮凝、过滤、吸附、脱吸、脱色、结晶等步骤，可以得到高纯度的拉米夫定或恩曲他滨产品。本发明操作安全可靠、简单易行，适合大规模生产，既提高了产品质量，同时又减少了对环境的污染。

Description

拉米夫定和恩曲他滨的提纯精制方法

技术领域

本发明涉及一种拉米夫定和恩曲他滨的提纯精制方法。

技术背景

拉米夫定[(2R，5S)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2(1H)-嘧啶酮]是用于治疗肝炎和艾滋病的药物。世界卫生组织WHO推荐的四个一线治疗AIDS方案中，拉米夫定就是主要治疗成分。恩曲他滨用于与其他抗逆转录酶药物联合治疗HIV感染患者，是和拉米夫定类似的药物，其药效、结构和合成方法都十分接近。从结构上看，恩曲他滨和拉米夫定一样也属核苷类，其化学结构与目前临床上广泛使用的其它核苷类似物不同之处在于其5-碳位置上的氟基，作用机理类似于拉米夫定，只是体外实验活性超过拉米夫定，所以许多技术可以在两个药品合成的领域相互借鉴。

目前众多公司最常用的方法是成盐法对还原反应后的拉米夫定和恩曲他滨进行分离、提纯。拉米夫定多用水杨酸成盐，而后用三乙胺或其它碱再脱盐，从而得到较纯的拉米夫定。尽管国内有报导用树脂法分离、提纯恩曲他滨的，如专利CN200910070765.1的报导，但专利CN200910070765.1的方法应该是水杨酸法的衍生，过程仍然引入了水杨酸、三乙胺，过程中发生了化学反应，同时产品会增加新的杂质，水杨酸是药品中严格控制的杂质，据报导会引发耳毒，恩曲他滨还原反应后，也是先用酸成盐，再用碱脱盐，从而得到较纯的恩曲他滨，路线类似拉米夫定。

发明内容

本发明的目的就是提供一种操作安全可靠、简单易行、产品质量高，同时又能减少环境污染的拉米夫定和恩曲他滨的提纯精制方法。

本发明的拉米夫定和恩曲他滨的提纯精制方法，所述的试剂和树脂都是常用易得的原料，过程中还原反应和传统方法相同。

本发明所述拉米夫定的提纯精制方法，它包括以下步骤：

（1）、在反应容器中加入溶剂、水和缓冲盐，再将 (2R，5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯投入到加好溶剂、水和缓冲盐的反应器中，控制温度10-25℃，再在反应器中缓慢加入事先用水溶解好的还原剂，4-8小时后检测原料低于目标值则加盐酸调pH至4-6，并淬灭反应；

（2）、往混合物料内加入甲苯，甲苯量为计算薄荷醇量的4-6倍，萃取掉混合物料中的薄荷醇；

（3）、精制前处理：在经过薄荷醇萃取后的物料中加入物料重0.1-1.5%的絮凝剂，控制温度40-55℃，充分搅拌后静置1-2小时，然后进行过滤，在过滤后的物料中加入0.01-0.5%物料重的柠檬酸，搅拌待用；

（4）、吸附：经过助剂处理后的物料在常温下，通过装有阴离子交换树脂的吸附柱吸附，之后经过装有阳离子交换树脂的吸附柱吸附，然后物料再经过装有吸附树脂的吸附柱静态吸附或加入装有吸附树脂的反应罐动态吸附；

（5）、脱吸：吸附树脂柱或罐用溶剂脱吸；

（6）、含拉米夫定物料的丙酮溶液，加活性炭脱色，之后用脱碳器过滤掉活性炭；

（7）、将脱色后物料浓缩掉68-72%，然后降温到0-5℃，白色析晶析出，离心、干燥得到拉米夫定产品。

所述的拉米夫定的提纯精制方法，步骤（1）中所述的溶剂优选甲醇或乙醇或四氢呋喃，所述的缓冲盐为磷酸氢二钾盐，所述的还原剂优选硼氢化钠或硼氢化钾；步骤（3）中所述的絮凝剂是三氯化铝或明矾或聚丙烯酸钠；步骤（5）中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮中的一种或二种以上的组合。

本发明所述的恩曲他滨的提纯精制方法，它包括以下步骤：

（1）、在反应容器中加入溶剂、水和缓冲盐，再将 (2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯投入到加好溶剂、水和缓冲盐的反应器中，控制温度10-25℃，再在反应器中缓慢加入事先用水溶解好的还原剂，4-8小时后检测原料低于目标值则加盐酸调pH至4-6，并淬灭反应；

（4）、吸附：经过助剂处理后的物料在常温下，通过装有阴离子交换树脂的吸附柱吸附，之后经过装有阳离子交换树脂的吸附柱吸附，然后物料再经过装有吸附树脂的吸附柱动态吸附或加入装有吸附树脂的反应罐静态吸附；

（5）、脱吸：吸附树脂柱或罐用溶剂脱吸；

（6）、含恩曲他滨物料的丙酮溶液，加活性炭脱色，之后用脱碳器过滤掉活性炭；

（7）、将脱色后物料浓缩掉68-72%，然后降温到0-5℃，白色析晶析出，离心、干燥得到恩曲他滨产品。

所述的恩曲他滨的提纯精制方法，步骤（1）中所述的溶剂优选甲醇或乙醇或四氢呋喃，所述的缓冲盐为磷酸氢二钾盐，所述的还原剂优选硼氢化钠或硼氢化钾；步骤（3）中所述的絮凝剂是三氯化铝或明矾或聚丙烯酸钠；步骤（5）中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮中的一种或二种以上的组合。

所述的一种拉米夫定和恩曲他滨的提纯精制方法，步骤（4）所用的阴离子交换树脂和阳离子交换树脂为LSC-800硼树脂或LSD（LSD-263、LSD-300、LSD-632、LSD-700）或LSI（LSI-010、LSI-210、LSI-396、LSI-100、LSI-200）的阴离子交换树脂和阳离子交换树脂。

所述的拉米夫定和恩曲他滨的提纯精制方法，步骤（4）所用的吸附树脂为D101、D316、D311、D941型号树脂或XDA（XDA-16A、XDA-4、XDA-9、XDA-16、XDA-5）型号树脂或H（HP-20、HP-30、H-103、HPD-700、HPD-750）型号树脂。

本发明的拉米夫定和恩曲他滨提纯精制方法，采用物理方法对还原反应后的物料体系中的拉米夫定或恩曲他滨进行提纯、精制，基本过程为絮凝、过滤、吸附、脱吸、脱色、结晶等步骤，其操作安全可靠、简单易行，适合大规模生产，既提高了产品质量，同时又减少了对环境的污染。

附图说明

图1是本发明拉米夫定还原反应路线。

图2是本发明恩曲他滨还原反应路线。

具体实施方式

实施例1：参见图1，一种拉米夫定提纯精制方法，步骤如下：

1、向反应器A加入乙醇100ml，水25ml,再加入磷酸氢二钾8.6克搅拌溶解；再加入10克 (2R，5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯搅拌1小时，开始降温。在反应器B中加入水10-15 ml和硼氢化钠2.1克和0.05-0.1克氢氧化钠，搅拌溶解、降温后待用；

2、反应器A温度15℃时开始滴加反应器B内溶液，控制反应温度≤25℃，时间约3-5h；

3、保持温度15-25℃反应，加完1h后取样测(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的残留，残留量0.5%为反应终点；

4、还原反应终点后立即用浓度31-35%盐酸调节pH至4-6；

5、静置10min，将上清液抽到反应器C，用30%的氢氧化钠调节pH为7-8；

6、开加热和抽真空，进行减压浓缩，物料温度升高速率大于8℃/小时后，停止浓缩，加入50ml水和50ml 甲苯，搅拌20min后静置30min；

7、水层再加50ml 甲苯搅拌20min，静置30min，分液、有机层合并回收薄荷醇；

8、水层加0.1克聚丙烯酸钠，搅拌30-60min，静置60 min，过滤，滤饼用300-500ml水，分多次洗涤；

9、水相物料加助剂柠檬酸 0.1克充分搅拌，过阴离子交换树脂柱A，同时加去离子水并控制料液浓度1-10%，控制出口流速5-5.5ml/h；

10、阴离子交换树脂柱A出来的水相物料，继续过阳离子交换树脂柱B，同时加去离子水并控制料液浓度1-10%，控制出口流速5-5.5ml/h；

11、阳离子交换树脂柱B出来的水相物料，继续经过吸附树脂柱C，同时加去离子水并控制料液浓度1-10%，控制出口流速5-5.5ml/h；

12、从吸附树脂柱C顶部加入丙酮，流速大约为6-6.5ml/h，接收洗脱液。检测确认出口产品含量≤0.2%后，停止进料；

13、解吸液进入脱色罐，加1克活性碳，40-55℃搅拌脱色30-60min，除炭过滤，滤液进一步过0.45um微孔过滤；

14、滤液减压浓缩至出现固体，控制温度不超过50℃，为保证下一步水分合格，要尽可能地蒸干；

15、以5℃/h的速度降温到15℃，出现结晶后，再继续降到0-5℃，保持4h；

16、过滤，烘干，得合格产品拉米夫定。HPLC纯度99.6%；外标含量99.4%；摩尔收率70%左右。

实施例2：参见图2，一种恩曲他滨的提纯精制方法，步骤如下

1、向反应器A加入乙醇100ml，水25ml,再加入磷酸氢二钾8.6克搅拌溶解；再加入10克 (2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯搅拌1小时，开始降温。在反应器B中加入水10-15 ml和硼氢化钠2.1克和0.05-0.1克氢氧化钠，搅拌溶解、降温后待用；

3、保持温度15-25℃反应，加完1h后取样测(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯残留，残留量0.5%为反应终点；

4、反应终点后立即用31-35%盐酸调节pH为4-6；

5、静置10min，将上清液抽到反应器C，用30%氢氧化钠调节pH为7-8；

6、开加热和抽真空，进行减压浓缩，物料温度升高速率大于8℃/小时后，加入50ml水和50ml 甲苯，搅拌20min后静置30min；

7、水层再加50ml 甲苯搅拌20min，静置30min，分液，有机层合并回收薄荷醇；

8、水层加0.1克聚丙烯酸钠，搅拌30-60min，过滤，滤饼用300-500ml水分多次洗涤；

16、过滤，烘干，得合格产品恩曲他滨。HPLC纯度99.6%；外标含量99.4%；摩尔收率70%左右。

对照例3：水杨酸法拉米夫定的制备

1、向反应器A加入乙醇100ml，水25ml,再加入磷酸氢二钾8.6克搅拌溶解；再加入10克 (2R，5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯搅拌1小时，开始降温。在反应器B中加入定量水和硼氢化钠2.1克和少许氢氧化钠，搅拌溶解后降温待用；

3、保持温度15-25℃反应，加完1h后取样测(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯残留，残留0.5%以下为反应终点；

4、反应终点后立即用盐酸（31%）调节pH为4-6；

5、静置10min，将上清液抽到反应器C，用氢氧化钠（30%）调节pH为7-8；

6、开加热和真空，进行减压浓缩：温度突然升高时时停止浓缩，加入50ml水和50ml 甲苯，搅拌20min后静置30min；

7、水层再加50ml 甲苯搅拌20min，静置30min；分液，有机层合并回收薄荷醇；

8、水相物料分到反应器D中，加入4克水杨酸。充分搅拌降温析出晶体。过滤、烘干，得白色固体拉米夫定水杨酸盐8克左右，摩尔收率81%左右；

9、在反应器E中加入乙醇50ml，投入上部产物拉米夫定水杨酸盐8克，在缓慢滴加三乙胺2.6克。再加入乙酸乙酯150ml，降温到0-5℃，析出白色晶体，保持4小时，过滤、烘干，得拉米夫定4.3克左右。HPLC纯度98.9%；外标含量99%，摩尔收率72%左右。

Claims

1.一种拉米夫定的提纯精制方法，其特征在于：它包括以下步骤：

（5）、脱吸：吸附树脂柱或罐用溶剂脱吸；

2.根据权利要求1所述的拉米夫定的提纯精制方法，其特征在于：步骤（1）中所述的溶剂优选甲醇或乙醇或四氢呋喃，所述的缓冲盐为磷酸氢二钾盐，所述的还原剂优选硼氢化钠或硼氢化钾。

3.根据权利要求1所述的拉米夫定的提纯精制方法，其特征在于：步骤（3）中所述的絮凝剂是三氯化铝或明矾或聚丙烯酸钠。

4.根据权利要求1所述的拉米夫定的提纯精制方法，其特征在于：步骤（5）中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮中的一种或二种以上的组合。

5.一种恩曲他滨的提纯精制方法，其特征在于：它包括以下步骤：

（5）、脱吸：吸附树脂柱或罐用溶剂脱吸；

6.根据权利要求5所述的恩曲他滨的提纯精制方法，其特征在于：步骤（1）中所述的溶剂优选甲醇或乙醇或四氢呋喃，所述的缓冲盐为磷酸氢二钾盐，所述的还原剂优选硼氢化钠或硼氢化钾。

7.根据权利要求5所述的恩曲他滨的提纯精制方法，其特征在于：步骤（3）中所述的絮凝剂是三氯化铝或明矾或聚丙烯酸钠。

8.根据权利要求5所述的恩曲他滨的提纯精制方法，其特征在于：步骤（5）中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮中的一种或二种以上的组合。

9.根据权利要求1和5所述的一种拉米夫定和恩曲他滨的提纯精制方法，其特征在于：步骤（4）所用的阴离子交换树脂和阳离子交换树脂为LSC-800硼树脂或LSD（LSD-263、LSD-300、LSD-632、LSD-700）或LSI（LSI-010、LSI-210、LSI-396、LSI-100、LSI-200）的阴离子交换树脂和阳离子交换树脂。

10.根据权利要求1和5所述的拉米夫定和恩曲他滨的提纯精制方法，其特征在于：步骤（4）所用的吸附树脂为D101、D316、D311、D941型号树脂或XDA（XDA-16A、XDA-4、XDA-9、XDA-16、XDA-5）型号树脂或H（HP-20、HP-30、H-103、HPD-700、HPD-750）型号树脂。