CN102603684A - 一种无菌炎琥宁及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种无菌炎琥宁及其制备方法，其由以下方法制备：穿琥宁溶于30-99％的乙醇溶液中，与含钠的弱碱盐或碱反应，得到炎琥宁。本发明生产的炎琥宁原料颜色洁白，pH值稳定，收率在85％以上，纯度高，合成周期短。

Description

一种无菌炎琥宁及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种无菌炎琥宁及其制备方法。

背景技术

炎琥宁(Potassium Sodium Dehydroandrographolide Succinate，PSDS)，为14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐水物，其结构如式I所示。炎琥宁制剂收载于2002年国家药品标准中，上市剂型为注射用炎琥宁，即穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，为抗病毒药，在临床上用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，疗效确切，应用广泛。

式I            式II

目前很多市售炎琥宁制剂都是以穿琥宁为原料，通过制剂过程直接制得，该生产工艺存在穿琥宁反应不完全，制剂pH值不稳定，杂质去除不净，易出现诸如皮疹、呼吸急促，甚至休克等副作用。因此，许多研究人员以穿琥宁为原料，先制备出炎琥宁原料，再由炎琥宁原料生产制剂，以克服由穿琥宁直接生产炎琥宁制剂存在的缺陷。其中穿琥宁(Potassium Dehydroandrograpolide Succinate)是穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，其化学名称为：14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯单钾盐，结构如式II所示。

现有相关穿琥宁制备炎琥宁的文献如下：

中国专利申请200510098407.3(公开号为CN 1927854A)公开了炎琥宁的制备方法，该方法包括酯化反应和成盐反应，酯化反应是将穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐反应，经后处理得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；成盐反应是脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在水中与KOH、KHCO₃或K₂CO₃反应后形成穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐后，用NaOH、NaHCO₃或Na₂CO₃的水溶液调节pH值至7-8，经后处理得到炎琥宁。该方法以穿心莲内酯为原料，在制备得到穿琥宁中间体后再与钠盐反应，丙酮析晶得到炎琥宁。炎琥宁原料中残存有丙酮。

中国专利申请200710008665.7(公开号为CN 101016283A)提供一种药品原料药炎琥宁(14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐)的制备方法，包括炎琥宁反应溶液的制备，本发明是对炎琥宁反应溶液的固化过程进行改进，将炎琥宁反应溶液加入喷雾干燥器进行喷雾干燥制得炎琥宁原料，所述喷雾干燥的条件为进风温度80-160℃，雾化频率300.0-1000.0rpm，出风温度50-100℃时，蠕动泵转速10-40rpm。喷雾干燥法制备原料药消耗能量较高，生产成本较大。

中国专利申请200810050617.9(公开号为CN 101260097A)公开以穿琥宁为原料制备穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐的工艺，该方法包括以下步骤：称取适量穿琥宁，加入3-6倍量的无水乙醇，制成混悬液，另称取等摩尔碳酸氢钠，加水溶解，将穿琥宁混悬液在40-60℃水浴中滴加碳酸氢钠溶液，缓缓滴加，搅拌至药液澄清，同时析出杂质，过滤，过0.22μm的膜，在搅拌下加入7-12倍量的无水乙醇，搅拌10-30分钟，室温静置13-18小时以上自然结晶析出；过滤，用适量无水乙醇洗涤2-3次，过滤，减压干燥。该制备方法以无水乙醇为溶解穿琥宁的溶剂，这使穿琥宁与碳酸氢钠反应后的溶液的含醇量为60-77％，而炎琥宁在乙醇浓度大于30％的条件下已有析出，药液混浊而非澄清，部分炎琥宁损失，且未进行活性炭吸附，除杂不完全，不能作为无菌原料使用，析晶时间较长，生产周期较长。

中国专利申请200810050618.3(公开号为CN 101260098A)公开一种穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐的制备工艺，将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯用3-6倍量无水乙醇加热溶解，将等摩尔KHCO₃与NaHCO₃加入水中，在水浴中溶解。在50-80℃搅拌下缓缓滴加至溶液澄明后，过滤，过0.22μm的膜，再加入7-11倍量无水乙醇，边加边搅拌均匀，室温静置自然结晶析出，过滤，用适量无水乙醇清洗2-3次，过滤，减压干燥，得淡黄色固体。该制备方法以穿心莲内酯琥珀酸半酯为原料，与KHCO₃、NaHCO₃同时进行反应制备炎琥宁，对反应条件要求较严苛，大生产时不易控制，易产生副产物。

中国专利申请200810106051.7(公开号为CN 101270101A)，公开了炎琥宁及其冻干粉针剂的制备方法。其制备方法为：将穿琥宁溶于所述穿琥宁4-5倍质量的注射用水中，然后用0.1-0.2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.1-7.5，然后加入活性炭除杂质，然后依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，收集滤液，将滤液进行冷冻干燥处理，即得到炎琥宁。该方法用注射用水溶解穿琥宁，其分散性差，在调节pH值时不易控制氢氧化钠溶液的量，造成反应不完全或钠离子过量，产品质量不稳定，杂质去除不净，有副产物。而且，使用冷冻干燥制备原料药，生产成本较大，能耗较高，不适宜原料药的生产。

中国专利申请201010608848.4(公开号为CN 102030731A)，公开了一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术。该方法包括以下步骤：1)将氢氧化钠加入水中，搅拌至全部溶解，形成氢氧化钠水溶液；2)将穿琥宁加入水中，搅拌形成混悬液，冰水浴降温；3)将氢氧化钠水溶液滴加到穿琥宁混悬液中，得到透明溶液，加活性炭，保持温度，继续搅拌30-60分钟，抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液；4)将丙酮加入反应器中，室温下加入炎琥宁溶液，抽滤，用无水乙醇洗涤，得类白色结晶性粉末。该方法溶解穿琥宁的溶剂为水，导致后续析晶所用溶剂的使用量大大增加，生产成本相应提高，且用丙酮进行溶媒结晶，得到的炎琥宁原料中残留有丙酮，易发生不良反应。

发明内容

本发明的目的是提供一种无菌炎琥宁。

本发明另一目的是提供无菌炎琥宁的制备方法。

本发明提供的无菌炎琥宁，是由以下方法制备：穿琥宁溶于30-99％的乙醇溶液中，与含钠的弱碱盐或碱反应，得到炎琥宁。

具体的，本发明提供的无菌炎琥宁是由以下方法制备：

将穿琥宁溶于30-99％的乙醇溶液中，然后将含钠的弱碱盐或碱滴加到穿琥宁的醇溶液中，水浴加热控制温度在35-39℃，20min内滴加完毕，继续搅拌20-40min，然后加入穿琥宁用量的1-2％的活性炭吸附，过滤，减压浓缩至相对密度为1.05-1.08，向浓缩液中加入无水乙醇，析出晶体，抽滤，再用无水乙醇洗涤，过滤，得炎琥宁湿品，真空干燥，得炎琥宁。

其中：

穿琥宁与乙醇溶液的重量体积比g/ml为1∶2-6；

乙醇的浓度优选为30-80％，进一步优选为30-49％该浓度为体积百分数。

所述含钠的弱碱盐或碱选自碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠；

所述含钠的弱碱盐或碱中的钠离子与穿琥宁的摩尔数相同；

过滤是用0.22μm的滤膜过滤，或者用滤纸除炭过滤；

浓缩过程中温度控制在50-65℃，真空度为-0.095MPa；

向浓缩液中加入的无水乙醇的体积为穿琥宁重量的9-12倍；

析晶过程中搅拌速度控制在180-220rpm。

本发明还提供了含上述无菌炎琥宁的冻干粉针剂，由无菌炎琥宁冷冻干燥制得，或加入辅料后冷冻干燥制得。

所述辅料选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、右旋糖酐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸钠、氯化钠、EDTA-Na₂、柠檬酸、盐酸半胱氨酸、羟丙基-β-环糊精中的一种或多种。

本发明还提供了制备炎琥宁的方法，该方法包括以下步骤：穿琥宁溶于含水乙醇中，与含钠的弱碱盐或碱反应，得到炎琥宁。

本发明的反应合成方程式如下：

本发明提供的制备无菌炎琥宁的方法具有以下优点：

1、本发明的方法中：

1)以含水乙醇为反应溶剂，增大了穿琥宁的溶解性。

2)本发明未加入任何抗氧化剂，为了避免氧化、降解反应，合成过程中将温度控制在35-39℃，浓缩过程中温度控制在50-65℃，真空度为-0.095MPa，有效避免了氧化、降解反应的发生。

3)通过将滤液减压浓缩至相对密度为1.05-1.08，大量减少了析晶溶媒无水乙醇的使用量，节约生产成本，缩短生产周期。

4)本发明改变以往析晶溶媒，用无水乙醇代替丙酮，析出晶体颜色洁白，收率高，纯度高，并且彻底解决了丙酮残留产生不良反应的问题。

5)本发明加入9-12倍析晶溶媒，将搅拌速度控制在180-220rpm，当含醇量大于85％时，炎琥宁瞬间析出大量晶体，晶体细腻、洁白，收率高，生产周期显著缩短，适宜大规模生产。

6)本发明在炎琥宁析晶之前进行了活性炭吸附除杂质及脱色过程，保证炎琥宁原料无菌、无热原，可以直接用于制备注射用炎琥宁或炎琥宁注射液。

2、与现有技术，尤其是200810050617.9相比，本发明生产的炎琥宁原料颜色洁白，pH值稳定，收率在85％以上(可高达91％)，纯度高，合成周期最短。

3、本发明提供的无菌炎琥宁冻干粉针pH值稳定，复溶后溶液澄清无色，稳定性好，安全性高。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1：无菌炎琥宁的制备方法

1、将穿琥宁300g(0.526mol)溶于750ml 50％乙醇中，将557ml浓度为8％碳酸氢钠水溶液(0.526mol)缓慢滴加到穿琥宁混悬液中，水浴控制温度35℃，15min滴加完毕，继续搅拌30min，白色混悬溶液变为黄色澄清溶液；

2、加入活性炭6g(穿琥宁重量的2％)搅拌吸附20min，0.22μm滤膜过滤，55℃减压(-0.095Mpa)浓缩至密度为1.05。控制搅拌速度为190rpm，向浓缩液中加入3000ml无水乙醇，析出晶体，继续搅拌10min。过滤，无水乙醇洗涤3次，过滤，得炎琥宁湿品，40℃真空干燥2小时，得炎琥宁268.5g，收率为89.5％。

实施例2：无菌炎琥宁的制备方法

1、将穿琥宁300g(0.53mol)溶于900ml 49％乙醇中，将468ml浓度为6％碳酸钠水溶液(0.265mol)缓慢滴加到穿琥宁混悬液中，水浴温度39℃，15min滴加完毕，继续搅拌40min，白色混悬溶液变为黄色澄清溶液；

2、加入活性炭3g(穿琥宁重量的1％)搅拌吸附20min，0.22μm滤膜过滤，60℃减压(-0.095Mpa)浓缩至密度为1.08。控制搅拌速度为210rpm，向浓缩液中加入3600ml无水乙醇，析出晶体，继续搅拌10min。过滤，无水乙醇洗涤2次，过滤，得炎琥宁湿品，45℃真空干燥1.5小时，得炎琥宁259g，收率为86.3％。

实施例3：无菌炎琥宁的制备方法

1、将穿琥宁300g(0.526mol)溶于1200ml 60％乙醇中，将530ml浓度为4％氢氧化钠溶液(0.526mol)缓慢滴加到穿琥宁混悬液中，水浴温度37℃，17min滴加完毕，继续搅拌20min，白色混悬溶液变为黄色澄清溶液；

2、加入活性炭6g(穿琥宁重量的2％)搅拌吸附20min，0.22μm滤膜过滤，50℃减压(-0.095Mpa)浓缩至密度为1.06。控制搅拌速度为210rpm，向浓缩液中加入3300ml无水乙醇，析出晶体，继续搅拌10min。过滤，无水乙醇洗涤2次，过滤，得炎琥宁湿品，45℃真空干燥1.5小时，得炎琥宁256g，收率为85.3％。

实施例4：无菌炎琥宁的制备方法

1、称取穿琥宁1000g(1.77mol)置反应罐内，加入4000ml浓度为99％乙醇，将1856ml浓度为8％碳酸氢钠(1.77mol)缓慢滴加到穿琥宁混悬液中，水浴温度39℃，20min滴加完毕，继续搅拌30min，使完全反应；

2、加入活性炭20g(穿琥宁重量的2％)搅拌吸附20min，滤纸除炭过滤至结晶罐，用压缩空气顶出过滤器中的药液。控制搅拌速度为180rpm，往结晶罐的药液中加入9000ml无水乙醇，析出晶体，继续搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗涤2次，过滤，得炎琥宁湿品，50℃真空干燥1.5小时，得炎琥宁903g，收率为90.3％。将得到的干燥品盛装于药用低密度聚乙烯袋中。

实施例5：无菌炎琥宁的制备方法

1、将穿琥宁600g(1.06mol)溶于1200ml 30％乙醇中，将1114ml浓度为8％碳酸氢钠水溶液(1.06mol)缓慢滴加到穿琥宁混悬液中，水浴控制温度38℃，18min滴加完毕，继续搅拌30min，白色混悬溶液变为黄色澄清溶液；

2、加入活性炭6g(穿琥宁重量的1％)搅拌吸附20min，过滤，65℃减压(-0.095Mpa)浓缩至密度为1.07。控制搅拌速度为220rpm，向浓缩液中加入6600ml无水乙醇，析出晶体，继续搅拌10min。过滤，无水乙醇洗涤3次，过滤，得炎琥宁湿品，42℃真空干燥2小时，得炎琥宁534g，收率为89％。

实施例6：无菌炎琥宁的制备方法

1、称取穿琥宁800g(1.4mol)置反应罐内，加入4800ml 80％乙醇，将1485ml浓度为8％碳酸氢钠(1.4mol)缓慢滴加到穿琥宁混悬液中，水浴温度36℃，18min滴加完毕，继续搅拌30min，使完全反应；

2、加入活性炭8g搅拌吸附20min，滤纸除炭过滤至结晶罐，用压缩空气顶出过滤器中的药液。控制搅拌速度为190rpm，往结晶罐的药液中加入7200ml无水乙醇，析出晶体，继续搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗涤2次，过滤，得炎琥宁湿品，40℃真空干燥2.5小时，得炎琥宁727g，收率为91％。

实施例7：炎琥宁冻干粉针剂的制备方法(规格：80mg)

1、取实施例1制备的无菌炎琥宁80g加入适量注射用水中，搅拌使溶并补加注射用水至900ml，调pH值至6.80，制得无菌炎琥宁溶液；

2、1.7g磷酸氢二钠和2.8g磷酸二氢钠加入适量注射用水中搅拌使全部溶解制得磷酸盐缓冲液，，加入到无菌炎琥宁溶液中，然后加入5.4g药用炭搅拌吸附20min，除炭，调pH值至6.82，定容至1200ml，搅拌15min；用0.22μm滤芯进行除菌过滤，定容至1300ml，灌装，冷冻干燥，即得。

实施例8：炎琥宁冻干粉针剂的制备方法(规格：0.2g)

1、取实施例4制备的无菌炎琥宁200g加入适量注射用水中，搅拌使溶并补加注射用水至1400ml，调pH值至6.77，制得无菌炎琥宁溶液；

2、将8.8g EDTA-Na₂加入适量注射用水中搅拌使全部溶解，备用；将1.8g甘露醇加入适量注射用水中搅拌使全部溶解，备用；

向无菌炎琥宁溶液中加入上述的EDTA-Na₂溶液和甘露醇溶液，然后加入13.5g药用炭，搅拌吸附20min，除炭，调pH值至6.85，定容至1800ml，搅拌15min。用0.22μm滤芯进行除菌过滤，定容至2000ml，灌装，冷冻干燥，即得。

对比例：参考200810050617.9的实施例3

称取600g穿琥宁，加入3600ml的无水乙醇，制成混悬液，另称取91.3g碳酸氢钠，加水水浴加热溶解，将穿琥宁混悬液在60℃水浴中滴加碳酸氢钠溶液，缓缓滴加，搅拌至药液澄清，同时析出杂质，过0.22μm的膜，在搅拌下加入7200ml的无水乙醇，搅拌30min，室温静置20小时，自然结晶析出。过滤，用3600ml无水乙醇洗涤3次，过滤，60℃减压干燥，得淡黄色粉末477g。

实验例：

将本发明实施例与对比例的性状、pH值、含量、收率、合成周期等进行比较，其中含量的检测依据是炎琥宁标准WS-10001-(HD-0042)-2002，结果见表1。

表1：对比数据

项目	性状	pH值	含量	收率	合成周期
						实施例1	白色粉末	6.72	99.97％	89.5％	5.5小时
实施例2	白色粉末	6.71	99.63％	86.3％	6小时
						实施例3	白色粉末	6.75	99.40％	85.3％	6小时
实施例4	白色粉末	6.77	99.65％	90.3％	7小时
						实施例5	白色粉末	6.79	99.81％	89％	6.5小时
实施例6	白色粉末	6.75	99.98％	91％	6.5小时
						对比例	淡黄色粉末	6.74	95.88％	79.5％	24小时

表1结果显示：本发明生产的炎琥宁原料颜色洁白，pH值稳定，收率在85％以上，纯度高，合成周期最短，是生产无菌炎琥宁的优选工艺。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种无菌炎琥宁，其特征在于，无菌炎琥宁是由如下方法制备的：穿琥宁溶于30-99％的乙醇溶液中，与含钠的弱碱盐或碱反应，得到炎琥宁。

2.根据权利要求1所述的无菌炎琥宁，其特征在于，其制备方法包括以下步骤：将穿琥宁溶于30-99％的乙醇溶液中，然后将含钠的弱碱盐或碱滴加到穿琥宁的醇溶液中，水浴加热控制温度在35-39℃，20min内滴加完毕，继续搅拌20-40min，然后加入穿琥宁用量的1-2％的活性炭吸附，过滤，减压浓缩至相对密度为1.05-1.08，向浓缩液中加入无水乙醇，析出晶体，抽滤，再用无水乙醇洗涤，过滤，得炎琥宁湿品，真空干燥，得炎琥宁。

3.根据权利要求1或2所述的无菌炎琥宁，其特征在于，穿琥宁与乙醇溶液的重量体积比g/ml为1∶2-6。

4.根据权利要求1或2所述的无菌炎琥宁，其特征在于，溶解穿琥宁的乙醇的浓度为30-80％，优选为30-49％。

5.根据权利要求1或2所述的无菌炎琥宁，其特征在于，所述含钠的弱碱盐或碱选自碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠。

6.根据权利要求1或2所述的无菌炎琥宁，其特征在于，所述含钠的弱碱盐或碱中的钠离子与穿琥宁的摩尔数相同。

7.根据权利要求1或2所述的无菌炎琥宁，其特征在于，向浓缩液中加入的无水乙醇的体积为穿琥宁重量的9-12倍。

8.根据权利要求1或2所述的无菌炎琥宁，其特征在于，浓缩过程中温度控制在50-65℃，真空度为-0.095MPa；析晶过程中搅拌速度控制在180-220rpm。

9.一种制备权利要求1-8任一项所述的无菌炎琥宁的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：穿琥宁溶于含水乙醇中，与含钠的弱碱盐或碱反应，得到炎琥宁。

10.含权利要求1-8任一项所述无菌炎琥宁的冻干粉针剂，其特征在于，该冻干粉针剂由无菌炎琥宁冷冻干燥制得，或加入辅料冷冻干燥制得。