CN104151275A - 炎琥宁化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种炎琥宁化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明是以穿琥宁为原料，与有机酸钠盐在极性有机溶剂中反应，制得炎琥宁化合物。所述有机酸钠盐为甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、异辛酸、马来酸、富马酸、苯磺酸或酒石酸的钠盐。本发明成盐反应彻底，工艺简单、成本低，利于实现工业化生产；制备的目标产物收率高、纯度高、稳定性高。

Description

炎琥宁化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种炎琥宁化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
炎琥宁化学名称为：14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐，分子式为C28H34KNaO10·H2O，从中药穿心莲叶中提取的穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐制得，具有清热、抗菌消炎、抗病毒的作用，主要用于病毒性肺炎、上呼吸道感染、急慢性支气管炎、胃肠道感染等。由于炎琥宁分子结构中存在桥型共轭结构及α、β不饱和内酯键，因此其稳定性差，工业化生产中极容易造成杂质超标，严重影响用药的安全性。
为了得到高纯度的炎琥宁药物，同时保证工艺适合工业化放大生产，现有技术中公开了以下几种方法：
CN 1927854A公开了一种炎琥宁的制备方法，即穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐反应，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，再分别与碳酸钾(或氢氧化钾等)、碳酸钠(氢氧化钠等)成盐得到炎琥宁。该法通过反应中氮气保护减少反应物氧化，通过增加吡啶的用量、高温回流使反应完全。
CN 101260097A公开了一种以穿琥宁为原料制备炎琥宁的工艺，即在乙醇中与碳酸氢钠成盐得到炎琥宁。该工艺收率高，产品溶解性好，但所得产品含量及稳定性不佳。
CN 102367243A公开了一种更为稳定的炎琥宁化合物的制备方法，即以穿琥宁为原料，在乙醇中与碳酸氢钠成盐得到炎琥宁粗品，再分别用乙酸乙酯：乙醇＝2:1混合溶媒重结晶1-3次，活性炭脱色，得到白色结晶。本工艺提高了产品的稳定性及含量，但是制备工艺复杂，生产成本高。
综上所述，现有技术所公开的炎琥宁的制备方法中，以穿心莲内酯为起始原料通过酯化、成盐制备炎琥宁的方法合成收率低，制药成本高，同时在工业化生产中高温以及碱性条件容易造成产品降解，导致质量不合格；以穿琥宁为起始原料，以无机钠盐为成盐剂制备炎琥宁，产品收率较高，但是该工艺容易造成穿琥宁成盐不彻底，产品中有穿琥宁残留，其水溶液溶解不完全，有不溶物出现，影响药物临床应用；成盐剂碳酸氢钠容易在乙醇溶液中析出，造成产品的含量偏低，长时间放置产品杂质升高，临床用药导致副反应甚至死亡等不良反应事故高发，给临床安全性造成风险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种炎琥宁化合物的制备方法，其成盐反应彻底，工艺简单、成本低，利于实现工业化生产；制备的目标产物收率高、纯度高、稳定性高。
本发明所述的炎琥宁化合物的制备方法，是以穿琥宁为原料，与有机酸钠盐在极性有机溶剂中反应，制得炎琥宁化合物。
所述有机酸钠盐为甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、异辛酸、马来酸、富马酸、苯磺酸或酒石酸的钠盐。
所述极性有机溶剂包括醇类、酮类或醚类有机溶剂。
所述炎琥宁化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将穿琥宁加入到极性有机溶剂中，搅拌，得到类白色悬浊液；
(2)将反应溶液维持在室温条件下，向步骤(1)所得悬浊液中缓慢滴加有机酸钠盐的极性有机溶剂溶液，搅拌，至淡黄色澄清溶液，反应完成后向溶液中加入活性炭，过滤；
(3)将步骤(2)所得滤液降温析晶，再进行养晶、抽滤，然后用极性有机溶剂对晶体淋洗、干燥，得到类白色炎琥宁化合物。
步骤(1)中，穿琥宁与极性有机溶剂的比值为1：5～10，穿琥宁以质量g计，极性有机溶剂以体积ml计。
步骤(2)中，穿琥宁与有机酸钠盐的摩尔比为1:1～1:1.3，反应时间为1～8小时。
步骤(3)中，降温至-10～10℃，养晶时间为2～8小时。
现有技术中，以无机钠盐为成盐剂由穿琥宁制备炎琥宁，需向醇类等反应液中加入适当比例的水以促进无机盐溶解进而促进成盐反应进行，但是无机钠盐如碳酸氢钠、碳酸钠等溶于水后，使得溶液呈弱碱性，穿琥宁或制得的炎琥宁中的内酯键在碱性条件下易发生水解，同时由于产品在水中溶解度大，造成产品收率降低；成盐剂碳酸氢钠微溶于醇类等极性有机溶剂，容易在醇类等有机溶剂溶液中析出，造成穿琥宁成盐不彻底，产品的含量偏低，长时间放置时，产品的水分造成残留的碳酸氢钠会发生水解，进而制得炎琥宁中的内酯键也会发生水解，使产品杂质升高，临床用药导致副反应甚至死亡等不良反应事故高发，给临床安全性造成风险。
而本发明以穿琥宁为原料，与温和的有机酸钠盐成盐，避免了因为成盐剂碱性强造成的产品降解问题，同时有机钠盐易溶解于极性有机溶剂，使成盐效率大大提高，产品收率高、质量稳定，避免了反复精制过程。同时，溶媒消耗低、单一溶媒利于回收，生产周期短，反应条件可控，适合工业化生产。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明成盐反应彻底，反应条件温和可控；
(2)本发明工艺简单、成本低，利于实现工业化生产；
(3)本发明制备的目标产物稳定性高，收率高达93.7％，纯度高达99.9％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不限制本发明的实施。
所用原料均为市售产品。
实施例1
将穿琥宁100g加入到反应瓶中，加入乙醇500ml，搅拌20分钟，反应液为白色悬浊液；将反应溶液维持在室温条件下，向反应液中缓慢加入甲酸钠乙醇溶液(11.9g/50ml)，加毕，搅拌至溶液澄清，反应时间为1小时，然后向溶液中加入活性炭，过滤，将滤液温度降至-10℃，降温析晶，养晶2小时，抽滤，用少量无水乙醇淋洗，然后将晶体烘干，得到炎琥宁成品类白色结晶95.0g，收率为91.5％，单杂为0.05％，纯度为99.89％，颜色为1Y(-)，其它项目均符合企业内控要求。
实施例2
将穿琥宁200g加入到反应瓶中，加入四氢呋喃2000ml，搅拌30分钟，反应液为白色悬浊液；将反应溶液维持在室温条件下，向反应液中缓慢加入丁酸钠四氢呋喃溶液(49.9g/100ml)，搅拌至基本溶液澄清，反应时间为8小时，然后向溶液中加入活性炭，过滤，将滤液温度降至10℃，产品大量析出，养晶8小时，抽滤，用少量四氢呋喃淋洗，然后将晶体烘干，得到炎琥宁成品类白色结晶193.7g，收率为93.2％，单杂为0.04％，纯度为99.92％，颜色为1Y(-)，其它项目均符合企业内控要求。
实施例3
将穿琥宁50g加入到反应瓶中，加入聚乙二醇400ml，搅拌20分钟，反应液为白色悬浊液；将反应溶液维持在室温条件下，向反应液中缓慢加入苯磺酸钠聚乙二醇溶液(18.1g/40ml)，加毕，搅拌至反应液澄清，反应时间为5小时，然后向溶液中加入活性炭，过滤；将滤液温度降至0℃，大量固体析出，养晶4小时，抽滤，用少量无水乙醇淋洗，然后将晶体烘干，得到炎琥宁成品类白色结晶48.1g，收率为93.7％，单杂为0.05％，纯度为99.91％，颜色为1Y(-)，其它项目均符合企业内控要求。
对比试验：
将实施例3制备的炎琥宁注射液与市售的炎琥宁注射液进行长期稳定性考察试验，结果见表1。
表1 炎琥宁注射液长期稳定性考察实验
从实验数据看，本发明制备的炎琥宁注射液纯度大大高于市售炎琥宁注射液，而且更稳定，降解速度慢。

Claims (8)

1.一种炎琥宁化合物的制备方法，其特征在于：以穿琥宁为原料，与有机酸钠盐在极性有机溶剂中反应，制得炎琥宁化合物。
2.根据权利要求1所述的炎琥宁化合物的制备方法，其特征在于：有机酸钠盐为甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、异辛酸、马来酸、富马酸、苯磺酸或酒石酸的钠盐。
3.根据权利要求1所述的炎琥宁化合物的制备方法，其特征在于：极性有机溶剂为醇类、酮类或醚类有机溶剂。
4.根据权利要求1-3任一所述的炎琥宁化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将穿琥宁加入到极性有机溶剂中，得到悬浊液；
(2)向步骤(1)所得悬浊液中缓慢滴加有机酸钠盐的极性有机溶剂溶液，反应完成后向溶液中加入活性炭，过滤；
(3)将步骤(2)所得滤液降温析晶，再进行养晶、抽滤，然后对晶体淋洗、干燥，得到炎琥宁化合物。
5.根据权利要求4所述的炎琥宁化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，穿琥宁与极性有机溶剂的比值为1：5～10，穿琥宁以质量g计，极性有机溶剂以体积ml计。
6.根据权利要求4所述的炎琥宁化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，穿琥宁与有机酸钠盐的摩尔比为1:1～1:1.3，反应时间为1～8小时。
7.根据权利要求4所述的炎琥宁化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，反应时将反应溶液维持在室温条件下。
8.根据权利要求4所述的炎琥宁化合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，降温至-10～10℃，养晶时间为2～8小时。
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