CN110511156A - 一种赖氨匹林的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种赖氨匹林的制备方法。该方法将阿司匹林的有机溶液加入到DL‑赖氨酸的过饱和水溶液中，搅拌析晶，得到赖氨匹林结晶。本发明通过配置DL‑赖氨酸的过饱和水溶液，可以显著提高其质量浓度，通过控制反应物料的质量浓度和添加顺序，使得赖氨匹林晶体可以快速析出，反应时间短，且反应过程中无需控制温度，室温下反应即可，制备得到的产品产率高、质量好，收率均在90％以上，并且流动性、稳定性好，游离水杨酸含量0.5％以下，DL‑赖氨酸含量44.0％以上，各项指标均符合药典标准。

Description

一种赖氨匹林的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种赖氨匹林的制备方法。

背景技术

阿司匹林因疗效确切，毒性较低，在国内外受到普遍重视，至今仍为常用的解热镇痛药。但由于它在水中的溶解度小，不宜作注射剂使用；在口服时，易在胃酸的作用下分解成水杨酸，刺激胃壁，致部分患者不能耐受。在1970年法国研制成了阿司匹林和赖氨酸的复盐即赖氨匹林，在水中具有很好的溶解度，可通过肌肉注射和静脉注射等非肠胃给药，避免了严重的胃肠副作用。

由于赖氨匹林易吸潮，对水分、热和光不稳定，容易分解游离出水杨酸，在注射或滴注时产生凝结，造成产品质量变差或不合格。

专利申请CN106674036A公开了一种非有机溶剂法合成赖氨匹林的方法，将阿司匹林与碳酸氢钠反应，制得乙酰水杨酸钠；再与DL-赖氨酸水溶液混合并发生反应，反应液蒸发除水产生赖氨匹林结晶。该法用水代替有机溶剂表面上较低了成本，在实际生产中成本比使用有机溶剂更高，且两种原料都制成水溶液不可避免的造成乙酰水杨酸分解产生大量游离水杨酸，故难以得到合格的产品。

专利申请CN101633624A公开了一种改进的赖氨匹林的制备方法，在15～25℃下向阿司匹林的醇溶液中加入质量百分浓度为25～30％的DL-赖氨酸水溶液，使其中DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量在1∶1.3～1∶1.5之间，搅拌析晶5～15分钟，然后加入为阿司匹林质量的3～4倍的析出醇，降温至10℃以内，并搅拌养晶0.5～1.5小时，过滤得晶体。然而制备过程中DL-赖氨酸的溶解用水过多，导致后面的析晶困难，且增加了无水乙醇的用量，体系降温使得设备和能耗成本增加。另外，将DL-赖氨酸水溶液溶液加入到阿司匹林溶液中，造成两种主要原料的摩尔质量比差距拉的更大，增加了析晶后的洗涤麻烦。

而且，在现有技术中，采用双锥真空干燥进行赖氨匹林的干燥。这种方法的干燥时间过长，效率过低。除此之外，现有技术中赖氨匹林的产率普遍不高，且稳定性较差。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种工艺简单、操作简便、成本低、产率高、产品稳定性好的赖氨匹林的制备方法。

本发明的技术方案如下文所述。

一种赖氨匹林的制备方法，包括以下步骤：

1)使用热的纯化水，配制DL-赖氨酸的过饱和水溶液；

2)使用有机溶剂，配制阿司匹林的有机溶液；

3)将所得到的阿司匹林的有机溶液加入到所述DL-赖氨酸的过饱和水溶液中，搅拌析晶，得到赖氨匹林结晶。

进一步地，步骤1)中，配制得到的DL-赖氨酸的过饱和水溶液为室温下，DL-赖氨酸质量浓度为40～50％的过饱和溶液。通过配置DL-赖氨酸的过饱和水溶液，可以增加其质量浓度，从而增加析晶速度；当DL-赖氨酸质量浓度低于上述范围时，赖氨匹林的产率会下降，成本增加；因为DL-赖氨酸为粘稠溶液，当浓度高于上述范围时，会增加操作难度。

进一步地，步骤1)中，所述DL-赖氨酸的过饱和水溶液的配制方法为：用1～1.5倍DL-赖氨酸质量的热的纯化水使之溶解，并降至室温。

进一步地，步骤1)中，所述热的纯化水的温度为70～80℃。

进一步地，步骤2)中，所述含有阿司匹林的有机溶液为室温下，阿司匹林质量浓度为26～32％的溶液。

进一步地，步骤2)中，所述阿司匹林的有机溶液的制备方法为：用有机溶剂在室温搅拌下将阿司匹林溶解完全，有机溶剂的用量以恰好溶解阿司匹林为宜。

进一步地，步骤2)中，所述有机溶剂选自乙醇或甲醇，优选地，所述有机溶剂选自无水乙醇、80～99％乙醇或甲醇中的至少一种。

进一步地，步骤3)中，在室温下，将所述阿司匹林的有机溶液加入到所述DL-赖氨酸的过饱和水溶液中。本发明中无需刻意调节反应温度，在室温下进行反应即可。在一些实施方式中，本发明所使用的室温可以是20～28℃。

进一步地，步骤3)中，阿司匹林与DL-赖氨酸的质量比为1.02～1.05:1。阿司匹林轻微过量可以保证DL-赖氨酸反应完全。

进一步地，步骤3)中，所述搅拌析晶的时间为5～15分钟。通过调节反应物料的质量浓度和加料顺序，可以实现赖氨匹林结晶的快速析晶，并且经实验验证发现无需保持低温、养晶等过程，仍可以得到高产率、高品质的赖氨匹林。

进一步地，步骤3)中，还包括分离出所析出的晶体的步骤，所述分离的方法包括离心、过滤和抽滤中的至少一种。对于晶体的分离可以采用常规的分离方法，并不限于离心、过滤和抽滤。

进一步地，步骤3)中，还包括对分离出的晶体进行洗涤和干燥的步骤。反应体系中DL-赖氨酸质量浓度升高，所以水量降低，减少了洗涤难度，只需少量无水乙醇即可。

进一步地，所述干燥过程为：用真空干燥器于50℃干燥1～2h。

进一步地，所述真空干燥器的物料床上放置有15～20个粒径为2～4cm的玛瑙圆球。采用真空干燥器干燥效率高，时间短，放置玛瑙圆球可以增强干燥过程中的搅拌和研磨。

本发明的有益效果：

1、本发明赖氨匹林的制备方法，制备得到的产品产率高、质量高，收率均在90％以上，并且流动性、稳定性好，游离水杨酸含量0.5％以下，DL-赖氨酸含量44.0％以上，各项指标均符合药典标准。

2、本发明的赖氨匹林在制备过程中反应时间短、析晶快、无需养晶，首次采用DL-赖氨酸的饱和水溶液，这是因为研究过程中发现，赖氨酸的浓度越高，结晶析出的速度越快，除此之外，采用过饱和溶液，可以降低反应体系中的水分含量，进一步增加析晶速度，并减少了析出产品在有水环境下的降解，利于保证产品的质量。DL-赖氨酸过饱和溶液中DL-赖氨酸的析出时间远大于与阿司匹林反应形成复盐的时间，因此不存在过饱和溶液中析出赖氨酸的情况。

3、本发明的赖氨匹林制备方法工艺简洁、操作简便、节约成本、无需温度调节，反应过程中在室温(20～28℃)下反应即可，无需进行温度调节，并且将阿司匹林的有机溶液加入到DL-赖氨酸水溶液中，加入方式与现有技术相反，一方面在反应中乙醇的用量占比较大，且阿司匹林较DL-赖氨酸便宜，因此阿司匹林的用量一般略多于DL-赖氨酸，而将用量多的阿司匹林加入到用量略少的DL-赖氨酸中，显然可以保证低用量组分反应完全，从而增加产率。另一方面，DL-赖氨酸的水溶液是粘稠的液体，粘壁严重，在转移后需要继续用水冲洗残留的DL-赖氨酸。因此，在反应中，实际上DL-赖氨酸的质量浓度略低于配制的质量浓度，并且反应体系中水增加，会导致后续析晶困难等问题。

本发明通过调整阿司匹林和DL-赖氨酸的加入顺序，降低了成本和操作复杂性，且一定程度上提高了产品的产率和质量。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所附权利要求书所限定的范围。

下文中产率的计算公式为：产率(％)＝实际产品量/(DL-赖氨酸投料量+阿司匹林投料量)×100％

实施例1

1)称取14.6gDL-赖氨酸用21.9g 70℃热水溶解，缓慢降低温度到室温，得到DL-赖氨酸的过饱和水溶液；

2)用53g无水乙醇将18.8g阿司匹林在室温溶解，得到含有阿司匹林的乙醇溶液；

3)室温下将步骤2)中含有阿司匹林的乙醇溶液搅拌状态下加入到步骤1)的DL-赖氨酸的过饱和水溶液中，继续搅拌5分钟至结晶析出均匀完全后，停止搅拌；抽滤至干，用少量的无水乙醇洗涤结晶两次，抽滤至干，再用真空干燥器于50℃干燥2小时左右得到30.8g白色赖氨匹林结晶(收率92.2％)，白色粉末，游离水杨酸低于0.3％、赖氨酸含量44.63％，水分小于0.2％，其它各项指标达到药典标准。

实施例2

1)称取1.46kg DL-赖氨酸用2.1kg 75℃热水溶解，缓慢降低温度到室温，得到DL-赖氨酸的过饱和水溶液；

2)用5.0kg无水乙醇将1.89kg阿司匹林在室温溶解，得到含有阿司匹林的乙醇溶液；

3)室温下将步骤2)中含有阿司匹林的乙醇溶液搅拌状态下加入到步骤1)的DL-赖氨酸的过饱和水溶液中，继续搅拌10分钟至结晶析出均匀完全后，停止搅拌；抽滤至干，用适量的无水乙醇洗涤结晶两次，抽滤至干，再用真空干燥器于50℃干燥6小时得到3.1kg赖氨匹林结晶(收率92.5％)，白色流动性粉末，游离水杨酸低于0.4％、赖氨酸含量45.2％，其它各项指标达到药典标准。

实施例3

1)称取14.6kg DL-赖氨酸用16kg 80℃热水溶解，缓慢降低温度到室温，得到DL-赖氨酸的过饱和水溶液；

2)用44kg无水乙醇将18.8kg阿司匹林在室温溶解，得到含有阿司匹林的乙醇溶液；

3)室温下将步骤2)中含有阿司匹林的乙醇溶液搅拌状态下加入到步骤1)的DL-赖氨酸的过饱和水溶液中，继续搅拌15分钟至结晶析出均匀完全后，停止搅拌，抽滤至干，用适量的无水乙醇洗涤结晶两次，3000转/分离心甩干，再用沸腾干燥器于50℃干燥2小时左右得到31.2(收率93.4％)kg赖氨匹林结晶，白色流动性粉末，游离水杨酸低于0.4％、赖氨酸含量44.3％，其它各项指标达到药典标准。

实施例4

1)称取14.6g DL-赖氨酸用14.6g 70℃热水溶解，缓慢降低温度到室温，得到DL-赖氨酸的过饱和水溶液；

2)用53g无水乙醇将18.8g阿司匹林在室温溶解，得到含有阿司匹林的乙醇溶液；

3)室温下将步骤2)中含有阿司匹林的乙醇溶液搅拌状态下加入到步骤1)的DL-赖氨酸的过饱和水溶液中，继续搅拌5分钟至结晶析出均匀完全后，停止搅拌；抽滤至干，用少量的无水乙醇洗涤结晶两次，抽滤，再用真空干燥器于50℃干燥2小时左右得到30.2g白色赖氨匹林结晶(收率90.4％)，白色流动性粉末，游离水杨酸低于0.4％、赖氨酸含量44.3％，其它各项指标达到药典标准。

实施例5

1)称取14.6g DL-赖氨酸用14.6g 70℃热水溶解，缓慢降低温度到室温，得到DL-赖氨酸的过饱和水溶液；

2)用41g甲醇将18.9g阿司匹林在室温溶解，得到含有阿司匹林的甲醇溶液；

3)室温下将步骤2)中含有阿司匹林的乙醇溶液搅拌状态下加入到步骤1)的DL-赖氨酸的过饱和水溶液中，继续搅拌5分钟至结晶析出均匀完全后，停止搅拌；抽滤至干，用少量的无水乙醇洗涤结晶两次，抽滤至干，再用真空干燥器于50℃干燥2小时左右得到30.2g白色赖氨匹林结晶(收率90.1％)，白色流动性粉末，游离水杨酸低于0.3％、赖氨酸含量43.8％，其它各项指标达到药典标准。

实施例6

1)称取14.6g DL-赖氨酸用21.9g 70℃热水溶解，缓慢降低温度到室温，得到DL-赖氨酸的过饱和水溶液；

2)用45g 95％乙醇将18.4g阿司匹林在室温溶解，得到含有阿司匹林的乙醇溶液；

3)室温下将步骤2)中含有阿司匹林的乙醇溶液搅拌状态下加入到步骤1)的DL-赖氨酸的过饱和水溶液中，继续搅拌5分钟至结晶析出均匀完全后，停止搅拌；抽滤至干，用少量的无水乙醇洗涤结晶两次，抽滤至干，再用真空干燥器于50℃干燥2小时左右得到30.1g白色赖氨匹林结晶(收率91.2％)，白色流动性粉末，游离水杨酸低于0.5％、赖氨酸含量43.8％，其它各项指标达到药典标准。

实施例7

1)称取14.6g DL-赖氨酸用21.9g 70℃热水溶解，缓慢降低温度到室温，得到DL-赖氨酸的过饱和水溶液；

2)用39.1g无水乙醇将18.4g阿司匹林在室温溶解，得到含有阿司匹林的乙醇溶液；

3)室温下将步骤2)中含有阿司匹林的乙醇溶液搅拌状态下加入到步骤1)的DL-赖氨酸的过饱和水溶液中，继续搅拌5分钟至结晶析出均匀完全后，停止搅拌；抽滤至干，用少量的无水乙醇洗涤结晶两次，抽滤至干，再用真空干燥器于50℃干燥2小时左右得到30.3g白色赖氨匹林结晶(收率91.8％)，白色流动性粉末，游离水杨酸低于0.4％、赖氨酸含量43.9％，其它各项指标达到药典标准。

对比例1

称取18.8g阿司匹林，用20％质量分数的碳酸氢钠溶液50g溶解后，加入到14.6gDL-赖氨酸用30g水溶解后的溶液中，缓慢搅拌均匀，55℃浓缩至固体物析出，放置24h至析出结晶完全，得到赖氨匹林结晶，无水乙醇洗涤两次。于60℃用真空双锥干燥24h难以得到良好的结晶，用真空干燥得到的结晶仍发粘，产品外观呈团粒状，流动性不合格，游离水杨酸含量超出标准。主要原因是，该方法用水做溶剂，乙酰水杨酸易在水中水解；另外制备出乙酰水杨酸钠后，乙酰水杨酸钠与赖氨酸均为碱性物质，两者难以形成复盐。浓缩析出的固体物中两种原料物质的固体混合物占比较大。

对比例2

将17.2kg阿司匹林溶于68kg的无水乙醇溶液中，降温到15℃，将18kg DL-赖氨酸用42kg水溶解后，搅拌下滴入到阿司匹林溶液中，析晶5～15分钟，然后加入52kg的无水乙醇促进析出，降温至10℃，并搅拌养晶0.5～1.5小时，过滤得晶体，用适量的无水乙醇洗涤结晶两次，3000转/分离心甩干，再用沸腾干燥器于50℃下减压干燥20小时左右得到28.4kg(收率80.7％)赖氨匹林结晶粉末，经检测游离水杨酸含量、氨基酸含量等各项指标均达到药典标准。

该法消耗的无水乙醇量超出本发明方法的2.5倍以上，制冷需要的时间和能耗是本发明的5倍以上，加料和投料方式的不同，不仅对反应条件的要求有很大区别，反应产生的排放也大大增加，而产品的收率却显著降低。

对比例3

1)称取14.6gDL-赖氨酸加入常温下的纯化水至恰好全部溶解，得到质量浓度为30％的DL-赖氨酸水溶液；

2)用63g无水乙醇将18.8g阿司匹林在室温溶解，得到含有阿司匹林的乙醇溶液；

3)室温下将步骤2)中含有阿司匹林的乙醇溶液搅拌状态下加入到步骤1)的DL-赖氨酸的过饱和水溶液中，继续搅拌5分钟至结晶析出均匀完全后，停止搅拌；抽滤至干，用少量的无水乙醇洗涤结晶两次，抽滤至干，再用真空干燥器于50℃干燥2小时左右得到28.2g白色赖氨匹林结晶(收率84.4％)，白色流动性粉末，游离水杨酸低于0.5％、赖氨酸含量43.3％，其它各项指标达到药典标准。

对比例4

1)称取14.6g DL-赖氨酸用21.9g 70℃热水溶解，缓慢降低温度到室温，得到DL-赖氨酸的过饱和水溶液；

2)用53g无水乙醇将18.8g阿司匹林在室温溶解，得到含有阿司匹林的乙醇溶液；

3)室温下将步骤1)的DL-赖氨酸的过饱和水溶液搅拌状态下加入到步骤2)中含有阿司匹林的乙醇溶液中，继续搅拌5分钟至结晶析出均匀完全后，停止搅拌；抽滤至干，用少量的无水乙醇洗涤结晶两次，抽滤至干，再用真空干燥器于50℃干燥2小时左右得到27.5g白色赖氨匹林结晶(收率82.3％)，白色流动性粉末，游离水杨酸低于0.5％、赖氨酸含量43.7％，其它各项指标达到药典标准。

本领域技术人员应该理解的是，本发明的使用不受限于上述特定应用。就本文描述或描绘的特定元素和/或特征而言，本发明也不局限于其优选实施方案。应当理解的是，本发明不限于所公开的实施方案例或各个实施方案，且在不脱离由以下权利要求所阐述和限定的本发明的范围的情况下能够进行许多重新布置、修改和替换。

Claims (10)

1.一种赖氨匹林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)使用热的纯化水，配制DL-赖氨酸的过饱和水溶液；

2)使用有机溶剂，配制阿司匹林的有机溶液；

3)将所得到的阿司匹林的有机溶液加入到所述DL-赖氨酸的过饱和水溶液中，搅拌析晶，得到赖氨匹林结晶。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中配制得到的DL-赖氨酸的过饱和水溶液为室温下，DL-赖氨酸质量浓度为40～50％的过饱和溶液。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述热的纯化水的温度为70～80℃。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述阿司匹林的有机溶液为室温下，阿司匹林质量浓度为26～32％的溶液。

5.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述有机溶剂选自乙醇或甲醇，优选地，所述有机溶剂选自无水乙醇、80～99％乙醇或甲醇中的至少一种。

6.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，在室温下，将所述阿司匹林的有机溶液加入到所述DL-赖氨酸的过饱和水溶液中。

7.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，阿司匹林与DL-赖氨酸的质量比为1.02～1.05:1。

8.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述搅拌析晶的时间为5～15分钟。

9.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，还包括分离出所析出的晶体的步骤，所述分离包括离心、过滤和抽滤中的至少一种。

10.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，还包括对分离出的晶体进行洗涤和干燥的步骤。