CN108658905B - 一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法 - Google Patents

一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法，通过碳酸氢钠和磷酸氢二钠混合溶液对炎琥宁原料药成品进行溶解，再通过含醇量为88%~92%乙醇试剂进行结晶，抽滤、干燥后得到含杂率低于0.3%的高纯度炎琥宁原料药。采用上述方法能够根据实际生产需要，在短时间内有效降低炎琥宁原料药成品中因发生水解或聚合反应而形成的炎琥宁的相关物质，从而保证终端产品的安全性。

Description

一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法
技术领域
本发明涉及一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法，属于炎琥宁原料药质量控制技术领域。
背景技术
炎琥宁为14-脱氢11，12-脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯(NAS)的钾钠盐，为一种抗病毒药，在临床上用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染的治疗。但由于炎琥宁分子结构中存在桥型共轭结构以及α、β不饱和内酯键，稳定性较差，其对温度、湿度、光照等条件较为敏感，易于发生水解、聚合等反应而形成炎琥宁的有关物质。现有研究表明，炎琥宁的有关物质能够引起皮疹、呼吸急促、休克等多种不良反应，严重影响用药安全性；但由于炎琥宁的有关物质成分和结构均较为复杂，且可能存在尚未报道过的新的化合物，因而其一旦生成又难以有效去除。
目前，工业化的炎琥宁合成工艺主要有以下两种：
1.将穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐反应，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，再分别与碳酸钾、碳酸钠成盐得到炎琥宁；
2.以穿琥宁为原料，以无机钠盐为成盐剂制备炎琥宁。
采用上述合成工艺所制备的炎琥宁原料药均存在产品稳定性差的缺点。不稳定的炎琥宁原料药经过存放后，其含杂率普遍超过1.0%，将其直接用于终端产品生产势必影响产品安全性。目前对炎琥宁原料药的研究均集中于合成工艺的优化，而缺乏对现有炎琥宁原料药成品的再纯化管理，因而仍旧无法保证终端产品的安全性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法，通过碳酸氢钠和磷酸氢二钠混合溶液对炎琥宁原料药成品进行溶解，再通过含醇量为88%~92%乙醇试剂进行结晶，抽滤、干燥后得到含杂率低于0.3%的高纯度炎琥宁原料药。采用上述方法能够根据实际生产需要，在短时间内有效降低炎琥宁原料药成品中因发生水解或聚合反应而形成的炎琥宁的相关物质，从而保证终端产品的安全性。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法，其特征在于包括以下步骤：
S1. 将质量份数比为1:2~1:1的碳酸氢钠和磷酸氢二钠的混合物溶于去离子水中，调节水溶液pH值为9~10，制备得到炎琥宁原料药溶剂；
S2. 将炎琥宁原料药成品与S1制备的炎琥宁原料药溶剂按照质量体积比为1:4进行搅拌溶解和过滤；
S3. 采用三氯甲烷对S2制备得到的滤液进行萃取；
S4. 取S3萃取处理后的水层加入乙醇试剂中进行结晶，调整混合液含醇量为88%~92%；
S5. 对S4的结晶溶液进行减压抽滤得滤饼；
S6. 减压干燥S5所得到的滤饼。
步骤S2中所述的搅拌溶解温度为40℃~50℃。
步骤S3中所述的三氯甲烷与滤液的体积比为7:1~10:1。
步骤S3中所述的萃取为2次。
步骤S4中所述的乙醇试剂采用无水乙醇或95%乙醇或无水乙醇与95%乙醇混合物。
步骤S6中所述的减压干燥温度为50℃。
本发明的创新点在于采用质量份数比为1:2~1:1的碳酸氢钠和磷酸氢二钠的混合物制备pH值为9~10的水溶液对炎琥宁原料药成品进行重新溶解，其中，溶质成分、配比及溶剂pH值均对处理后的炎琥宁原料药成分产生关键影响（详见具体实施方式中所列验证试验）。
本发明的创新点还在于通过限定结晶液中醇含量降低炎琥宁原料药中有关物质的含量（详见具体实施方式中所列验证试验），有利于提高乙醇试剂的利用率，并可通过采用95%乙醇进行替代以降低生产成本。
具体实施方式
结合实施例详细阐述本发明的具体实施方式如下：
实施例1
按照质量份数比1:1取碳酸氢钠和磷酸氢二钠，用去离子水配置炎琥宁原料药溶剂，调节pH值至9。
取炎琥宁原料药样品（本实施例取四川子仁制药有限公司第161202批次产品）30g，投至120ml炎琥宁原料药溶剂中，50℃下搅拌，充分溶解后过滤。将滤液分别用90ml三氯甲烷萃取二次，分离，得135ml水层。将水层加入1200ml无水乙醇中进行结晶处理。完成结晶后，减压抽滤，滤饼于50℃减压干燥，即得。
实施例2
按照质量份数比1:2取碳酸氢钠和磷酸氢二钠，用去离子水配置炎琥宁原料药溶剂，调节pH值至10。
取炎琥宁原料药样品（本实施例取四川子仁制药有限公司第161202批次产品）30g，投至120ml炎琥宁原料药溶剂中，50℃下搅拌，充分溶解后过滤。将滤液分别用90ml三氯甲烷萃取二次，分离，得128ml水层。将水层加入1200ml无水乙醇中进行结晶处理。完成结晶后，减压抽滤，滤饼于50℃减压干燥，即得。
实施例3
按照质量份数比1:1取碳酸氢钠和磷酸氢二钠，用去离子水配置炎琥宁原料药溶剂，调节pH值至9。
取炎琥宁原料药样品（本实施例取四川子仁制药有限公司第161202批次产品）30g，投至120ml炎琥宁原料药溶剂中，45℃下搅拌，充分溶解后过滤。将滤液分别用90ml三氯甲烷萃取二次，分离，得108ml水层。将水层加入900ml无水乙醇中进行结晶处理。完成结晶后，减压抽滤，滤饼于50℃减压干燥，即得。
将经过上述实施例处理后制得的成品与同批次炎琥宁原料药样品进行如下验证试验：
分别精确称定炎琥宁原料药样品（四川子仁制药有限公司第161202批次产品）及上述实施例1-3的成品，加稀释剂【流动相A-流动相B(60:40)】溶解并稀释，制成每1ml中含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量以五氧化二磷为干燥剂在60℃干燥至恒重的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯对照品，用上述稀释剂稀释制成每1ml中约含5μg和0.25μg的溶液，分别作为对照溶液和灵敏度溶液。
依高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱），流动相A为0.1%磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至2.5)，流动相B为乙腈，流速为每分钟1.0ml，按表一进行线性梯度洗脱。柱温为35℃、检测波长为251nm。取灵敏度溶液50μl注入液相色谱仪，主峰的保留时间约为22分钟，主峰峰高的信噪比应大于10。再精密量取供试品溶液与对照溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。
表一
时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%）
0 65 35
10 65 35
40 50 50
52 23 77
53 65 35
62 65 35
根据公式：有关物质百分含量=
Figure DEST_PATH_IMAGE001
计算各样品有关物质百分比含量，结果见表二：
表二
样品 161202 实施例1 实施例2 实施例3
有关物质（%） 1.76 0.21 0.23 0.19
由上述结果可见，通过实施本发明的方法能够有效降低炎琥宁原料药成品中相关物质含量，将成品含杂率控制在0.3%以内。
进一步地，对本发明创新点的技术参数进行如下分析：
1、表三列出了本发明步骤S1操作时采用不同种类及不同配比配置的炎琥宁原料药溶剂进行的对比试验及其结果，除上述处理溶剂存在差异外，其余步骤均与实施例1相同。
表三
序号 试剂 试剂比例 pH值 有关物质（%）
1 碳酸氢钠、磷酸氢二钠混合物 1:1 8 0.97
2 碳酸氢钠、磷酸氢二钠混合物 1:1 11 1.12
3 碳酸氢钠、磷酸氢二钠混合物 1:3 9 0.89
4 碳酸氢钠、磷酸氢二钠混合物 2:1 9 0.96
5 碳酸氢钠 —— 9 1.23
6 磷酸氢二钠 —— 9 1.07
7 氢氧化钠 —— 9 1.36
8 磷酸 —— 6 1.79
结合表三和表二的结果可见，本发明实施例炎琥宁原料药溶剂pH值以及调节pH值所用试剂品种及比例范围能够对本技术方案产生关键影响作用，采用碳酸氢钠和磷酸氢二钠按照质量份数比1:2~1:1，同时调节溶液pH值在9~10范围内能够获得最优的结果。
2、表四列出了在本发明步骤S2操作时采用不同搅拌温度进行的对比试验及其结果，除搅拌温度存在差异外，其余步骤均与实施例1相同。
表四
序号 温度（℃） 有关物质（%）
1 20 1.13
2 25 0.76
3 30 0.70
4 35 0.67
5 40 0.22
6 45 0.25
7 50 0.28
8 55 1.56
9 60 1.51
10 65 1.49
结合表四和表二的结果可见，本发明炎琥宁原料药加入炎琥宁原料药溶剂后的搅拌溶解温度也对成品中相关物质的含量具有一定的影响，搅拌溶解温度处于40℃~50℃范围内能够获得最优结果。
3、表五列出了本发明步骤S4操作时按照采用不同含醇量结晶液进行的对比试验及其结果，除结晶液内乙醇含量存在差异外，其余步骤均与实施例1相同。
表五
序号 加入无水乙醇量（ml） 结晶液乙醇含量（%） 有关物质（%）
1 700 85.37 0.49
2 800 86.96 0.42
3 1400 92.11 0.36
4 1500 92.59 0.31
结合表五和表二的结果可见，本发明结晶时加入的乙醇量能够对本技术方案产生关键影响作用，采用含醇量为88%~92%范围的结晶液进行结晶能够获得最优结果。
综上，采用本发明方法能够有效大幅度降低炎琥宁原料药中的有关物质，且在本发明涉及的关键工艺参数范围内能够得到最优产品。

Claims (5)

1.一种用于降低炎琥宁原料药成品中有关物质的方法，其特征在于包括以下步骤：
S1. 将质量份数比为1:2~1:1的碳酸氢钠和磷酸氢二钠的混合物溶于去离子水中，调节水溶液pH值为9~10，制备得到炎琥宁原料药溶剂；
S2. 将炎琥宁原料药成品与S1制备的炎琥宁原料药溶剂按照质量体积比为1:4进行搅拌溶解和过滤，所述搅拌溶解温度为40℃~50℃；
S3. 采用三氯甲烷对S2制备得到的滤液进行萃取；
S4. 取S3萃取处理后的水层加入乙醇试剂中进行结晶，调整混合液含醇量为88%~92%；
S5. 对S4的结晶溶液进行减压抽滤得滤饼；
S6. 减压干燥S5所得到的滤饼。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S3中所述的三氯甲烷与滤液的体积比为7:1~10:1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤S3中所述的萃取为2次。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S4中所述的乙醇试剂采用无水乙醇或95%乙醇或无水乙醇与95%乙醇混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S6中所述的减压干燥温度为50℃。
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