CN110818701B - 一种苏沃雷生的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苏沃雷生的精制方法，该方法包括：将苏沃雷生粗品在醇类的水溶液中溶解，加热溶清，过滤，降温冷却析晶，过滤洗涤干燥制得苏沃雷生精制品。该方法能够获得异构体杂质含量低，纯度高的苏沃雷生。本发明的精制方法易操作、低成本、无污染，适用于大批量工业化生产；而且仅经过一次精制，色谱纯度可达到99.8％以上，异构体小于0.1％，收率90％以上。

Description

一种苏沃雷生的精制方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种苏沃雷生的精制方法。
背景技术
苏沃雷生(商品名：Belsomra)，是一种Orexin(食欲素)受体拮抗剂，作用机制新颖，可明显缩短失眠症患者的入睡前所需时间(sTSO)，缩短第二天睡眠后的清醒时间(WASO)，由于靶向性强，副作用少于传统的GABA激动剂，没有停药后的反跳性失眠，且无中枢神经系统、呼吸功能抑制作用。它是首个获批的Orexin受体拮抗剂，临床上用于治疗失眠等疾病；其化学结构式如下所示：
Figure BDA0001763054860000011
在苏沃雷生的制备过程中，粗品杂质情况复杂，见下表。
Figure BDA0001763054860000012
Figure BDA0001763054860000021
而现有技术中苏沃雷生精制方法仅有两种，如默沙东原研专利WO2013169610、山德士公司专利WO2016020406A、US2017217947A等公开了粗品精制方法。该类方法使用乙腈和水混合溶剂精制，制得精品收率低，纯度无法达到药用级API的标准。且所用溶剂乙腈为二类溶剂，不符合ICH指导原则中原料药精制溶剂优先选择三类溶剂的要求。
中国专利CN1070211955A、CN106916149A、CN105367506A公开了苏沃雷生的精制方法：使用一定比例的乙酸异丙酯和正庚烷回流溶清，降温、析晶、过滤、烘干后得苏沃雷生精制品；但是，该方法精制除杂效果差，纯度无法达到药用级API的标准。
发明内容
本发明人令人惊奇地开发了一种安全环保、条件温和的苏沃雷生精制方法。该方法能够简便地获得高纯度苏沃雷生精制品，得到的产品性状好，纯度和收率高、可操作性强更适用于工业化大批量生产。
本发明提供一种苏沃雷生的精制方法，该方法以C1-C4醇类和纯化水作为混合溶剂，经加入苏沃雷生粗品升温溶清，滤去机械杂质，梯度降温析晶，过滤，干燥即制得苏沃雷生精制品。该方法克服了现有技术存在的不足。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种苏沃雷生的精制方法，包括如下步骤：
(1)在反应罐中加入苏沃雷生粗品、C1-C4烷醇1和纯化水；升温至50～90℃温度，使所述苏沃雷生粗品溶解澄清，第一次保温；
(2)将步骤(1)保温后的产物过滤，除去机械杂质，当滤液中有固体析出时，升温至50-90℃使其完全溶解后，降温至20±5℃，第二次保温，再过滤；
(3)将步骤(2)再过滤得到的滤饼用C1-C4烷醇2-水混合溶液淋洗1-3次；
(4)将步骤(3)得到的滤饼进行干燥，得到苏沃雷生精制品。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种苏沃雷生的精制方法，其中，所述苏沃雷生粗品的纯度为98％以上。如果采用纯度低于98％的苏沃雷生粗品，可能会导致步骤(4)所得成品的有关物质检测不合格，可以采用两次以上本申请精制方法的步骤(1)至(4)来实现有关物质检测合格。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种苏沃雷生的精制方法，其中，步骤(1)中所述C1-C4烷醇1和步骤(3)中所述C1-C4烷醇2可以相同或不同，各自独立地为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或者多种的混合物，优选地为乙醇。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种苏沃雷生的精制方法，其中，步骤(1)中的所述C1-C4烷醇1与苏沃雷生粗品的重量比为4～10:1，优选为5～8:1；纯化水与苏沃雷生粗品的重量比为4～10:1，优选为5～8:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种苏沃雷生的精制方法，其中，步骤(1)中升温至70～80℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种苏沃雷生的精制方法，其中，步骤(1)第一次保温的温度为50～90℃，优选地为70～80℃；所述第一次保温的时间为0～2h，优选0.5～1h。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种苏沃雷生的精制方法，其中，步骤(2)中所述降温所用的时间为0.5-2h，优选0.5-1h；所述第二次保温的温度为0-30℃，优选15-25℃；所述第二次保温时间为0.5～2h，优选0.5～1h。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种苏沃雷生的精制方法，其中，在步骤(3)中所述C1-C4烷醇2-水混合溶液中，C1-C4烷醇2与水的重量比为0.5～3:1，优选为1～2:1；混合溶液与苏沃雷生粗品的重量比为1～6:1，优选为2～4:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种苏沃雷生的精制方法，其中，步骤(4)中所述的干燥可以是60±5℃鼓风干燥，干燥时间为18-30小时优选地为24小时。
本发明苏沃雷生的精制方法采用了全新的溶剂，反应温度降低至70℃，溶剂量低，收率高；降低了环境污染，反应易操作尤其适用于大批量工业化生产。
另一方面，本发明只需用一次重结晶就可制备出高纯度苏沃雷生精制品，减少了多部重结晶损失，提高了收率，降低了环境污染。
本发明制备出的苏沃雷生精制品单个杂质小于0.1％、总杂质小于0.2％，纯度达到99.8％以上。本发明制备方法反应条件温和、环境污染小、收率及产品纯度均较高、尤其适用于大批量工业化生产。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明
下面采用实施例来更具体地说明本发明的实施方案，对于本领域普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术进行相应的改进和替换，仍属于本发明请求保护的范围。
注：实施例1-5中苏沃雷生粗品制备参考原研专利WO2013169610，粗品的单杂和总杂的情况见附表2，检测方法见附表3。
实施例1
乙醇-水混合溶液配置：55g无水乙醇和55g纯化水混合搅拌均匀。
在1L三口瓶中加入50g苏沃雷生粗品、315g无水乙醇和300g纯化水。升温至80±5℃溶清，保温0.5h后过滤出去机械杂质，滤液在50℃左右会析出固体。若有固体析出，升温使其完全溶解后，1-2小时左右降温至20±5℃，保温0.5h，过滤，滤饼用乙醇-水混合溶液(55g无水乙醇和55g纯化水)分2次淋洗，滤饼60±5℃鼓风干燥24小时，取样，检测(快速水分测定仪：105℃，10min)至干燥失重≤0.5％，得白色固体苏沃雷生精制品47.1g。收率：94.2％。纯度：99.91％。
实施例2
乙醇-水混合溶液配置：220g无水乙醇和220g纯化水混合搅拌均匀。
在5L三口瓶中加入200g苏沃雷生粗品、1.3kg无水乙醇和1.2kg纯化水。升温至80±5℃溶清，保温0.5h后过滤出去机械杂质，滤液在50℃左右会析出固体。若有固体析出，升温使其完全溶解后，1-2小时左右降温至20±5℃，保温0.5h，过滤，滤饼用乙醇-水混合溶液(220g无水乙醇和220g纯化水)分2次淋洗，滤饼60±5℃鼓风干燥24小时，取样，检测(快速水分测定仪：105℃，10min)至干燥失重≤0.5％，得白色固体苏沃雷生精制品185g。收率：92.5％。纯度：99.95％。
实施例3
乙醇-水混合溶液配置：1.1kg无水乙醇和1.1kg纯化水混合搅拌均匀。
在30L双层玻璃反应罐中加入1.0kg苏沃雷生粗品、6.3kg无水乙醇和6.0kg纯化水。升温至80±5℃溶清，保温0.5h后过滤出去机械杂质，滤液在50℃左右会析出固体。若有固体析出，升温使其完全溶解后，1-2小时左右降温至20±5℃，保温0.5h，过滤，滤饼用乙醇-水混合溶液(1.1kg无水乙醇和1.1kg纯化水)分2次淋洗，滤饼60±5℃鼓风干燥24小时，取样，检测(快速水分测定仪：105℃，10min)至干燥失重≤0.5％，得白色固体苏沃雷生精制品0.91kg。收率：91.0％。纯度：99.89％。
实施例4
乙醇-水混合溶液配置：8.8kg无水乙醇和8.8kg纯化水混合搅拌均匀。
在200L搪玻璃反应罐中加入8.0kg苏沃雷生粗品、50.4kg无水乙醇和48.0kg纯化水。升温至80±5℃溶清，保温0.5h后过滤出去机械杂质，滤液在50℃左右会析出固体。若有固体析出，升温使其完全溶解后，1-2小时左右降温至20±5℃，保温0.5h，过滤，滤饼用乙醇-水混合溶液(8.8kg无水乙醇和8.8kg纯化水)分2次淋洗，滤饼60±5℃鼓风干燥24小时，取样，检测(快速水分测定仪：105℃，10min)至干燥失重≤0.5％，得白色固体苏沃雷生精制品7.4kg。收率：92.7％。纯度：99.92％。
实施例5
乙醇-水混合溶液配置：26.4kg无水乙醇和26.4kg纯化水混合搅拌均匀。
在500L搪玻璃反应罐中加入24.0kg苏沃雷生粗品、151.2kg无水乙醇和144.0kg纯化水。升温至80±5℃溶清，保温0.5h后过滤出去机械杂质，滤液在50℃左右会析出固体。若有固体析出，升温使其完全溶解后，1-2小时左右降温至20±5℃，保温0.5h，过滤，滤饼用乙醇-水混合溶液(26.4kg无水乙醇和26.4kg纯化水)分2次淋洗，滤饼60±5℃鼓风干燥24小时，取样，检测(快速水分测定仪：105℃，10min)至干燥失重≤0.5％，得白色固体苏沃雷生精制品22.5kg。收率：93.8％。纯度：99.90％。
附表1：溶剂种类筛选(其中，精制步骤参考实施例1，甲醇、异丙醇、正丁醇和水的重量比同为1:1。乙腈和水的比例参考专利WO2013169610，乙酸异丙酯和正庚烷的比例均参考中国CN105367506A，乙腈：水重量比＝1：5，乙酸异丙酯：正庚烷重量比＝1:9)。
Figure BDA0001763054860000061
Figure BDA0001763054860000071
注：二次精制溶剂种类操作均同于该项一次精制条件。
附表2：乙醇除杂效果列表
编号 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
批量 47.1g 185g 0.91kg 7.4kg 22.5kg
粗品单杂 0.24％ 0.18％ 0.29％ 0.21％ 0.31％
粗品总杂 1.30％ 0.90％ 1.50％ 1.21％ 1.45％
粗品纯度 98.70％ 99.10％ 98.50％ 98.79％ 98.55％
精品单杂 0.02％ 0.01％ 0.03％ 0.03％ 0.02％
精品总杂 0.09％ 0.05％ 0.11％ 0.08％ 0.10％
精品纯度 99.91％ 99.95％ 99.89％ 99.92％ 99.90％
收率 94.2％ 92.5％ 91.0％ 92.7％ 93.8％
附表3苏沃雷生粗品和成品的检测方法：
有关物质取本品约10mg，置20ml量瓶中，加甲醇使其溶解并稀释至刻度摇匀，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015版通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐色谱柱为：Waters Xbridge C184.6*250mm，5μm或效能相当的色谱柱)，以0.1％三氟乙酸溶液(v/v)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱，流速为1.0ml/min，柱温为50℃，检测波长为254nm。精密量取供试品溶液15μl注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一化法计，扣除溶剂峰，单杂应不得过0.5％，总杂应不得过1.0％。
Figure BDA0001763054860000081
异构体取本品适量，加异丙醇溶解并稀释制成每1ml中约含本品0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加异丙醇定量稀释制成每1ml中约含本品1μg的溶液，作为对照溶液。取本品及异构体适量，加异丙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含本品0.5mg、异构体1μg的溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015版通则0512)试验，采用以硅胶表面共价键合有直链淀粉‐三(3,5‐二甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂的色谱柱(Chiralpak IA，4.6mm×250mm，5μm)，以正己烷‐异丙醇(70:30)为流动相；检测波长为254nm，流速为1ml/min，柱温为35℃，运行时间为30min。分别精密量取系统适用性溶液、对照溶液、供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。系统适用性溶液中，主成分峰与异构体峰分离度应符合要求。供试品溶液的色谱图中若出现与系统适用性溶液中异构体峰保留时间一致的峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (10)

1.一种苏沃雷生的精制方法，包括如下步骤：
(1)在反应罐中加入苏沃雷生粗品、C1-C4烷醇1和纯化水，升温至50～90℃温度，使所述苏沃雷生粗品溶解澄清，第一次保温0～2h；
(2)将步骤(1)保温后的产物过滤，除去机械杂质，当滤液中有固体析出时，升温至50-90℃使其完全溶解后，降温0.5-2h至25±5℃，在0-30℃第二次保温0.5-2h，再过滤；
(3)将步骤(2)再过滤得到的滤饼用C1-C4烷醇2-水混合溶液分1-3次淋洗；
(4)将步骤(3)得到的滤饼进行干燥，得到苏沃雷生精制品；
其中，所述苏沃雷生粗品的纯度为98％以上；
步骤(1)中的所述C1-C4烷醇1与所述苏沃雷生粗品的重量比为4～10:1，所述纯化水与所述苏沃雷生粗品的重量比为4～10:1；
步骤(3)中的所述C1-C4烷醇2与水的重量比为0.5～3:1；所述混合溶液与所述苏沃雷生粗品的重量比为1～6:1。
2.如权利要求1所述苏沃雷生的精制方法，其中，步骤(1)中所述C1-C4烷醇1和步骤(3)中所述C1-C4烷醇2相同或不同，各自独立地为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇。
3.如权利要求2所述苏沃雷生的精制方法，其中，步骤(1)中所述C1-C4烷醇1和步骤(3)中所述C1-C4烷醇2为乙醇。
4.如权利要求1所述苏沃雷生的精制方法，其中，步骤(1)中的所述C1-C4烷醇1与所述苏沃雷生粗品的重量比为5～8:1；
所述纯化水与所述苏沃雷生粗品的重量比为5～8:1。
5.如权利要求1所述苏沃雷生的精制方法，其中，步骤(1)中升温至70～80℃温度。
6.如权利要求1所述苏沃雷生的精制方法，其中，步骤(1)所述第一次保温的温度为70～80℃；所述第一次保温的时间为0.5～1h。
7.如权利要求1-6中任一项所述苏沃雷生的精制方法，其中，步骤(2)中所述降温所用的时间为0.5-1h。
8.如权利要求1-6中任一项所述苏沃雷生的精制方法，其中，步骤(2)所述第二次保温的温度为15-25℃；第二次保温的时间为0.5～1h。
9.如权利要求1-6中任一项所述苏沃雷生的精制方法，其中，在步骤(3)所述C1-C4烷醇2-水混合溶液中，所述C1-C4烷醇2与水的重量比为1～2:1；所述混合溶液与所述苏沃雷生粗品的重量比为2～4:1。
10.如权利要求1-6中任一项所述苏沃雷生的精制方法，其中，所述的干燥是60±5℃鼓风干燥，干燥时间为18-30小时。
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