CN103113330A - 炎琥宁成盐工艺 - Google Patents

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本发明属于医药领域，具体涉及炎琥宁成盐工艺。本发明所解决的技术问题是提供一种提高炎琥宁成品收率的成盐方法。本发明炎琥宁成盐工艺为制备脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，即炎琥宁粗品。方法如下：A、将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于浓度≥95%v/v的乙醇溶液中，加入钾盐溶液，加热，在70℃～100℃下反应，置于浓度≥95%v/v的乙醇溶液中静置析晶得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐；B、将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐溶于温度为30～60℃的无水乙醇中，加入钠盐溶液，在70～100℃回流反应；C、置于无水乙醇中静置析晶过滤，无水乙醇洗涤得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐。采用碳酸钠作为钠提供剂不仅能稳定反应过程，减少双钠盐的生成，也能减少水的带入而提高成品收率。

Description

炎琥宁成盐工艺
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及炎琥宁成盐工艺。
背景技术
炎琥宁，是由穿琥宁与碱或者钠盐反应得到的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，通用名为注射用炎琥宁，商品名为志力。本品具有清热解毒及抗病毒的作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。
注射用炎琥宁英文名为：Potassium Sodium Dehydroandroan drographolide Succinate forInjection，主要成份为炎琥宁，化学名称为：14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐。分子式为：C28H34KNaO10·H2O，分子量为：610.68。
目前炎琥宁的成盐制备方法主要有如下公开文献报道：
中国专利文献CN101270101A“炎琥宁及其冻干粉针剂的制备方法”将穿琥宁溶于所述穿琥宁4～5倍质量的注射用水中，然后用0.1～0.2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.1～7.5；然后加入活性炭除杂质，依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，收集滤液，将滤液进行冷冻干燥处理，即得到炎琥宁。产品收率高，但是未经结晶处理，直接冻干，能源消耗大，且反应过程中产生的副产物未经分离，影响产品质量。
中国专利文献CN102367423A“一种更为稳定的炎琥宁化合物及其药物组合”将穿琥宁溶于乙醇中，穿琥宁和乙醇的比例为1:3(g/mL)，氮气保护下加入5%(g/mL)碳酸氢钠水溶液，反应液澄清后反应得黄色溶液，冷却析晶得炎琥宁粗品。炎琥宁粗品用乙酸乙醋：乙醇=2:1的混合溶剂重结晶1～3次，同时用活性炭脱色得白色结晶，收率74%，纯度99.5%。产品纯度高，但需要多次重结晶，增加了操作的繁琐和能耗，同时收率较低。
中国专利文献CN1927854A“炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法”将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在水中与KOH、KHCO3或K2CO3反应后形成脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐后，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液调节pH值至7～8得到的炎琥宁再用大量乙醇和丙酮洗涤得粗品，粗品用活性炭脱色，95%乙醇结晶后用无水乙醇洗涤，真空干燥得到精制品。产品纯度好，但溶剂投料系数较大，需用多种溶剂，操作繁琐，增加了成本和能耗。
已有文献报道中，成盐时使用的碱的种类均未做优化，本发明的发明人经过反复试验发现，采用氢氧化钠作为钠离子提供物，因其碱性大，极易生成双钠盐（橙红色油状物）；或是采用碳酸氢钠，因其水溶性差，会使反应中带入过多的水导致收率降低。此外，文献中对产品精制报道的较少，采用95%乙醇为溶剂，精制中存在诸多弊端；采用其他混合溶剂，需要多次结晶才能得到高纯度产品，但收率低。
基于上述现状，本发明的发明人欲寻求一种提高炎琥宁成品收率的方法，具体涉及其成盐方法。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种提高炎琥宁成品收率的成盐方法。
本发明炎琥宁成盐工艺为制备脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，即炎琥宁粗品。
采用氢氧化钠作为钠离子提供物存在诸多弊端，发明人经过反复试验，发现采用碳酸钠作为钠提供剂不仅能稳定反应过程，减少双钠盐的生成，也能减少水的带入而提高成品收率。
具体的，本发明炎琥宁成盐方法步骤如下：
A、将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于浓度≥95%v/v的乙醇溶液中，加入钾盐溶液，加热，在70℃～100℃下反应，置于浓度≥95%v/v的乙醇溶液中静置析晶得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐；
B、将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐溶于温度为30～60℃的无水乙醇中，加入钠盐溶液，在70～100℃回流反应；
C、置于无水乙醇中静置析晶过滤，无水乙醇洗涤得到穿心莲琥珀酸半酯钾钠盐。
优选将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐溶于温度为45～55℃的无水乙醇中。
优选加入钾盐溶液，加热，在78℃～85℃下反应。
优选加入钠盐溶液，在75℃～80℃回流反应。
所述的钾盐为KOH，K2CO3，KHCO3中至少一种，优选K2CO3或/和KHCO3；钠盐为NaOH，Na2CO3，NaHCO3中的至少一种，优选Na2CO3。
所述的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与KOH或K2CO3或KHCO3摩尔比为1:1～1:3；优选1:1～1:1.5。
所述的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐与NaOH或Na2CO3或NaHCO3的摩尔比为1:0.3～1:2；；优选为1:0.7～1:1。
所述的浓度≥95%v/v的乙醇溶液，用于钾盐反应的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的3～6倍，优选4～5倍；用于钾盐溶解结晶的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的5～15倍，优选7.5～8.5倍。
所述的无水乙醇，用钠盐反应的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的2～6倍，优选3～4倍；用于钠盐溶解结晶的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的4～8倍，优选5.5～6.5倍。
所述的钾盐溶液和钠盐溶液均为近饱和溶液。
所述的回流反应的温度为70～100℃，优选75℃～80℃。
所述洗涤用无水乙醇量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的0.7～1倍。
母液套用：成盐反应中，钾盐和钠盐析出后的母液中乙醇含量达95%以上，回收后可直接用于下一批次成盐反应的溶剂。
进一步将上述粗品进行精制即可得到纯度为99%以上的炎琥宁精品，其一，可采用现有的95%乙醇作为精制溶剂。其二，可采用本发明发明人改进后的精制条件，即采用无水乙醇作为精制溶剂，成品的精制收率能达到84%，比用95%乙醇或其他混合溶剂得到产品收率高，而且回收后的乙醇浓度能达到98%，能作为成盐工艺中的溶剂使用，大大降低了生产成本。
本发明粗品精制步骤：将炎琥宁粗品在无水乙醇中用活性炭脱色，低温析晶，过滤，无水乙醇洗涤得到炎琥宁。
所述的无水乙醇用量为炎琥宁粗品质量的2～7倍。
所述的活性炭用量为炎琥宁粗品质量的0.1%～2%。
所述的脱色温度70～100℃，即为溶剂回流温度。
所述的低温析晶温度为-5～15℃。
所述洗涤用无水乙醇量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的0.5～3倍。
炎琥宁成盐方法，优选的实施方案包括如下步骤：将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于95%乙醇，向其中滴加钾盐碱液。其中，95%乙醇用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的3～6倍，优选比例4～5倍；脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与K2CO3或KHCO3摩尔比例为1:1～1:3，优选比例为1:1～1:1.5。滴加完毕，加热使体系内温在70℃～100℃，优选温度为78℃～85℃。反应完毕，将反应液倒入95%乙醇中，其中95%乙醇用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的5～15倍，优选比例7.5～8.5倍。搅拌半小时后，逐渐有固体析出。常温静置3小时，过滤，烘干，得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐。将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐加入到无水乙醇中，搅拌下升温至40～50℃，滴加Na2CO3水溶液。其中，无水乙醇用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的2～6倍，优选比例3～4倍；脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与Na2CO3摩尔比例为1:0.3～1:2，优选比例为1:0.7～1:1。滴加完毕，加热使体系内温在70℃～100℃，优选温度为75℃～80℃。反应完毕，将反应液倒入无水乙醇中，其中无水乙醇用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的4～8倍，优选比例5.5～6.5倍。搅拌后常温静置结晶，过滤，烘干得到炎琥宁粗品。
粗品精制优选的实施方案包括如下步骤：将炎琥宁粗品和活性炭加入到无水乙醇中。其中，活性炭用量为炎琥宁粗品质量的0.1%～2%，优选比例0.5%～0.7%；无水乙醇用量为炎琥宁粗品质量的2～7倍，优选比例为3～4倍。搅拌下加热使体系内温在70℃～100℃，优选温度为75℃～80℃，使固体全溶后继续搅拌30分钟。趁热过滤，滤液降温至-5～15℃，优选温度为5～10℃。搅拌析晶10～12小时，过滤，无水乙醇洗涤。其中，无水乙醇量为炎琥宁粗品质量的0.5～3倍，优选比例为0.7～1倍。将滤饼在60±5℃真空干燥。得到炎琥宁精制品。
本发明成盐方法中：采用碳酸钠作为钠提供剂不仅能稳定反应过程，减少双钠盐的生成，也能减少水的带入而提高成品收率。采用无水乙醇作为精制溶剂，干燥后粗品精制收率为80%～85%，收率普遍84%，比用95%乙醇或混合溶剂得得到的产品收率高，而且回收后的乙醇浓度能达到98%，可以作为成盐工艺中的溶剂使用，大大降低了生产成本。
具体实施方式
以下通过对本发明具体实施方式的描述说明但不限制本发明。
实施例1
（1）14-脱氢-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐(炎琥宁粗品)的制备
将200g（0.38mol）脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于900g95%乙醇，缓慢滴加200g19%的KHCO3水溶液。滴加完毕后，升温至回流，保持回流半小时后，搅拌下将反应液缓慢倒入1600g95%的乙醇中。搅拌半小时，逐渐有固体析出。常温静置3小时，过滤，烘干，得白色固体。将固体加入到900g无水乙醇中，搅拌下升温至45～50℃，缓慢滴加200g10%的Na2CO3水溶液。滴加完毕后，升温至回流。保持回流半小时后，搅拌下将反应液缓慢倒入1600g无水乙醇中，并继续搅拌1.5小时。常温静置至少12小时，过滤，烘干，得208g炎琥宁粗品。收率91%。
（2）炎琥宁粗品的精制
取上述得到的炎琥宁粗品90g和2.7g活性炭加入到320g乙醇中，搅拌下加热至回流（温度75℃～80℃），使固体溶解，全溶后继续搅拌30分钟。趁热过滤，滤液缓慢降至5～10℃，搅拌析晶10～12小时，过滤，70g无水乙醇洗涤后，将滤饼在60±5℃真空干燥。得到炎琥宁精制品75g。收率83%，纯度99.6%。
实施例2
（1）14-脱氢-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐(炎琥宁粗品)的制备
将100g（0.19mol）脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于450g95%乙醇，缓慢滴加110g25%的K2CO3水溶液。滴加完毕后，升温至回流，保持回流半小时后，搅拌下将反应液缓慢倒入800g95%的乙醇中，搅拌半小时，逐渐有固体析出。常温静置3小时，过滤，得白色固体。将湿品直接加入到450g无水乙醇中，搅拌下升温至45～55℃，缓慢滴加100g10%的Na2CO3水溶液。滴加完毕后，升温至回流。保持回流半小时后，搅拌下将反应液缓慢倒入800g无水乙醇中，并继续搅拌1小时。常温静置至少12小时，过滤，得炎琥宁粗品，干燥，得99g炎琥宁。收率86%。
（2）炎琥宁粗品的精制
取上述炎琥宁粗品38g和1.4g活性炭加入到130g无水乙醇中，搅拌下加热至回流（温度75℃～80℃），使固体溶解，全溶后继续搅拌30分钟。趁热过滤，滤液缓慢降至5～10℃，搅拌析晶10～12小时，过滤，30g无水乙醇洗涤后，将滤饼在60±5℃真空干燥。得到炎琥宁精制品32g。收率84%，纯度99.5%。
实施例3
（1）14-脱氢-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐(炎琥宁粗品)的制备
将100g（0.19mol）脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于450g回收乙醇（回收于重结晶母液），缓慢滴加100g19%的KHCO3水溶液。滴加完毕后，升温至回流，保持回流半小时后，搅拌下将反应液缓慢倒入800g回收乙醇（回收于重结晶母液）中，搅拌半小时，逐渐有固体析出。常温静置3小时，过滤，烘干，得白色固体。将固体加入到450g无水乙醇中，搅拌下升温至45～50℃，缓慢滴加100g10%的Na2CO3水溶液。滴加完毕后，升温至回流。保持回流半小时，搅拌下将反应液缓慢倒入800g无水乙醇中，并继续搅拌1小时。常温静置至少12小时，过滤，烘干，得100g浅黄色固体。收率87%。
（2）炎琥宁粗品的精制
将上述得到的炎琥宁粗品90g和3.0g活性炭加入到330g无水乙醇中，搅拌下加热至回流（温度75℃～80℃），使固体溶解，全溶后继续搅拌30分钟。趁热过滤，滤液缓慢降至5～10℃，搅拌析晶10～12小时，过滤，70g无水乙醇洗涤，将滤饼在60±5℃真空干燥。得到炎琥宁精制品76g。收率84.4%，纯度99.4%。
综上，本发明处方及制备方法是经长期试验统计，筛选主要步骤和关键参数最后确定成盐方法，为公众制备炎琥宁提供了一种全新的选择。

Claims (10)

1.炎琥宁成盐工艺，其特征在于：步骤如下：
A、将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于浓度≥95%v/v的乙醇溶液中，加入钾盐溶液，加热，在70℃～100℃下反应，置于浓度≥95%v/v的乙醇溶液中静置析晶得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐；
B、将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐溶于温度为30～60℃的无水乙醇中，加入钠盐溶液，在70～100℃回流反应；
C、置于无水乙醇中静置析晶过滤，无水乙醇洗涤得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐；
优选将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐溶于温度为45～55℃的无水乙醇中；
优选加入钾盐溶液，加热，在78℃～85℃下反应；
优选加入钠盐溶液，在75℃～80℃回流反应。
2.根据权利要求1所述的炎琥宁成盐工艺，其特征在于：步骤A所述的钾盐溶液、步骤B所述的钠盐溶液均为近饱和溶液。
3.根据权利要求1所述的炎琥宁成盐工艺，其特征在于：步骤A所述的钾盐为KOH，K2CO3，KHCO3中的至少一种，优选K2CO3或/和KHCO3。
4.根据权利要求1所述的炎琥宁成盐工艺，其特征在于：步骤B所述的钠盐为NaOH，Na2CO3，NaHCO3中的至少一种，优选Na2CO3。
5.根据权利要求1所述的炎琥宁成盐方法，其特征在于：步骤A脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与KOH或K2CO3或KHCO3摩尔比为1:1～1:3；优选1:1～1:1.5。
6.根据权利要求1所述的炎琥宁成盐方法，其特征在于：步骤B脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐与NaOH或Na2CO3或NaHCO3的摩尔比为1:0.3～1:2；优选为1:0.7～1:1。
7.根据权利要求1所述的炎琥宁成盐方法，其特征在于：步骤A所述的浓度≥95%v/v的乙醇溶液，用于钾盐反应的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的3～6倍；优选4～5倍；用于钾盐溶解结晶的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的5～15倍；优选7.5～8.5倍。
8.根据权利要求1所述的炎琥宁成盐方法，其特征在于：步骤B所述的无水乙醇，用钠盐反应的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的2～6倍；优选3～4倍。
9.根据权利要求1所述的炎琥宁成盐方法，其特征在于：步骤C所述的无水乙醇用于钠盐溶解结晶的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的4～8倍；优选5.5～6.5倍。
10.根据权利要求1所述的炎琥宁成盐方法，其特征在于：步骤C所述洗涤用无水乙醇量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的0.7～1倍。
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