CN103113331A - 炎琥宁合成方法 - Google Patents

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邓曦
崔阳文
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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及炎琥宁合成方法。本发明所解决的技术问题是提供一种提高炎琥宁合成收率的合成方法。本发明炎琥宁合成方法包括酯化反应和成盐反应两个步骤，酯化反应即为制备脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，成盐反应即为制备穿心莲琥珀酸半酯钾钠盐（即为炎琥宁）。第一步，酯化反应：将穿心莲内酯、琥珀酸酐、吡啶、无水亚硫酸钠在减压真空状态下升温反应，在温热水中溶解，低温析晶得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。第二步，成盐反应：将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于浓度≥95%v/v的乙醇溶液中，加入钾盐溶液反应得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐；溶于无水乙醇后加入钠盐溶液，反应，过滤，洗涤得到炎琥宁。

Description

炎琥宁合成方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及炎琥宁合成方法。
背景技术
炎琥宁，是由穿琥宁与碱或者钠盐反应得到的穿心莲琥珀酸半酯钾钠盐，通用名为注射用炎琥宁，商品名为志力。本品具有清热解毒及抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。
注射用炎琥宁英文名为：Potassium Sodium Dehydroandroan drographolide Succinate forInjection，主要成份为炎琥宁，化学名称为：14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐。分子式为：C28H34KNaO10·H2O，分子量为：610.68。
目前炎琥宁的合成方法主要有如下公开文献报道：
在“穿琥宁的合成”[黑龙江科技信息，2010年21期]报道了穿琥宁钠盐的制备工艺，方法如下：氮气保护下，将95g穿琥宁悬浮于250mL稀乙醇溶液中，再滴加14g的250mLNaHCO3稀溶液。先常压反应，再减压反应，活性炭脱色滤过后，加入到5000mL丙酮中，得白色絮状沉淀，在氮气保护下抽滤，干燥后得到收率82%的穿琥宁钠盐。该方法中，为了避免氧化、降解反应，整个过程中用氮气保护而不加入任何抗氧化剂，但是在成盐反应中用的溶剂投料系数较大，同时收率也不理想。
中国专利CN1927854A“炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法”中，是将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在水中与KOH、KHCO3或K2CO3反应后形成脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐后，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液调节pH值至7～8，得到的炎琥宁再用大量乙醇和丙酮洗涤得粗品，粗品用活性炭脱色，95%乙醇结晶后用无水乙醇洗涤，真空干燥得到精制品。产品纯度好，但溶剂投料系数较大，需用多种溶剂，操作繁琐，增加了成本和能耗。
基于上述现状，本发明的发明人欲寻求一种提高炎琥宁成品收率的方法，具体涉及其合成方法。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种提高炎琥宁合成收率的合成方法。
本发明炎琥宁合成方法，包括酯化反应和成盐反应两个步骤，酯化反应即为制备脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，成盐反应即为制备穿心莲琥珀酸半酯钾钠盐（即为炎琥宁）。
第一步，酯化反应：将穿心莲内酯、琥珀酸酐、吡啶、无水亚硫酸钠在减压真空状态下升温反应，在温热水中溶解，低温析晶得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。即：酯化反应：将穿心莲内酯、琥珀酸酐、吡啶、无水亚硫酸钠在减压真空状态下梯度升温反应，反应温度为50℃～100℃，反应温度优选80～90℃；反应后，置于水温30～70℃的水中在30～70℃溶解，采用-10～15℃的条件低温析晶，静置过滤即得得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。
所述的反应真空度为0.03MPa～0.1MPa；优选0.08MPa。
所述的穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1:2～1:10；优选摩尔比为1:3～1:5。
所述的吡啶用量为穿心莲内酯质量的0.5～2倍；优选吡啶用量为穿心莲内酯质量的0.9～1.5倍。
所述的亚硫酸钠用量为穿心莲内酯质量的1%～10%；优选亚硫酸钠用量为穿心莲内酯质量的3%～6%。
所述的反应后用水溶解时水的用量为穿心莲内酯质量的10～30倍；优选19～22倍。
所述的酯化反应所述的反应后用水溶解的水温优选45～55℃。
所述的酯化反应优选采用0～5℃的条件低温析晶。
所述的反应温度优选80～90℃。
第二步，成盐反应：
将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于浓度≥95%v/v的乙醇溶液中，加入钾盐溶液，加热，在70℃～100℃下反应（优选在78℃～85℃下反应），置于浓度≥95%v/v的乙醇溶液中静置析晶得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐；将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐溶于温度为30～60℃的无水乙醇中，无水乙醇优选温度45～55℃，加入钠盐溶液，在70～100℃回流反应后，置于无水乙醇中静置析晶过滤，无水乙醇洗涤得到炎琥宁。
优选将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐溶于温度为45～55℃的无水乙醇中；
优选加入钾盐溶液，加热，在78℃～85℃下反应。
优选加入钠盐溶液，在75℃～80℃回流反应。
所述的钾盐为KOH，K2CO3，KHCO3中的至少一种，优选K2CO3，KHCO3；钠盐为NaOH，Na2CO3，NaHCO3中的至少一种，优选Na2CO3。
所述的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与KOH或K2CO3或KHCO3摩尔比为1:1～1:3；优选1:1～1:1.5。
所述的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐与NaOH或Na2CO3或NaHCO3的摩尔比为1:0.3～1:2；；优选为1:0.7～1:1。
所述的浓度≥95%v/v的乙醇溶液，用于钾盐反应的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的3～6倍，优选4～5倍；用于钾盐溶解结晶的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的5～15倍，优选7.5～8.5倍。
所述的无水乙醇，用钠盐反应的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的2～6倍，优选3～4倍；用于钠盐溶解结晶的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的4～8倍，优选5.5～6.5倍。
所述的钾盐溶液和钠盐溶液均为近饱和溶液。
所述的回流反应的温度为70～100℃，优选75℃～80℃。
所述洗涤用无水乙醇量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的0.7～1倍。
母液套用：成盐反应中，钾盐和钠盐析出后的母液中乙醇含量达95%以上，回收后可直接用于下一批次成盐反应的溶剂。
炎琥宁合成方法，优选的实施方案包括如下步骤：
（1）酯化反应：
将穿心莲内酯、琥珀酸酐、无水亚硫酸钠加入到吡啶中。其中，穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1:2～1:10，优选摩尔比为1:3～1:5；亚硫酸钠用量为穿心莲内酯质量的1%～10%，优选比例为3%～6%；吡啶用量为穿心莲内酯质量的0.5～2倍，优选比例为0.9～1.5倍。将上述混合溶液充分搅拌，减压至真空度为0.03MPa～0.1MPa，优选方案为0.08MPa。梯度升温，使体系内温在50℃～100℃，优选温度为80～90℃。在此温度范围保持。反应完成后，搅拌下将其倒入10～30倍穿心莲内酯质量的热水中，水温30～70℃。其中水的优选用量为穿心莲内酯质量的19～22倍，热水的优选温度为45～55℃。用水溶解后，搅拌下降温，逐渐有固体析出。自然降温至室温，然后采用降温的方式将温度控制至-10～15℃析晶，优选温度为0～5℃，在此温度范围静置12小时，过滤得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。
（2）成盐反应：
将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于95%乙醇，向其中滴加KOH或K2CO3或KHCO3碱液。其中，95%乙醇用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的3～6倍，优选4～5倍；脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与KOH或K2CO3或KHCO3摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1:1.5。滴加完毕，加热使体系内温在70℃～100℃，优选温度为78℃～85℃。反应完毕，将反应液倒入95%乙醇中，其中95%乙醇用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的5～15倍，优选7.5～8.5倍。搅拌半小时后，逐渐有固体析出。常温静置3小时，过滤，烘干，得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐。将钾盐加入到无水乙醇中，搅拌下升温至40～50℃，滴加NaOH或Na2CO3或NaHCO3水溶液。其中，无水乙醇用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的2～6倍，优选3～4倍；脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与NaOH或Na2CO3或NaHCO3摩尔比为1:0.3～1:2，优选摩尔比为1:0.7～1:1。滴加完毕，加热使体系内温在70℃～100℃反应，优选温度为75℃～80℃。反应完毕，将反应液倒入无水乙醇中，其中无水乙醇用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的4～8倍，优选5.5～6.5倍，搅拌后常温静置结晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤两次，无水乙醇用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的0.7～1倍。烘干得到炎琥宁。
（3）母液套用：
成盐反应中，钾钠盐析出后的母液中乙醇含量95%以上，可直接套用于下一批次成盐反应的溶剂。
本发明合成方法中：成盐反应中提高钠盐水溶液的浓度以及析晶时使用无水乙醇，能有效提高合成炎琥宁的收率，析晶后母液中乙醇含量高（95%以上），可以作为溶剂套用于前一步反应，降低生产成本。过滤后滤饼用无水乙醇进行洗涤，能有效避免烘干过程中出现杂质，并且能提高产品纯度，洗涤所用的无水乙醇也可与之前析晶所用的无水乙醇进行合并套用。
具体实施方式
以下通过对本发明具体实施方式的描述说明但不限制本发明。
实施例1
（1）14-脱氧-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)的制备
将144g（0.41mol）穿心莲内酯，148g琥珀酸酐，6g亚硫酸钠，160g吡啶置于反应瓶中。充分搅拌，减压至真空度大于0.08MPa下，梯度升温，使体系内温在80～90℃。在此温度范围保持反应1.5小时。反应完成后，得橙黄色溶液，搅拌下将其倒入3000g50℃热水中，逐渐有固体析出。自然降温至20～30℃，继续降温至0～5℃后，在此温度范围静置12小时，过滤，滤饼用200g水润洗抽干后转入干燥箱真空干燥，得205g白色固体。收率93%。
（2）14-脱氢-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐(炎琥宁)的制备
将上述制备的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯100g（0.19mol）溶于450g95%乙醇，缓慢滴加100g19%的KHCO3水溶液。滴加完毕，升温至回流，保持回流半小时后，搅拌下将反应液缓慢倒入800g95%的乙醇中，搅拌半小时后，逐渐有固体析出。常温静置3小时，过滤，烘干，得白色固体。将固体加入到450g无水乙醇中，搅拌下升温至45～55℃，缓慢滴加100g10%的Na2CO3水溶液。滴加完毕后，升温至回流。保持回流半小时后，搅拌下将反应液缓慢倒入800g无水乙醇中，并继续搅拌1小时。常温静置至少12小时，过滤，滤饼用80g无水乙醇洗涤，烘干，得101g炎琥宁。收率88%。
实施例2
（1）14-脱氧-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)的制备
将100g（0.29mol）穿心莲内酯，114g琥珀酸酐，6g亚硫酸钠，130g吡啶置于反应瓶中。充分搅拌，减压至大于0.09MPa下，梯度升温，使体系内温在80～90℃。在此温度范围保持反应。反应完成后，搅拌下将其倒入2100g44℃热水中，搅拌半小时，逐渐有固体析出。自然降温至20～30℃，继续降温至0～5℃后，在此温度范围静置12小时，过滤，滤饼用130g水润洗抽干后转入干燥箱真空干燥，得140g白色固体。收率92%。
（2）14-脱氢-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐(炎琥宁)的制备
将上述制备的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯100g（0.19mol）溶于450g95%乙醇，缓慢滴加110g25%的K2CO3水溶液。滴加完毕，升温至回流，保持回流半小时后，搅拌下将反应液缓慢倒入800g95%的乙醇中，搅拌半小时，逐渐有固体析出。常温静置3小时，过滤，烘干，得白色固体。将固体加入到450g无水乙醇中，搅拌下升温至45～55℃，缓慢滴加100g10%的Na2CO3水溶液。滴加完毕后，升温至回流。保持回流半小时后，搅拌下将反应液缓慢倒入800g无水乙醇中，并继续搅拌1小时。常温静置至少12小时，过滤，滤饼用80g无水乙醇洗涤两次，烘干，得99g炎琥宁。收率86%。
实施例3
（1）14-脱氧-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)的制备
将288g（0.82mol）穿心莲内酯，296g琥珀酸酐，13g亚硫酸钠，330g吡啶置于反应瓶中。充分搅拌，减压至大于0.08MPa下，梯度升温，使体系内温在80～90℃。在此温度范围保持反应。反应完成后，搅拌下将其倒入5000g50℃热水中，搅拌半小时。自然降温至20～30℃，继续降温至0～5℃后，在此温度范围静置12小时，过滤，滤饼用350g水润洗，抽干后转入干燥箱真空干燥，得415g白色固体。收率95%。
（2）14-脱氢-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐(炎琥宁)的制备
将上述制备的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯200g（0.38mol）溶于900g回收乙醇（溶剂套用，来源于钠盐反应），缓慢滴加200g19%的KHCO3水溶液。滴加完毕，升温至回流，保持回流一小时后，搅拌下将反应液缓慢倒入1600g回收乙醇（溶剂套用，来源于钠盐反应中），搅拌1小时后，逐渐有固体析出。常温静置4小时，过滤，烘干，得白色固体。将固体加入到900g无水乙醇中，搅拌下升温至45～55℃，缓慢滴加200g10%的Na2CO3水溶液。滴加完毕，升温至回流。保持回流1小时后，搅拌下将反应液缓慢倒入1600g无水乙醇中，并继续搅拌1.5小时。常温静置至少12小时，过滤，滤饼用170g乙醇洗涤，烘干，得208g浅黄色固体。收率91%。
综上，本发明处方及制备方法是经长期试验统计，筛选主要步骤和关键参数最后确定合成方法，为公众制备炎琥宁提供了一种全新的选择。

Claims (10)

1.炎琥宁合成方法，包括酯化反应和成盐反应两个步骤，酯化反应为制备脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，成盐反应为制备脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐；其特征在于：步骤如下：
A、酯化反应：将穿心莲内酯、琥珀酸酐、吡啶、无水亚硫酸钠在减压真空状态下梯度升温反应，反应温度为50℃～100℃，反应温度优选80～90℃；反应后置于水温30～70℃的水中溶解，采用-10～15℃的条件低温析晶，静置过滤即得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；
B、成盐反应：将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯制成脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐；
其中，步骤A中酯化反应：
所述的反应真空度为0.03MPa～0.1MPa；优选0.08MPa；
所述的穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1:2～1:10；优选摩尔比为1:3～1:5；
所述的吡啶用量为穿心莲内酯质量的0.5～2倍；优选吡啶用量为穿心莲内酯质量的0.9～1.5倍；
所述的亚硫酸钠用量为穿心莲内酯质量的1%～10%；优选亚硫酸钠用量为穿心莲内酯质量的3%～6%；
所述的反应后用水溶解时水的用量为穿心莲内酯质量的10～30倍；优选19～22倍。
2.根据权利要求1所述的炎琥宁合成方法，其特征在于：步骤A中酯化反应所述的反应后用水溶解的水温优选45～55℃。
3.根据权利要求1所述的炎琥宁合成方法，其特征在于：步骤A中酯化反应采用0～5℃的条件低温析晶。
4.根据权利要求1-3任一项所述的炎琥宁合成方法，其特征在于：步骤B中成盐反应为将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于浓度≥95%v/v的乙醇溶液中，加入钾盐溶液，加热，在70℃～100℃下反应，置于浓度≥95%v/v的乙醇溶液中静置析晶得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐；将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐溶于温度为30～60℃的无水乙醇中，加入钠盐溶液，在70～100℃回流反应，然后置于无水乙醇中静置析晶过滤，无水乙醇洗涤得到穿心莲琥珀酸半酯钾钠盐；
优选将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐溶于温度为45～55℃的无水乙醇中；
优选加入钾盐溶液，加热，在78℃～85℃下反应；
优选加入钠盐溶液，在75℃～80℃回流反应。
5.根据权利要求4所述的炎琥宁合成方法，其特征在于：所述的钾盐溶液和钠盐溶液均为近饱和溶液。
6.根据权利要求4所述的炎琥宁合成方法，其特征在于：所述的钾盐为KOH，K2CO3，KHCO3中的至少一种，优选K2CO3或/和KHCO3；所述的钠盐为NaOH，Na2CO3，NaHCO3中的至少一种，优选Na2CO3。
7.根据权利要求6所述的炎琥宁合成方法，其特征在于：所述的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与KOH或K2CO3或KHCO3摩尔比为1:1～1:3；优选1:1～1:1.5；
所述的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐与NaOH或Na2CO3或NaHCO3的摩尔比为1:0.3～1:2；优选为1:0.7～1:1。
8.根据权利要求4所述的炎琥宁合成方法，其特征在于：所述的浓度≥95%v/v的乙醇溶液，用于钾盐反应的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的3～6倍；优选4～5倍；
所述的浓度≥95%v/v的乙醇溶液，用于钾盐溶解结晶的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯质量的5～15倍；优选7.5～8.5倍。
9.根据权利要求4所述的炎琥宁合成方法，其特征在于：所述的无水乙醇，用钠盐反应的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的2～6倍；优选3～4倍；
所述的无水乙醇，用于钠盐溶解结晶的溶剂用量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的4～8倍；优选5.5～6.5倍。
10.根据权利要求4所述的炎琥宁合成方法，其特征在于：所述洗涤用无水乙醇量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐质量的0.7～1倍。
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