CN108503611B - 一种炎琥宁的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种炎琥宁的制备方法，属于制药领域。该制备方法包括：将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶解后与碳酸钠盐和碳酸钾盐发生成盐反应，过滤后得到炎琥宁待析晶液；将炎琥宁待析晶液加入有机溶剂中，搅拌均匀后，析晶，过滤后将所得滤饼用有机溶剂打浆2～3次。该制备方法，通过将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯进行成盐反应，并在控制温度的前提下在有机溶剂中进行析晶，以降低相关杂质。通过这种方法所制得的炎琥宁，总收率大于75％，纯度大于98.5％，相关杂质小于0.8％，钠钾离子比为1：0.9～1.1，水分不超过3.5％，符合炎琥宁的质量控制标准。

Description

一种炎琥宁的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体而言，涉及一种炎琥宁的制备方法。
背景技术
炎琥宁，其化学名称为14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐一水合物，分子式为C28H34O10KNa·H2O，其分子量为610.68，结构式如下：
Figure BDA0001681458030000011
炎琥宁是从中药穿心莲叶中提取的穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐制得，具有清热、抗菌消炎、抗病毒的作用，主要用于病毒性肺炎、上呼吸道感染、急慢性支气管炎、胃肠道感染等。由于炎琥宁分子结构中存在两个酯键和一个内酯键，其化学稳定性差，容易在半酯合成过程和成盐步骤中产生杂质，导致有关物质超标，严重影响用药的安全性。鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种炎琥宁的制备方法，以提高炎琥宁的纯度，降低相关杂质的含量，提高炎琥宁的用药安全性。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种炎琥宁的制备方法，其包括：
将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶解后与碳酸钠盐和碳酸钾盐发生成盐反应，过滤后得到炎琥宁待析晶液；
将炎琥宁待析晶液加入有机溶剂中，搅拌均匀后，于-15～5℃下析晶1～10h，过滤后将所得滤饼用有机溶剂打浆2～3次。
与现有技术相比，本发明的有益效果例如包括：
本发明提供的这种炎琥宁的制备方法，通过将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯进行成盐反应，并在控制温度的前提下在有机溶剂中进行析晶，以降低相关杂质。通过这种方法所制得的炎琥宁，总收率大于75％，纯度大于98.5％，相关杂质小于0.8％，钠钾离子比为1：0.9～1.1，水分不超过3.5％，符合炎琥宁的质量控制标准。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本实施方式提供一种炎琥宁的制备方法，其包括以下步骤：
步骤S1，成盐步骤：将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶解后与碳酸钠盐和碳酸钾盐发生成盐反应，过滤后得到炎琥宁待析晶液。
其中，脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的分子式如下：
Figure BDA0001681458030000031
进一步地，成盐反应中，将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶解在35～65Vol％的有机溶剂-水混合溶液体系中。优选地，该混合溶液体系中，有机溶剂的体积分数为35～58Vol％，或者为38～52Vol％，或者为40～50Vol％，或者为42～48Vol％。优选地，该混合溶液体系中的有机溶剂选自由乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇或乙酸乙酯组成的群组。
优选地，脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与有机溶剂-水混合溶液体系的质量体积比为1：0.5～5，或者为1：1～4，或者为1：2～3。有助于避免杂质的产生，提高所得炎琥宁产品的纯度。
进一步地，成盐反应的反应温度为30～55℃，或者为32～50℃，或者为34～46℃，或者为36～42℃，或者为38～40℃；反应时间为5～60min，或者为5～50min，或者为8～40min，或者为10～30min，或者为12～20min，或者为14～16min。通过控制成盐反应的温度和反应时间，有助于增强炎琥宁的稳定性，避免炎琥宁分子结构中的酯键分解产生以下杂质：
Figure BDA0001681458030000041
进一步地，成盐反应结束后、过滤前，还包括将所得反应液于20～40℃下搅拌25～55min的步骤，使反应完全。
进一步地，碳酸钠盐包括NaHCO3或Na2CO3，碳酸钾盐包括KHCO3或K2CO3；
优选地，碳酸钠盐中的钠离子与碳酸钾盐中的钾离子的摩尔比为1：0.9～1.1，或者为1：1。通过严格控制碱性盐与脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的比例，控制最后所得炎琥宁产品中钠钾离子比，进而降低式I中相关杂质的含量。
进一步地，脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的制备方法包括：
(1)将穿心莲内酯与丁二酸酐混合，进行酯化反应得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品。
优选地，穿心莲内酯与丁二酸酐的摩尔比为1：3.5～8，或者为1：4～7，或者为1：5～6。
优选地，反应溶剂为吡啶，吡啶即是反应溶剂，又能作为催化剂。吡啶的用量是穿心莲内酯重量的0.8～3倍，或者为1.3～2.5倍，或者为1.8～2.0倍。
优选地，反应温度为60～100℃，或者为70～90℃，或者为75～85℃；反应时间为5～15h，或者为6～13h，或者为7～10h。
优选地，采用盐酸溶液或硫酸溶液处理反应过程中产生的尾气。
(2)将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品按照质量体积比1：2.5～7溶解至45～75Vol％的有机溶剂-水混合溶液体系中，再降温至-10～0℃析晶不少于0.5h。
优选地，该有机溶剂-水混合溶液体系中，有机溶剂为丙酮、甲醇或乙醇的混合溶液。
优选地，在溶解脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品时，在惰性气体或氮气的氛围下加热至40～70℃。溶解时控制温度，有助于避免脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在溶解过程中发生分解。
优选地，脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品于40～70℃下溶解后并在析晶前，还包括在室温下搅拌0.1～4h的步骤。在室温下缓慢搅拌，有助于避免脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在短时间内快速沉积，避免包裹小分子杂质，从而提高所得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯精制品的纯度。
步骤S2，后处理步骤：将炎琥宁待析晶液加入有机溶剂中，搅拌均匀后，于-15～5℃下析晶1～10h，过滤后将所得滤饼用有机溶剂打浆2～3次。其中，有机溶剂选自无水乙醇、无水甲醇、丙酮、异丙醇和乙酸乙酯组成的群组。
进一步地，用有机溶剂进行打浆时，温度为-10～10℃，或者为-9～7℃，或者为-8～5℃，或者为-7～3℃。在本发明中，“打浆”是指用有机溶剂与滤饼混合，通过搅拌，将杂质溶解到有机溶剂中，然后过滤得到纯度更高的产物。打浆时，控制温度，有助于避免产物溶解在有机溶剂中，导致反应收率降低。
优选地，在打浆过程中，有机溶剂选自无水乙醇、无水甲醇、丙酮、异丙醇和乙酸乙酯中的至少一种。更为优选地，有机溶剂为异丙醇与其他溶剂混合使用，例如第一次打浆用异丙醇，第二次打浆用无水乙醇。
进一步地，打浆后过滤，将所得滤饼于45～65℃下进行干燥，并在干燥过程中持续或间歇式的通入氮气或者惰性气体。
综上，本实施方式提供的炎琥宁的合成路线如下：
Figure BDA0001681458030000071
在本实施方式中，干燥的方式可以为真空干燥或冷冻干燥，可以使用真空干燥箱、双锥干燥设备或者过滤洗涤干燥机在持续(间歇)通入氮气的条件下进行干燥，干燥时温度控制在45～65℃。
本实施方式中，“室温”指20～30℃。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：
实施例1
本实施例提供一种炎琥宁的制备方法，其包括：
a.酯化反应：以吡啶为反应溶剂，将穿心莲内酯与丁二酸酐按照摩尔比1：6混合，于80℃下并在氮气保护下进行酯化反应，反应时间为10h；反应结束后以水为溶剂进行析晶，静置8h，离心或过滤后，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品。
b.精制步骤：将得到的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品在氮气保护下加热(加热至温度为55℃)溶解在55Vol％的丙酮-水溶液中，脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品与丙酮-水溶液的质量体积比1：5。随后缓慢降温至室温，缓慢搅拌2h，再降温至-4℃下析晶10h。过滤后，将所得滤饼用-5℃的40％的乙醇溶液洗涤2次，过滤；在通入氮气的条件下，对所得滤饼进行干燥至干燥失重≤10％时，即得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯精制品。
在该步骤中，所得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯精制品的纯度为95％，收率为92％。
c.成盐反应：将所得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯精制品与50Vol％的甲醇-水混合，并于35℃下搅拌使澄清；随后，加入NaHCO3和KHCO3于39℃下进行成盐反应15min；反应结束后降温至30℃，再保温搅拌40min，过滤；其中NaHCO3和KHCO3的摩尔比为1：1。
d.纯化步骤：将所得滤液在搅拌下加入由无水乙醇和异丙醇组成的析晶液中，室温搅拌2小时，开始降温，-5℃下析晶7小时后进行固液分离，待滤饼近干时，取出滤饼，使用异丙醇于0℃下进行打浆2次，固液分离，待滤饼近干时，在持续通入氮气且温度55℃的条件下进行干燥，在接近干燥终点时取样，使用快速水分测定仪进行检测，控制水分不得过1.0％，干燥结束后使用粉碎机进行粉碎，即得炎琥宁。
所得炎琥宁的总收率为79％，纯度为99.2％，杂质含量为0.4％，钠钾离子比为1：1，符合炎琥宁质量标准。
实施例2
本实施例提供一种炎琥宁的制备方法，其包括：
a.酯化反应：以吡啶为反应溶剂，将穿心莲内酯与丁二酸酐按照摩尔比1：3.5混合，于100℃下并在氮气保护下进行酯化反应，反应时间为8h；反应结束后以水为溶剂进行析晶，静置4h，离心或过滤后，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品。
b.精制步骤：将得到的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品在氮气保护下加热(加热至温度为40℃)溶解在75Vol％的甲醇-水溶液中，脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品与甲醇-水溶液的质量体积比1：2.5。随后再降温至-10℃下析晶2h。过滤后，将所得滤饼用0℃的30％的乙醇溶液洗涤1次，过滤；在通入氮气的条件下，对所得滤饼进行干燥，干燥至干燥失重≤10％时，即得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯精制品。
在该步骤中，所得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯精制品的纯度为93.7％，收率为90.4％。
c.成盐反应：将所得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯精制品与35Vol％的丙酮-水混合，并于30℃下搅拌使澄清；随后，加入NaHCO3和KHCO3于55℃下进行成盐反应60min；反应结束后降温至20℃，再保温搅拌45min，过滤；其中NaHCO3和KHCO3的摩尔比为1：1.1。
d.纯化步骤：将所得滤液在搅拌下加入由无水甲醇和乙酸乙酯组成的析晶液中，室温搅拌3小时，开始降温，5℃下析晶10小时后进行固液分离，待滤饼近干时，取出滤饼，使用异丙醇于-10℃下进行打浆1次，固液分离，待滤饼近干时，在持续通入氮气且温度65℃的条件下进行干燥，在接近干燥终点时取样，使用快速水分测定仪进行检测，控制水分不得过1.0％，干燥结束后使用粉碎机进行粉碎，即得炎琥宁。
所得炎琥宁的总收率为76.3％，纯度为99.1％，杂质含量为0.4％，钠钾离子比为1：1.1，符合炎琥宁质量标准。
实施例3
本实施例提供一种炎琥宁的制备方法，其包括：
a.酯化反应：以吡啶为反应溶剂，将穿心莲内酯与丁二酸酐按照摩尔比1：8混合，于60℃下并在氮气保护下进行酯化反应，反应时间为15h；反应结束后以水为溶剂进行析晶，静置12h，离心或过滤后，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品。
b.精制步骤：将得到的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品在氮气保护下加热(加热至温度为70℃)溶解在45Vol％的乙醇-水溶液中，脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品与乙醇-水溶液的质量体积比1：7。随后缓慢降温至室温，缓慢搅拌4h，再降温至0℃下析晶12h。过滤后，将所得滤饼用-10℃的50％的乙醇溶液洗涤3次，过滤；在通入氮气的条件下，对所得滤饼进行干燥，干燥至干燥失重≤10％时，即得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯精制品。
在该步骤中，所得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯精制品的纯度为94.2％，收率为95.2％。
c.成盐反应：将所得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯精制品与65Vol％的乙酸乙酯-水混合，并于45℃下搅拌使澄清；随后，加入Na2CO3和K2CO3于30℃下进行成盐反应5min；反应结束后降温至40℃，再保温搅拌45min，过滤；其中Na2CO3和K2CO3的摩尔比为1：0.9。
d.纯化步骤：将所得滤液在搅拌下加入由丙酮和乙酸乙酯组成的析晶液中，室温搅拌0.5小时，开始降温，-15℃下析晶3小时后进行固液分离，待滤饼近干时，取出滤饼，使用异丙醇于10℃下进行打浆3次，固液分离，待滤饼近干时，在持续通入氮气且温度45℃的条件下进行干燥，在接近干燥终点时取样，使用快速水分测定仪进行检测，控制水分不得过1.0％，干燥结束后使用粉碎机进行粉碎，即得炎琥宁。
所得炎琥宁的总收率为77.6％，纯度为98.7％，杂质含量为0.5％，钠钾离子比为1：0.9，符合炎琥宁质量标准。
对比例1
本对比例提供一种炎琥宁的制备方法，其制备过程与实施例1基本一致，不同之处在于：
d.纯化步骤：将所得滤液在搅拌下加入由无水乙醇和异丙醇组成的析晶液中，室温搅拌2小时，开始降温，-5℃下析晶7小时后进行固液分离，待滤饼近干时，取出滤饼，待滤饼近干时，在持续通入氮气且温度80℃的条件下进行干燥，在接近干燥终点时取样，使用快速水分测定仪进行检测，控制水分不得过1.0％，干燥结束后使用粉碎机进行粉碎，即得炎琥宁。
该对比例中所得炎琥宁的总收率为76％，纯度为97.3％，杂质含量为2.4％，钠钾离子比为1：1，不符合炎琥宁质量标准。
对比例2
本对比例提供一种炎琥宁的制备方法，其制备过程与实施例1基本一致，不同之处在于：
c.成盐反应：将所得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯精制品与50Vol％的甲醇-水混合，并于35℃下搅拌使澄清；随后，加入NaHCO3和KHCO3于80℃下进行成盐反应40min；反应结束后降温至30℃，再保温搅拌40min，过滤；其中NaHCO3和KHCO3的摩尔比为1：1.5。
该对比例中所得炎琥宁的总收率为74％，纯度为96.3％，杂质含量为3.4％，钠钾离子比为1：1.5，不符合炎琥宁质量标准。
对比例3
本对比例提供一种炎琥宁的制备方法，其制备过程与实施例1基本一致，不同之处在于：
a.酯化反应：以吡啶为反应溶剂，将穿心莲内酯与丁二酸酐按照摩尔比1：3混合，于50℃下并在氮气保护下进行酯化反应，反应时间为10h；反应结束后以水为溶剂进行析晶，静置8h，离心或过滤后，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品。
在该步骤中，所得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯精制品的纯度为87％，收率为80％。
对比例4
本对比例提供一种炎琥宁的制备方法，其制备过程与实施例1基本一致，不同之处在于：
b.精制步骤：将得到的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品在氮气保护下加热(加热至温度为70℃)溶解在55Vol％的丙酮-水溶液中，脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品与丙酮-水溶液的质量体积比1：5。随后静置析晶10h。过滤后，将所得滤饼用-5℃的40％的乙醇溶液洗涤2次，过滤；在通入氮气的条件下，对所得滤饼进行干燥至干燥失重≤10％时，即得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯精制品。
在该步骤中，所得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯精制品的纯度为89％，收率为89％。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (5)

1.一种炎琥宁的制备方法，其特征在于，其包括：
将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶解后与碳酸钠盐和碳酸钾盐发生成盐反应，过滤后得到炎琥宁待析晶液；
在所述成盐反应结束后、过滤前，还包括将所得反应液于20~40℃下搅拌25~55min的步骤；
在所述成盐反应中，将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶解在35~65Vol%的有机溶剂-水混合溶液体系中，所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与有机溶剂-水混合溶液体系的质量体积比为1：0.5~5；
将所述炎琥宁待析晶液加入有机溶剂中，搅拌均匀后，于-15~5℃下析晶1~10h，过滤后将所得滤饼用有机溶剂打浆2~3次；
所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的制备方法包括：
将穿心莲内酯与丁二酸酐混合，进行酯化反应得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品，穿心莲内酯与丁二酸酐的摩尔比为1：3.5~8，酯化温度为60~100℃；
将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品在惰性气体或氮气的氛围下按照质量体积比1：2.5~7加热溶解至45~75 Vol%的有机溶剂-水混合溶液体系，加热温度40~70℃，在室温下搅拌0.1~4h，再降温至-10~0℃析晶不少于0.5h，析晶得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。
2.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，其特征在于，所述成盐反应的反应温度为30~55℃，反应时间为5-60 min。
3.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，其特征在于，用有机溶剂进行打浆时，温度为-10~10℃。
4.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，其特征在于，所述碳酸钠盐包括NaHCO3或Na2CO3，所述碳酸钾盐包括KHCO3或K2CO3。
5.根据权利要求4所述的炎琥宁的制备方法，其特征在于，所述碳酸钠盐中的钠离子与所述碳酸钾盐中的钾离子的摩尔比为1：0.9~1.1。
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