CN114181270B - 卡格列净杂质、制备和去除方法 - Google Patents
卡格列净杂质、制备和去除方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114181270B CN114181270B CN202210135140.4A CN202210135140A CN114181270B CN 114181270 B CN114181270 B CN 114181270B CN 202210135140 A CN202210135140 A CN 202210135140A CN 114181270 B CN114181270 B CN 114181270B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- canagliflozin
- formula
- impurity
- impurities
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 abstract 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 abstract 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XTNGUQKDFGDXSJ-ZXGKGEBGSA-N Canagliflozin Chemical compound CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XTNGUQKDFGDXSJ-ZXGKGEBGSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 2
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000990 heteronuclear single quantum coherence spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229940121068 invokana Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000008060 renal absorption Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及卡格列净杂质、制备及去除方法，本发明公开的卡格列净杂质为卡格列净生产工艺过程中产生，所公开的杂质能够为卡格列净中间体的质量控制提供合格的杂质对照品。本发明提供的杂质去除方法可有效提高卡格列净中间体纯度，中间体纯度可达99.91%，进而提高卡格列净产品纯度，卡格列净杂质对照品可为卡格列净工艺研发中该杂质的监控提供重要参照依据，提高卡格列净质量监控水平。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及卡格列净工艺杂质、制备和去除方法。
背景技术
卡格列净（canagliflozin），商品名为Invokana，由强生公司研发的新型SGLT2抑制剂，用于治疗II型糖尿病，是属于选择性钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂的一类新药。肾小管管腔滤过的葡萄糖主要是表达与对肾小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白进行重吸收，卡格列净通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白，从而减少肾脏对滤过葡萄糖的重吸收，可以降低肾糖阈，增加肾糖的排泄，从而降低血糖。
卡格列净的化学名称为（1S）-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，CAS号为842133-18-0，结构式如式1所示：
目前卡格列净工艺常用的合成路线如下所示：
药物中杂质类型及其含量对于药物疗效和安全性影响重大，因此药物工艺开发过程中必须对药物杂质谱进行全面分析。药物在制备、储存过程中可能会引入新的未知杂质，要取得合格的原料药，首先需要把未知杂质分离出来，确定原料药中未知杂质的结构，通过对未知杂质的结构分析，寻找杂质来源，通过改进制备工艺、后处理工艺将杂质控制在鉴定限以下，从而避免了后续原料药杂质鉴定及相关研究。
发明人在研究卡格列净生产工艺验证过程中发现了2种卡格列净工艺杂质，现有技术中还没有这2种杂质的发现、分离和去除报道。有效去除卡格列净合成过程中的工艺杂质，对于制备高纯度原料药，降低药品临床用药风险具有重要意义。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种工艺简单、效率高、产品纯度高的卡格列净杂质及其制备、分离和去除方法，为卡格列净工艺过程控制、质量研究提供合格的杂质对照品，从而提高原料药纯度，降低临床用药风险。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
本发明提供了一种具有式I所示结构的卡格列净工艺杂质：
本发明还提供了一种具有式II所示结构的卡格列净工艺杂质：
式I化合物是卡格列净合成中间体及产品中检测的杂质，式II化合物是卡格列净合成工艺过程中产生的杂质。发明人通过核磁、质谱等技术确定了上述杂质的结构，依据上述化合物结构特点，分析并确定了该杂质产生的过程：在起始原料IIa中存在的工艺杂质IIa-2时会参与后续反应，产生式I化合物，式I化合物经过乙酰化后制备式II化合物，具体反应过程如下：
因此，通过上述的反应过程结合卡格列净的合成路线可知，式I化合物在合成式Ia过程中产生，式II化合物存在于卡格列净中间体Ia中。
根据本发明的实施方式，式I化合物是通过对卡格列净中间体Ia精制的母液进行回收富集后，经柱层析分离提纯、减压浓缩制备而成，洗脱溶剂优选二氯甲烷和乙醇，减压浓缩温度为35~45℃，减压浓缩压力为-0.08~-0.1MPa，卡格列净中间体Ia的结构式为：
由于式I化合物从溶液中分离的过程会导致部分化合物结构发生改变，为了获得稳定的杂质结构，我们对其结构进行修饰。根据本发明的实施方式，将4-二甲氨基吡啶（DMAP）和醋酸酐（Ac2O）与式I化合物反应，对式I化合物中的羟基进行保护，再通过柱层析纯化分离，减压浓缩可制备高纯度式II化合物。柱层析分离提纯的洗脱溶剂优选为石油醚和乙酸乙酯，减压浓缩的温度为35~45℃，压力为-0.08~-0.1MPa。具体反应式如下：
因式II化合物是式I化合物经乙酰化合成制备得到的，且式I化合物存在于中间体Ia和产品中，由卡格列净杂质的合成工艺可知，卡格列净中间体Ia经乙酰化合成中间体I-Ac，再经脱乙酰化、水合制备卡格列净。由此可见，在制备卡格列净中间体I-Ac过程中去除式II化合物可以避免产品中式I化合物的产生。
本发明还提供了卡格列净合成中式II化合物的去除方法，在充分分析了上述化合物的理化性质以及杂质的产生过程后，确定了去除方法，即在中间体I-Ac的合成过程中去除杂质式II化合物。具体为：在反应瓶中加入卡格列净中间体I-Ac、溶剂1，升温至50~70℃，溶清，加入溶剂2、水，降温至室温析晶，过滤、干燥。具体实验结果如下（精制前HPLC检测纯度99.17%，杂质含量0.62%）：
通过上述实验结果可以得出，乙酸乙酯/正庚烷，乙酸乙酯/异丙醚对式II杂质的去除效果较差。乙酸乙酯/甲叔醚的效果较好，溶剂优选乙酸乙酯、甲叔醚和水体系，卡格列净中间体I-Ac的质量与重结晶溶剂的体积比为卡格列净中间体I-Ac：乙酸乙酯：甲叔醚：水=1:2:2:0.04。
相对于现有技术，本发明有益效果如下：
1）本发明公开卡格列净工艺杂质式I化合物、式II化合物是卡格列净合成过程中产生的杂质，现有技术未见报道。
2）本发明通过工业生产实践验证了式I化合物、式II化合物杂质在卡格列净工艺生产中的存在，通过对母液回收、加工获得该杂质，为卡格列净工艺杂质控制研究提供合格的杂质对照品。
3）本发明中公开的除杂方法，生产过程中可以对该杂质的含量进行有效控制，杂质含量小于0.1%，中间体纯度可达99.91%。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述。
图1为式I化合物的LCMS图谱。
图2为式I化合物1H-NMR谱图。
图3为式II化合物1H-NMR谱图。
图4为式II化合物13C-NMR谱图。
图5为式II化合物DEPT90谱图。
图6为式II化合物DEPT135谱图。
图7为式II化合物COSY谱图。
图8为式II化合物HSQC谱图。
具体实施方式
本发明提供的卡格列净杂质式I、式II制备方法中所用溶剂均可由市场购得。
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
实施例1
式I化合物的制备
取卡格列净中间体（Ia）经乙酸异丙酯精制后母液900mL，在45℃减压（-0.08~-0.1MPa）浓缩，待浓缩至70mL左右时加入9.5g硅胶，继续浓缩，得硅胶吸附物。
将上述硅胶吸附物通过柱层析进行分离，洗脱剂：V二氯甲烷/甲醇=30/1（1L）；V二氯甲烷/甲醇=25/1（2L）；V二氯甲烷/甲醇=20/1（1L）；V二氯甲烷/甲醇=10/1（1L）；V二氯甲烷/甲醇=1/1（1L）。收集含有目标化合物的洗脱剂（TLC展开剂：V二氯甲烷/甲醇=10/1，Rf目标化合物=0.3，Rf卡格列净=0.5）。浓缩洗脱剂，得类白色固体0.21g，即为式I化合物。
[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.55(ddd, J = 8.7, 5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.44 – 7.37 (m, 2H), 7.35 – 7.28 (m, 1H),7.25 – 7.04 (m, 9H), 6.98 (dd, J = 11.8, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 15.9, 3.6Hz, 2H), 5.30 – 4.71 (m, 8H), 4.64 – 4.37 (m, 2H), 4.20 – 3.95 (m, 6H), 3.91(d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 16.5, 9.8, 3.5 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 8.4Hz, 1H), 3.25 – 3.11 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);MS:[M-H]- 903.98,[M+Na]+ 927.92]，HPLC检测纯度75.2%。
实施例2
式II化合物的制备
取卡格列净杂质式I (500mg，0.55mmol)，向其中加入20mL二氯甲烷溶解，再加入4-二甲氨基吡啶(29mg，0.24mmol)，滴加乙酸酐(560mg，5.50mmol)，室温（20~30℃）反应2h，加入20mL水，分液，收集有机相，用水洗涤两次，于45℃下减压（-0.08~-0.1MPa）浓缩得油状浓缩物，通过柱层析法进行提纯，洗脱剂（V石油醚/乙酸乙酯=2/1），收集含有目标化合物的洗脱剂，于45℃下减压（-0.08~-0.1MPa）浓缩至干，得到0.42g黄色固体（式II）。
[1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H),7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (ddt, J = 7.0, 5.2, 2.5 Hz, 3H), 7.23 – 7.15(m, 4H), 7.07 – 7.03 (m, 1H), 7.03 – 7.01 (m, 1H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H),6.92 (dd, J = 11.8, 8.5 Hz, 1H), 6.67 – 6.54 (m, 2H), 6.06 (d, J = 6.2 Hz,1H), 5.48 – 5.42 (m, 1H), 5.39 – 5.29 (m, 1H), 5.25 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.16(t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.06 (ddd, J = 8.1, 5.1, 2.6 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 8.8,2.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H), 4.22– 4.02 (m, 7H), 3.97 (dd, J = 12.5, 5.2 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 9.8, 4.7, 2.3Hz, 1H), 2.29 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.10 – 2.05 (m, 10H), 2.01(s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.92 (s, 5H), 1.78 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ= 170.92, 170.76, 170.51, 170.39, 169.62, 169.52, 168.88, 168.73, 143.14,143.11, 141.55, 141.38, 139.29, 138.30, 138.01, 137.17, 136.37, 134.21,130.79, 130.68, 128.56, 127.59, 127.57, 127.07, 126.99, 126.02, 126.00,125.67, 125.63, 125.54, 125.05, 125.02, 122.88, 122.58, 115.77, 115.55,80.02, 78.28, 77.22, 76.09, 74.35, 72.66, 69.96, 68.65, 68.30, 67.68, 62.40,61.89, 34.39, 34.07, 31.45, 30.20, 29.70, 28.44, 19.27, 19.12.].
实施例3
式II化合物的去除
在50mL反应瓶中加入5.0g卡格列净中间体I-Ac，10mL乙酸乙酯，升温至65~75℃，溶清，再降温至20~30℃，加入10mL甲叔醚，0.3 mL水，搅拌2h后进一步降温至0~5℃，于0~5℃搅拌析晶1h，过滤，适量甲叔醚漂洗，45℃鼓风干燥，得精制后卡格列净中间体I-Ac4.11g，收率82.2%，HPLC检测纯度99.91%，式II杂质含量0.09%（精制前HPLC检测纯度99.17%，杂质含量0.62%），式II杂质去除率为85.5%。
实施例4
式II化合物的去除
在1L的反应瓶中加入100g卡格列净中间体I-Ac，200mL乙酸乙酯，加热升温至55~60℃，体系溶清，加入200mL甲叔醚，3.0 mL水，搅拌0.5h后降温至20~30℃，搅拌析晶5h，过滤，适量甲叔醚漂洗，45℃鼓风干燥，得样品89.2g，收率89.2%。
取上述样品80.0g，加入1L反应瓶，再加入480mL乙酸异丙酯，3.2 mL水，加热至55~65℃，体系溶清后，降温至50~55℃，再缓慢降温至20~30℃，最后再降温至0~5℃析晶12~15h，过滤，适量乙酸异丙酯漂洗，于45℃下鼓风干燥至恒重，得卡格列净中间体I-Ac76.4g，收率95.5%，HPLC检测含量99.81%，杂质含量0.04%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
Claims (2)
1.一种卡格列净工艺杂质的去除方法，其特征在于，所述的卡格列净工艺杂质结构如式II所示结构：
所述的去除方法是将卡格列净中间体I-Ac通过乙酸乙酯、甲叔醚和水重结晶去除杂质式II化合物，卡格列净中间体I-Ac结构为：
2.根据权利要求1所述的一种卡格列净工艺杂质的去除方法，其特征在于，所述的重结晶中卡格列净中间体I-Ac的质量与乙酸乙酯、甲叔醚和水的体积比为卡格列净中间体I-Ac：乙酸乙酯：甲叔醚：水=1:2:2:0.04。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210135140.4A CN114181270B (zh) | 2022-02-15 | 2022-02-15 | 卡格列净杂质、制备和去除方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210135140.4A CN114181270B (zh) | 2022-02-15 | 2022-02-15 | 卡格列净杂质、制备和去除方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114181270A CN114181270A (zh) | 2022-03-15 |
| CN114181270B true CN114181270B (zh) | 2022-05-20 |
Family
ID=80545955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210135140.4A Active CN114181270B (zh) | 2022-02-15 | 2022-02-15 | 卡格列净杂质、制备和去除方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114181270B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105481915A (zh) * | 2014-09-19 | 2016-04-13 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种sglt-2抑制剂化合物的制备方法 |
| CN106749212A (zh) * | 2015-11-24 | 2017-05-31 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种卡格列净中间体的精制方法 |
| CN109528710A (zh) * | 2018-12-19 | 2019-03-29 | 黄泳华 | 含有苯基噻吩类化合物的组合物 |
| CN110869380A (zh) * | 2017-05-09 | 2020-03-06 | 皮拉马尔企业有限公司 | 用于制备sglt2抑制剂和其中间体的方法 |
| CN112812107A (zh) * | 2019-11-18 | 2021-05-18 | 上海启讯医药科技有限公司 | 一种sglt-2抑制剂及中间体的制备方法 |
-
2022
- 2022-02-15 CN CN202210135140.4A patent/CN114181270B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105481915A (zh) * | 2014-09-19 | 2016-04-13 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种sglt-2抑制剂化合物的制备方法 |
| CN106749212A (zh) * | 2015-11-24 | 2017-05-31 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种卡格列净中间体的精制方法 |
| CN110869380A (zh) * | 2017-05-09 | 2020-03-06 | 皮拉马尔企业有限公司 | 用于制备sglt2抑制剂和其中间体的方法 |
| CN109528710A (zh) * | 2018-12-19 | 2019-03-29 | 黄泳华 | 含有苯基噻吩类化合物的组合物 |
| CN112812107A (zh) * | 2019-11-18 | 2021-05-18 | 上海启讯医药科技有限公司 | 一种sglt-2抑制剂及中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Synthesis and Characterization of Potential Impurities of Canagliflozin;Sharad S.Pachore等;《ChemistrySelect》;20171231;第2卷;第9157-9161页 * |
| 一种坎格列净工艺杂质的制备分离与结构鉴定;宋波等;《中国医药工业杂志》;20151231;第46卷(第2期);第140页左栏第1段，图1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114181270A (zh) | 2022-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103524398A (zh) | 基于萘的高稠环一氮杂[6]螺烯化合物及其合成方法 | |
| CN111925381B (zh) | 一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法 | |
| CN102617678A (zh) | 盐酸吉西他滨的制备方法 | |
| CN104817574A (zh) | 新型喜树碱衍生物及其抗肿瘤应用 | |
| CN112209938B (zh) | 2-吲哚啉螺环酮类化合物的制备方法及其中间体 | |
| CN107235959A (zh) | 一种制备抗癌药物Niraparib的新型合成方法 | |
| CN103864859B (zh) | 一种三氯蔗糖的制备方法 | |
| CN114181270B (zh) | 卡格列净杂质、制备和去除方法 | |
| CN115873048A (zh) | 托格列净氧化杂质的制备方法 | |
| CN110156735A (zh) | 芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103012140B (zh) | 吉法酯的制备方法 | |
| CN104817568A (zh) | 5,6-双脱氢去甲斑蝥醇衍生物及其抗肿瘤应用 | |
| CN109232222B (zh) | 一种(e)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法 | |
| CN109265424B (zh) | 一种黄酮类衍生物及其制备方法和鉴定方法 | |
| CN113845504B (zh) | 一种槲皮万寿菊素的酯化方法 | |
| WO2023202052A1 (zh) | 一种10-氧代十九烷二酸的制备方法 | |
| CN113121436B (zh) | 一种奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法 | |
| CN103508920B (zh) | 一种苯丙氨醇化合物的光学异构体的制备方法及其用途 | |
| CN108299269B (zh) | 一种mc-1568的合成方法 | |
| CN112625009A (zh) | 一种奥利司他关键中间体的精制方法 | |
| JP2020528067A (ja) | ステロイド系誘導体ｆｘｒアゴニストの結晶又は非晶質、その製造方法及び使用 | |
| CN108047291A (zh) | 一种鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法 | |
| CN116514773B (zh) | 一种Verdinexor(KPT-335)及其盐酸盐的合成方法 | |
| CN102532212B (zh) | 一种藤甲酰苷的生产工艺 | |
| CN113402578B (zh) | 薯蓣皂苷元衍生物及其制备方法和医药用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Kagliflozin impurities, preparation and removal methods Granted publication date: 20220520 Pledgee: Nanjing Branch of Jiangsu Bank Co.,Ltd. Pledgor: Nanjing anjexin biomedical Co.,Ltd. Registration number: Y2024980059746 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |