CN114181270B - 卡格列净杂质、制备和去除方法 - Google Patents

卡格列净杂质、制备和去除方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及卡格列净杂质、制备及去除方法，本发明公开的卡格列净杂质为卡格列净生产工艺过程中产生，所公开的杂质能够为卡格列净中间体的质量控制提供合格的杂质对照品。本发明提供的杂质去除方法可有效提高卡格列净中间体纯度，中间体纯度可达99.91%，进而提高卡格列净产品纯度，卡格列净杂质对照品可为卡格列净工艺研发中该杂质的监控提供重要参照依据，提高卡格列净质量监控水平。

Description

卡格列净杂质、制备和去除方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及卡格列净工艺杂质、制备和去除方法。
背景技术
卡格列净（canagliflozin），商品名为Invokana，由强生公司研发的新型SGLT2抑制剂，用于治疗II型糖尿病，是属于选择性钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂的一类新药。肾小管管腔滤过的葡萄糖主要是表达与对肾小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白进行重吸收，卡格列净通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白，从而减少肾脏对滤过葡萄糖的重吸收，可以降低肾糖阈，增加肾糖的排泄，从而降低血糖。
卡格列净的化学名称为（1S）-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，CAS号为842133-18-0，结构式如式1所示：
Figure 379361DEST_PATH_IMAGE001
。
目前卡格列净工艺常用的合成路线如下所示：
Figure 641715DEST_PATH_IMAGE002
。
药物中杂质类型及其含量对于药物疗效和安全性影响重大，因此药物工艺开发过程中必须对药物杂质谱进行全面分析。药物在制备、储存过程中可能会引入新的未知杂质，要取得合格的原料药，首先需要把未知杂质分离出来，确定原料药中未知杂质的结构，通过对未知杂质的结构分析，寻找杂质来源，通过改进制备工艺、后处理工艺将杂质控制在鉴定限以下，从而避免了后续原料药杂质鉴定及相关研究。
发明人在研究卡格列净生产工艺验证过程中发现了2种卡格列净工艺杂质，现有技术中还没有这2种杂质的发现、分离和去除报道。有效去除卡格列净合成过程中的工艺杂质，对于制备高纯度原料药，降低药品临床用药风险具有重要意义。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种工艺简单、效率高、产品纯度高的卡格列净杂质及其制备、分离和去除方法，为卡格列净工艺过程控制、质量研究提供合格的杂质对照品，从而提高原料药纯度，降低临床用药风险。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
本发明提供了一种具有式I所示结构的卡格列净工艺杂质：
Figure 103920DEST_PATH_IMAGE003
。
本发明还提供了一种具有式II所示结构的卡格列净工艺杂质：
Figure 592670DEST_PATH_IMAGE004
。
式I化合物是卡格列净合成中间体及产品中检测的杂质，式II化合物是卡格列净合成工艺过程中产生的杂质。发明人通过核磁、质谱等技术确定了上述杂质的结构，依据上述化合物结构特点，分析并确定了该杂质产生的过程：在起始原料IIa中存在的工艺杂质IIa-2时会参与后续反应，产生式I化合物，式I化合物经过乙酰化后制备式II化合物，具体反应过程如下：
Figure 172425DEST_PATH_IMAGE005
因此，通过上述的反应过程结合卡格列净的合成路线可知，式I化合物在合成式Ia过程中产生，式II化合物存在于卡格列净中间体Ia中。
根据本发明的实施方式，式I化合物是通过对卡格列净中间体Ia精制的母液进行回收富集后，经柱层析分离提纯、减压浓缩制备而成，洗脱溶剂优选二氯甲烷和乙醇，减压浓缩温度为35~45℃，减压浓缩压力为-0.08~-0.1MPa，卡格列净中间体Ia的结构式为：
Figure 164652DEST_PATH_IMAGE006
。
由于式I化合物从溶液中分离的过程会导致部分化合物结构发生改变，为了获得稳定的杂质结构，我们对其结构进行修饰。根据本发明的实施方式，将4-二甲氨基吡啶（DMAP）和醋酸酐（Ac2O）与式I化合物反应，对式I化合物中的羟基进行保护，再通过柱层析纯化分离，减压浓缩可制备高纯度式II化合物。柱层析分离提纯的洗脱溶剂优选为石油醚和乙酸乙酯，减压浓缩的温度为35~45℃，压力为-0.08~-0.1MPa。具体反应式如下：
Figure 453551DEST_PATH_IMAGE007
。
因式II化合物是式I化合物经乙酰化合成制备得到的，且式I化合物存在于中间体Ia和产品中，由卡格列净杂质的合成工艺可知，卡格列净中间体Ia经乙酰化合成中间体I-Ac，再经脱乙酰化、水合制备卡格列净。由此可见，在制备卡格列净中间体I-Ac过程中去除式II化合物可以避免产品中式I化合物的产生。
本发明还提供了卡格列净合成中式II化合物的去除方法，在充分分析了上述化合物的理化性质以及杂质的产生过程后，确定了去除方法，即在中间体I-Ac的合成过程中去除杂质式II化合物。具体为：在反应瓶中加入卡格列净中间体I-Ac、溶剂1，升温至50~70℃，溶清，加入溶剂2、水，降温至室温析晶，过滤、干燥。具体实验结果如下（精制前HPLC检测纯度99.17%，杂质含量0.62%）：
Figure 164018DEST_PATH_IMAGE008
通过上述实验结果可以得出，乙酸乙酯/正庚烷，乙酸乙酯/异丙醚对式II杂质的去除效果较差。乙酸乙酯/甲叔醚的效果较好，溶剂优选乙酸乙酯、甲叔醚和水体系，卡格列净中间体I-Ac的质量与重结晶溶剂的体积比为卡格列净中间体I-Ac：乙酸乙酯：甲叔醚：水=1:2:2:0.04。
相对于现有技术，本发明有益效果如下：
1）本发明公开卡格列净工艺杂质式I化合物、式II化合物是卡格列净合成过程中产生的杂质，现有技术未见报道。
2）本发明通过工业生产实践验证了式I化合物、式II化合物杂质在卡格列净工艺生产中的存在，通过对母液回收、加工获得该杂质，为卡格列净工艺杂质控制研究提供合格的杂质对照品。
3）本发明中公开的除杂方法，生产过程中可以对该杂质的含量进行有效控制，杂质含量小于0.1%，中间体纯度可达99.91%。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述。
图1为式I化合物的LCMS图谱。
图2为式I化合物1H-NMR谱图。
图3为式II化合物1H-NMR谱图。
图4为式II化合物13C-NMR谱图。
图5为式II化合物DEPT90谱图。
图6为式II化合物DEPT135谱图。
图7为式II化合物COSY谱图。
图8为式II化合物HSQC谱图。
具体实施方式
本发明提供的卡格列净杂质式I、式II制备方法中所用溶剂均可由市场购得。
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
实施例1
式I化合物的制备
取卡格列净中间体（Ia）经乙酸异丙酯精制后母液900mL，在45℃减压（-0.08~-0.1MPa）浓缩，待浓缩至70mL左右时加入9.5g硅胶，继续浓缩，得硅胶吸附物。
将上述硅胶吸附物通过柱层析进行分离，洗脱剂：V二氯甲烷/甲醇=30/1（1L）；V二氯甲烷/甲醇=25/1（2L）；V二氯甲烷/甲醇=20/1（1L）；V二氯甲烷/甲醇=10/1（1L）；V二氯甲烷/甲醇=1/1（1L）。收集含有目标化合物的洗脱剂（TLC展开剂：V二氯甲烷/甲醇=10/1，Rf目标化合物=0.3，Rf卡格列净=0.5）。浓缩洗脱剂，得类白色固体0.21g，即为式I化合物。
[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.55(ddd, J = 8.7, 5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.44 – 7.37 (m, 2H), 7.35 – 7.28 (m, 1H),7.25 – 7.04 (m, 9H), 6.98 (dd, J = 11.8, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 15.9, 3.6Hz, 2H), 5.30 – 4.71 (m, 8H), 4.64 – 4.37 (m, 2H), 4.20 – 3.95 (m, 6H), 3.91(d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 16.5, 9.8, 3.5 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 8.4Hz, 1H), 3.25 – 3.11 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);MS:[M-H]- 903.98,[M+Na]+ 927.92]，HPLC检测纯度75.2%。
实施例2
式II化合物的制备
取卡格列净杂质式I (500mg，0.55mmol)，向其中加入20mL二氯甲烷溶解，再加入4-二甲氨基吡啶(29mg，0.24mmol)，滴加乙酸酐(560mg，5.50mmol)，室温（20~30℃）反应2h，加入20mL水，分液，收集有机相，用水洗涤两次，于45℃下减压（-0.08~-0.1MPa）浓缩得油状浓缩物，通过柱层析法进行提纯，洗脱剂（V石油醚/乙酸乙酯=2/1），收集含有目标化合物的洗脱剂，于45℃下减压（-0.08~-0.1MPa）浓缩至干，得到0.42g黄色固体（式II）。
[1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H),7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (ddt, J = 7.0, 5.2, 2.5 Hz, 3H), 7.23 – 7.15(m, 4H), 7.07 – 7.03 (m, 1H), 7.03 – 7.01 (m, 1H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H),6.92 (dd, J = 11.8, 8.5 Hz, 1H), 6.67 – 6.54 (m, 2H), 6.06 (d, J = 6.2 Hz,1H), 5.48 – 5.42 (m, 1H), 5.39 – 5.29 (m, 1H), 5.25 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.16(t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.06 (ddd, J = 8.1, 5.1, 2.6 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 8.8,2.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H), 4.22– 4.02 (m, 7H), 3.97 (dd, J = 12.5, 5.2 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 9.8, 4.7, 2.3Hz, 1H), 2.29 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.10 – 2.05 (m, 10H), 2.01(s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.92 (s, 5H), 1.78 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ= 170.92, 170.76, 170.51, 170.39, 169.62, 169.52, 168.88, 168.73, 143.14,143.11, 141.55, 141.38, 139.29, 138.30, 138.01, 137.17, 136.37, 134.21,130.79, 130.68, 128.56, 127.59, 127.57, 127.07, 126.99, 126.02, 126.00,125.67, 125.63, 125.54, 125.05, 125.02, 122.88, 122.58, 115.77, 115.55,80.02, 78.28, 77.22, 76.09, 74.35, 72.66, 69.96, 68.65, 68.30, 67.68, 62.40,61.89, 34.39, 34.07, 31.45, 30.20, 29.70, 28.44, 19.27, 19.12.].
实施例3
式II化合物的去除
在50mL反应瓶中加入5.0g卡格列净中间体I-Ac，10mL乙酸乙酯，升温至65~75℃，溶清，再降温至20~30℃，加入10mL甲叔醚，0.3 mL水，搅拌2h后进一步降温至0~5℃，于0~5℃搅拌析晶1h，过滤，适量甲叔醚漂洗，45℃鼓风干燥，得精制后卡格列净中间体I-Ac4.11g，收率82.2%，HPLC检测纯度99.91%，式II杂质含量0.09%（精制前HPLC检测纯度99.17%，杂质含量0.62%），式II杂质去除率为85.5%。
实施例4
式II化合物的去除
在1L的反应瓶中加入100g卡格列净中间体I-Ac，200mL乙酸乙酯，加热升温至55~60℃，体系溶清，加入200mL甲叔醚，3.0 mL水，搅拌0.5h后降温至20~30℃，搅拌析晶5h，过滤，适量甲叔醚漂洗，45℃鼓风干燥，得样品89.2g，收率89.2%。
取上述样品80.0g，加入1L反应瓶，再加入480mL乙酸异丙酯，3.2 mL水，加热至55~65℃，体系溶清后，降温至50~55℃，再缓慢降温至20~30℃，最后再降温至0~5℃析晶12~15h，过滤，适量乙酸异丙酯漂洗，于45℃下鼓风干燥至恒重，得卡格列净中间体I-Ac76.4g，收率95.5%，HPLC检测含量99.81%，杂质含量0.04%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

Claims (2)

1.一种卡格列净工艺杂质的去除方法，其特征在于，所述的卡格列净工艺杂质结构如式II所示结构：
Figure 984662DEST_PATH_IMAGE001
所述的去除方法是将卡格列净中间体I-Ac通过乙酸乙酯、甲叔醚和水重结晶去除杂质式II化合物，卡格列净中间体I-Ac结构为：
Figure 349784DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的一种卡格列净工艺杂质的去除方法，其特征在于，所述的重结晶中卡格列净中间体I-Ac的质量与乙酸乙酯、甲叔醚和水的体积比为卡格列净中间体I-Ac：乙酸乙酯：甲叔醚：水=1:2:2:0.04。
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