CN113845504B - 一种槲皮万寿菊素的酯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种槲皮万寿菊素的酯化方法。所述酯化反应以槲皮万寿菊素为起始原料，经选择性羟基保护反应、酰化反应、选择性羟基脱保护反应制得3‑酯基槲皮万寿菊素；其中，所述选择性羟基保护反应所采用的羟基保护剂为二氯二苯甲烷。本发明方法能够定点在槲皮万寿菊素的3位羟基引入酯键，具有选择性高，目标产物收率高的优点。本发明方法操作简单，成本低，适用于工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种槲皮万寿菊素的酯化方法。
背景技术
槲皮万寿菊素是万寿菊提取物的主要成分之一，属黄酮醇类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗病毒以及调节脂质代谢等重要的生物活性，同时还具有无毒、无害、无残留以及抗耐药性等优点，是一种理想的动物饲料添加剂。然而由于槲皮万寿菊素的多羟基结构，使得槲皮万寿菊素的脂溶性差，这限制了其在油脂和饲料中作为抗氧化剂的使用效果，难以达到有效的抗氧化浓度阈值。另外较低的脂溶性还导致了槲皮万寿菊素分子不易透过细胞膜脂双层，使得其生物利用度较低，难以到达靶点而大大降低其应有的活性。
因此，对槲皮万寿菊素的改性方法进行研究以增强其脂溶性，同时保留其抗氧化能力，对于开发出新型抗氧化剂产品，扩大其在饲料中的使用范围有着重要的意义。
发明内容
本发明探究并提供了一种槲皮万寿菊素的酯化方法，通过选择性羟基保护后，3位羟基氧酰化成酯键，再选择性脱去羟基保护基，可以定位引入酯键，目标酯化产物收率高。
本发明提供了一种槲皮万寿菊素的酯化方法，以槲皮万寿菊素为起始原料，经选择性羟基保护反应、酰化反应、选择性羟基脱保护反应制得3-酯基槲皮万寿菊素；其中，所述选择性羟基保护反应在无溶剂下进行，且采用二氯二苯甲烷作为羟基保护剂。
本发明经过大量研究意外发现，在无溶剂存在的条件下，上述羟基保护剂可以选择性地与槲皮万寿菊素的3’,4’位羟基以及6,7位羟基进行反应，进而使3’,4’以及6,7位羟基得到保护，具有选择性高的优点，从而有利于提高目标酯化产物的收率。
具体的，上述方法包括如下步骤：
1)以槲皮万寿菊素为起始原料，通过选择性羟基保护反应得到式(II)所示化合物；
2)使得式(II)所示化合物进行酰化反应得到式(III)所示化合物；
式(III)中，R为取代或未取代的C2-C22的直链或支链酰基；
3)使得式(III)所示化合物进行选择性羟基脱保护反应得到式(I)所示化合物；
式(I)中，R与式(III)中R的定义相同。
上述方法中，所述选择性羟基保护反应的温度为80-100℃。本发明进一步发现，在上述反应温度下，可进一步提高槲皮万寿菊素与二氯二苯甲烷的反应选择性，以有利于提高式(III)所示化合物的收率，进而有利于提高目标酯化产物的收率。
作为优选，步骤1)中，所述选择性羟基保护反应为：槲皮万寿菊素与羟基保护剂反应得到式(II)所示化合物；
槲皮万寿菊素与羟基保护剂的摩尔比为1：(2-100)。
上述方法步骤2)中，所述酰化反应为：在缚酸剂的作用下，式(II)所示化合物与酰化剂RX反应得到式(III)所示化合物；其中，R的定义同上述式(III)中R的定义，X为卤素；所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、DMAP、碳酸氢钠中的一种或多种，优选为三乙胺；
式(II)所示化合物、缚酸剂和酰化剂的摩尔比为1：(1-50)：(1-50)，优选为1:1.5:1.5。
所述酰化反应的温度为0-40℃。
所述酰化反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、DMF、THT、乙酸乙酯、乙腈、丙酮中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
上述方法步骤3)中，所述选择性羟基脱保护反应为：式(III)所示化合物与羟基脱保护剂反应得到式(I)所示化合物；
式(III)所示化合物与羟基脱保护剂的摩尔比为1：(5-100)；所述羟基脱保护剂选自三氟乙酸、冰乙酸、甲酸中的一种或多种，优选为三氟乙酸。
所述选择性羟基脱保护反应的温度为0-40℃。
所述选择性羟基脱保护反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、水中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
所述羟基脱保护剂与所述有机溶剂的体积比为(0.1-10)：1，优选为(1-2)：1。
基于上述方案，本发明的有益效果如下：
本发明方法能够定点在槲皮万寿菊素的3位羟基引入酯键，具有选择性高，目标产物收率高的优点。本发明方法操作简单，成本低，适用于工业化生产应用。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
实施例1
在10ml玻璃反应瓶中加入槲皮万寿菊素(1g)和二氯二苯甲烷(3.94mL)，加入磁力搅拌子后将反应瓶放置小型模块加热磁力搅拌器上，加热至90℃，搅拌反应12h，冷却到室温，用碳酸氢钠水溶液调成中性，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后得到含3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素的红色油状粗品5g，收率85％，纯度34.51％。
在150ml三口瓶中将上述粗品溶解在二氯甲烷(75mL)中，依次滴加三乙胺(0.625mL)和棕榈酰氯(1.37mL)，在25℃条件下搅拌反应0.5h，待反应结束后加入水(50ml)，再用二氯甲烷萃取，二氯甲烷萃取液中加入甲醇(100ml)，浓缩除去二氯甲烷，产品析出进行过滤后滤饼再用甲醇(30ml)进行洗涤、滤饼进行真空干燥后得到3-棕榈酸酯基-3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素2.5g，收率90％，纯度85％。
将上述3-棕榈酸酯基-3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素加入二氯甲烷(25mL)和三氟乙酸(25mL)脱保护处理，在25℃条件下搅拌反应4h，反应结束后将体系中加入过量的饱和碳酸氢钠水溶液至不再产生气泡后，用50ml乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯相用无水硫酸钠进行，干燥浓缩，经柱层析(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯:乙醇＝15:5:1)分离得到3-棕榈酸酯基槲皮万寿菊素1.24g，收率91.08％，纯度98％，总收率为69.68％。
结构鉴定：
1HNMR(DMSO-d6):δ12.04(s,1H),10.68(br,1H),9.84(br,1H),9.50(br,1H),8.90(br,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),6.56(s,1H),2.62(t,J＝7.4,2H),1.62(m,2H),1.22(m,24H),0.83(m,3H)。
13CNMR(DMSO-d6):175.059,170.612,155.738,153.922,149.095,149.051,146.397,145.457,129.387,129.168,120.368,119.886,115.854,114.957,103.787,93.908,33.142,31.312,29.073,29.044,28.950,28.862,28.738,28.643,28.293,24.327,22.118,13.959ppm。
质谱显示主成分的去氢分子离子峰555.28。
实施例2
在10ml玻璃反应瓶中加入槲皮万寿菊素(1g)和二氯二苯甲烷(3.28mL)，加入磁子后将反应瓶放置小型模块加热磁力搅拌器上，加热至90℃，搅拌反应18h，冷却到室温，用碳酸氢钠水溶液调成中性，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后得到含3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素的红色油状粗品4.5g，收率85％，纯度38.34％。
在150ml三口瓶中将上述粗品溶解在二氯甲烷(75mL)中，依次滴加三乙胺(0.625mL)和棕榈酰氯(1.37mL)，在25℃条件下搅拌反应0.5h，待反应结束后加入50ml水，再用二氯甲烷萃取，二氯甲烷萃取液中加入甲醇(100ml)，浓缩除去二氯甲烷，产品析出进行过滤后滤饼再用甲醇(30ml)进行洗涤、滤饼进行真空干燥后得到3-棕榈酸酯基-3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素2.5g，收率90％，纯度85％。
将上述3-棕榈酸酯基-3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素加入二氯甲烷(25mL)和三氟乙酸(50mL)脱保护处理，在25℃条件下搅拌反应3h，反应结束后将体系中加入过量的饱和碳酸氢钠水溶液至不再产生气泡后，用50ml乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯相用无水硫酸钠进行，干燥浓缩，经柱层析(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯:乙醇＝15:5:1)分离得到3-棕榈酸酯基槲皮万寿菊素1.28g，收率94.02％，纯度98％，总收率为71.93％。
实施例3
在10ml玻璃反应瓶中加入槲皮万寿菊素(1g)和二氯二苯甲烷(2.39mL)，加入磁子后将反应瓶放置小型模块加热磁力搅拌器上，加热至90℃，搅拌反应24h，冷却到室温，用碳酸氢钠水溶液调成中性，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后得到含3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素的红色油状粗品3.5g，收率82％，纯度47.56％。
在150ml三口瓶中将上述粗品溶解在二氯甲烷(75mL)中，依次滴加三乙胺(0.625mL)和棕榈酰氯(1.37mL)，在25℃条件下搅拌反应0.5h，待反应结束后加入50ml水，再用二氯甲烷萃取，二氯甲烷萃取液中加入甲醇(100ml)，浓缩除去二氯甲烷，产品析出进行过滤后滤饼再用甲醇(30ml)进行洗涤、滤饼进行真空干燥后得到3-棕榈酸酯基-3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素2.4g，收率90％，纯度88.54％。
将上述3-棕榈酸酯基-3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素加入二氯甲烷(25mL)和三氟乙酸(25mL)脱保护处理，在25℃条件下搅拌反应4h，反应结束后将体系中加入过量的饱和碳酸氢钠水溶液至不再产生气泡后，用50ml乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯相用无水硫酸钠进行，干燥浓缩，经柱层析(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯:乙醇＝15:5:1)分离得到3-棕榈酸酯基槲皮万寿菊素1.2g，收率91.08％，纯度98％，总收率为67.21％。
对比例1
将槲皮万寿菊素(1g)加入丙酮叉(10mL)，再加入对甲苯磺酸(100mg)，25℃条件下搅拌反应0.5h，薄层层析(TLC)点板，无明显产物生成；60℃条件下搅拌反应过夜，TLC点板，反应副产物较多、产物点不明显，说明丙酮叉作为羟基保护剂的选择性较差。
对比例2
将槲皮万寿菊素(3.2g)加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50ml)进行溶解后加入氯甲酸苄酯(CBZ)(5.1g)，再加入吡啶(2.4g)、DMAP(0.12g)，25℃条件下搅拌反应3h，TLC点板，监控反应存在较多的点，通过质谱检测同时存在上1/2/3/4个CBZ基团的产物，体系杂乱，选择性差。
对比例3
将槲皮万寿菊素(48mg)加入DMF(2ml)进行溶解后加入加入丙酸酐(87ul)，最后加入三乙胺(94ul)，25℃反应2h，TLC点板，并通过质谱检测，通过质谱分析，质谱信号较乱，其中丙酸酐反应体系中取代3个羟基的产物较多，取代2个羟基的产物较少，体系进行萃取旋干后，加入乙酸乙酯(2ml)、棕榈酰氯(67.5ug)、三乙胺(30ug)进行酯化反应，反应体系较杂，TLC点板，监控反应存在较多的点，并进行脱保护，找到槲皮万寿菊素原料信号，未找到酯化后产品信号。说明丙酸酐选择性较差，因丙酸酐成酯后酯键与酰氯成酯的酯键性质接近，水解掉丙酸酐保护基会导致棕榈酰氯的酯键水解，丙酸酐上保护不可行。
对比例4
在25ml玻璃反应瓶中加入槲皮万寿菊素(1g)和DMF(10ml)进行溶解，最后加入二氯二苯甲烷(3.94mL)，加入磁力搅拌子后将反应瓶放置小型模块加热磁力搅拌器上，加热至90℃，搅拌反应12h，通过薄层进行监控，反应体系大部分为槲皮万寿菊素，继续反应12h后冷却到室温，用碳酸氢钠水溶液调成中性，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后得到含槲皮万寿菊素和3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素的粗品5g，进行硅胶纯化，流动性为乙酸乙酯：石油醚＝1:10，得到3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素53.4mg，纯度95％，收率为2.5％。
对比例5
在25ml玻璃反应瓶中加入槲皮万寿菊素(1g)和二苯醚(10ml)进行溶解，最后加入二氯二苯甲烷(3.94mL)，加入磁力搅拌子后将反应瓶放置小型模块加热磁力搅拌器上，加热至90℃，搅拌反应12h，通过薄层进行监控，反应体系中为槲皮万寿菊素，无产物生成。继续升温至180℃，搅拌反应12h，通过薄层进行监控，反应副产物较多，产物点不明显。
对比例6
在25ml玻璃反应瓶中加入槲皮万寿菊素(1g)和甲苯(10ml)进行溶解，最后加入二氯二苯甲烷(3.94mL)，加入磁力搅拌子后将反应瓶放置小型模块加热磁力搅拌器上，加热至110℃，搅拌反应12h，通过薄层进行监控，反应体系中主要为槲皮万寿菊素，产物点不明显。
测试例
脂溶性测定：
20℃下，槲皮万寿菊和3-棕榈酸酯基槲皮万寿菊素在大豆油中溶解度分别为10μg/ml和500μg/ml，与槲皮万寿菊相比，3-棕榈酸酯槲皮万寿菊素的脂溶性提高了50倍。
DPPH自由基清除能力测定：
用无水乙醇配置2×10-4mol/L的DPPH溶液，配置3-棕榈酸酯基槲皮万寿菊素样品溶液，取DPPH溶液和样品溶液2ml，30℃避光反应30min后在519nm测试吸光度，并计算半数清除率，其中对其进行自由基DPPH清除能力测定，叔丁基对苯二酚(TBHQ)和槲皮万寿菊素做阳性对照，其中3-棕榈酸酯基槲皮万寿菊素的IC50值为18.74μmol/ml；TBHQ的IC50值为34.53μmol/ml；槲皮万寿菊素的IC50值为17.57μmol/ml，结果表明：3-棕榈酸酯基槲皮万寿菊素具有较优异的自由基清除能力。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (2)
1.一种槲皮万寿菊素的酯化方法，其特征在于，以槲皮万寿菊素为起始原料，经选择性羟基保护反应、酰化反应、选择性羟基脱保护反应制得3-酯基槲皮万寿菊素；其中，所述选择性羟基保护反应在无溶剂下进行，且采用二氯二苯甲烷作为羟基保护剂；
所述酯化方法包括如下步骤：
1)以槲皮万寿菊素为起始原料，通过选择性羟基保护反应得到式(II)所示化合物；所述选择性羟基保护反应为：将槲皮万寿菊素与羟基保护剂在无溶剂下进行混合，反应得到式(II)所示化合物；槲皮万寿菊素与羟基保护剂的摩尔比为1：(2-100)；所述选择性羟基保护反应的温度为80-100℃；
2)使得式(II)所示化合物进行酰化反应得到式(III)所示化合物；
式(III)中，R为取代或未取代的C2-C22的直链或支链酰基；
所述酰化反应为：在有机溶剂存在下，在缚酸剂的作用下，式(II)所示化合物与酰化剂RX反应得到式(III)所示化合物；其中，R的定义同步骤1)中式(III)中R的定义，X为卤素；所述缚酸剂为三乙胺；式(II)所示化合物、缚酸剂和酰化剂的摩尔比为1：(1-50)：(1-50)；所述酰化反应的温度为0-40℃；所述有机溶剂为二氯甲烷；
3)使得式(III)所示化合物进行选择性羟基脱保护反应得到式(I)所示化合物；
式(I)中，R与式(III)中R的定义相同；
步骤3)中，所述选择性羟基脱保护反应为：在有机溶剂存在下，式(III)所示化合物与羟基脱保护剂反应得到式(I)所示化合物；式(III)所示化合物与羟基脱保护剂的摩尔比为1：(5-100)；所述羟基脱保护剂为三氟乙酸；所述选择性羟基脱保护反应的温度为0-40℃；所述有机溶剂为二氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的酯化方法，其特征在于，所述羟基脱保护剂与所述有机溶剂的体积比为(0.1-10)：1。
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