CN103087024A - 一类黄酮烷基胺类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类新型的黄酮烷基胺类化合物（I）及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。

Description

一类黄酮烷基胺类化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及一类新型的黄酮烷基胺类化合物（I）及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
背景技术
血管性痴呆（Vascular Dementia，VD）是由各种类型的脑血管疾病（包括缺血性脑血管病、出血性脑血管疾病、急性和慢性缺氧性脑血管疾病等）所致的智能及认知功能障碍的临床综合征，其主要临床表现包括：认知能力、记忆力和社会生活能力的减退以及情感、性格的改变，是一种慢性进行性疾病。在中国、日本等亚洲国家血管性痴呆是老年期痴呆的第一位原因；随着世界人口向老龄化的不断推进，脑血管病日益增多，血管性痴呆发病率有逐渐上升的趋势，严重影响老年人的工作和生活质量，并给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。因此，VD已成为当今老年医学与精神医学领域中一个重要的研究热点。血管性痴呆由于发病机制复杂，尚无能够阻断疾病发展的药物，目前临床治疗以改善脑部血液循环和脑代谢，加强脑部营养为主。
近年来，国内外研究表明，在VD患者表现认知功能损伤的同时也经常伴有胆碱能系统的异常。VD患者海马区ChAT阳性神经元及纤维密度减低，脑内不同部位的ChAT活性下降，在VD患者脑脊液中的ACh浓度明显低于正常水平，并且其浓度降低的程度与痴呆的严重程度呈正相关；而脑缺血可以导致脑内乙酰胆碱酯酶活性上升；同时也发现乙酰胆碱酯酶抑制剂如：HuperzineA和Revastigmine可以保护缺血造成的神经元损伤，且可以促进脑缺血后神经损伤和脑功能的恢复。这表明乙酰胆碱酯酶抑制剂也可用于血管性痴呆的治疗。
阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD，老年痴呆症）是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，其发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于心血管病和癌症的高发性疾病，在欧美等发达国家已上升为死亡原因的第四位。据世界卫生组织报告，全球65岁以上老人有10%智力障碍，其中二分之一发生痴呆，八十五岁以上发病率近50%。目前，我国AD患病人数已超过500万，这种疾病目前尚无有效治疗手段，随着我国人口老龄化进程的加快，这个数字将更为庞大。由于AD临床表现为记忆能力、定向能力、思维和判断能力减退，以及日常生活能力降低，甚至出现异常精神行为症状等，使患者护理难度较大，给社会及家庭带来沉重负担，因而，研究开发新型老年痴呆治疗药物意义重大。从市场需求来看，世界市场研究和战略顾问公司新近完成的“老年痴呆症报告”预测，到2015年老年痴呆症治疗药物的全球销售额将达100亿美元；在我国，随着老年痴呆症发病率的迅速上升，这类药物的市场也快速膨胀。
AD属多种因素引起的疾病，发病机理复杂，至今还未完全阐明其发病机制，患者死亡后解剖发现脑部淀粉样老年斑（Senile Plaques，SP）和神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangles，NFT）是AD病人最具特征的组织病理变化。近年来，许多研究者致力于从分子和细胞水平来揭示AD的发病机理，提出了多种假说，如：胆碱能神经元损伤、淀粉样蛋白的沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、自由基氧化、金属离子失调等，因此，针对这些发病机制来发展的新型治疗途径和手段，将有希望缓解和改善AD患者的病情。目前临床上有效治疗AD的药物主要有两类：（1）基于神经递质乙酸胆碱不足导致认知功能失调的胆碱能假说，采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来提高病人脑内乙酞胆碱水平，如：Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine；（2）采用N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体抑制剂减少谷氨酸盐对神经细胞的损伤，如：Memantine Hydrochloride。但这些药物存在作用靶点单一、毒副作用较多、对AD患者的长期疗效欠佳等问题。
因此，研究开发具有新型化学结构、新型作用机制、多作用靶点、低毒副作用的抗神经退行性疾病治疗药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。
发明内容
本发明目的在于公开一类黄酮烷基胺类化合物（I）及其药学上可接受的盐；
本发明另一目的在于公开该类黄酮烷基胺类化合物（I）及其药学上可接受的盐制备方法；
本发明的又一目的在于公开包含该类黄酮烷基胺类化合物（I）及其药学上可接受的盐的药物组合物；
本发明再一目的在于公开该类黄酮烷基胺类化合物（I）及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病的药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
本发明所提供的黄酮烷基胺类化合物（I）的化学结构通式为：
Figure 878944DEST_PATH_IMAGE001
式中：Ar表示如下所示的结构单元：
取代基“-O-Linker-NR 1 R 2 ”可以连接在B环任意可能的位置；
R1表示H、C1~C12烷基；R2表示C1~C12烷基、苄基、取代苄基、1,2,3,4-四氢吖啶-9-基、6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基、8-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基、6,8-二氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基、或N-脱甲基加兰他敏基；R1NR2也表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4-位被C1~C12烷基所取代的哌啶基、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位被C1~C12烷基所取代的哌嗪基、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪基；R3、R4和R5各自独立地表示H、C1~C12烷基、或三氟甲基；R3、R4和R5可以相同，也可以不同；Linker表示(CH2)m、m表示1-12；取代基“-O-Linker-NR 1 R 2 ”也可表示，m表示1-12，R6表示H、C1~C12烷基、苄基或取代苄基；上述术语“取代苄基”是指被苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基，这些取代基可在苯环的任意可能位置。
本发明所提出的黄酮烷基胺类化合物（I）可通过以下方法制备得到：
（1）当Linker表示(CH 2 ) m ，R 4 和R 5 不同时表示H时：
式中：X表示Cl、Br、I；Ar、R1、R2、m的定义与化学结构通式（I）相同。
以相应的黄酮类化合物（1）为起始原料，在溶剂和碱性条件下与二卤烷基化合物（2）反应，生成相应的芳氧烷基卤化合物（3），所得中间体3与有机胺类化合物（4）在溶剂中反应，得相应的黄酮烷基胺类化合物（I）。
其具体制备方法描述如下：
所述步骤a)中，反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、C1-8醇的碱金属盐、有机叔胺类或季铵碱类（如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氢氧化铵），优选碱为：氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或甲醇钠；反应所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5-8烷烃，优选溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃或甲苯；化合物（1）：二卤烷基化合物（2）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0：1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~5.0：1.0~5.0；反应温度为室温~150℃，优选反应温度为室温~120℃；反应时间为1~72小时，优选反应时间为2~24小时。
所述步骤b)中，反应所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、C1-8醇、或C5-8烷烃，优选溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙醇或甲苯；中间体（3）：有机胺类化合物（4）的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~5.0；反应温度为室温~150℃，优选反应温度为室温~120℃；反应时间为1~72小时，优选反应时间为2~24小时。
（2）当Linker表示(CH 2 ) m ，R 4 和R 5 同时表示H时：
式中：X表示Cl、Br、I；Ar、R1、R2、R3、m的定义与化学结构通式（I）相同。
以相应的6,7-位羟基被二苯甲叉保护的黄酮类化合物（5）为起始原料，在溶剂和碱性条件下与二卤烷基化合物（2）反应，生成相应的芳氧烷基卤化合物（6），所得中间体6与有机胺类化合物（4）在溶剂中反应，得相应6,7-位羟基被二苯甲叉保护的黄酮烷基胺类化合物（7），中间体7在溶剂和酸性条件下脱除二苯甲叉保护基，得相应黄酮烷基胺类化合物（I）。
其具体制备方法描述如下：
所述步骤a)中，反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、C1-8醇的碱金属盐、有机叔胺类或季铵碱类（如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氢氧化铵），优选碱为：氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或甲醇钠；反应所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5-8烷烃，优选溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃或甲苯；化合物（5）：二卤烷基化合物（2）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0：1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~5.0：1.0~5.0；反应温度为室温~150℃，优选反应温度为室温~120℃；反应时间为1~72小时，优选反应时间为2~24小时。
所述步骤b)中，反应所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、C1-8醇、或C5-8烷烃，优选溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙醇或甲苯；中间体（6）：有机胺类化合物（4）的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~5.0；反应温度为室温~150℃，优选反应温度为室温~120℃；反应时间为1~72小时，优选反应时间为2~24小时。
所述步骤c)中，反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、C3-8脂肪酮、乙腈、1,4-二氧六环、或二甲基亚砜，优选溶剂为：水、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、或丙酮；所用酸为：氯化氢、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、苯甲酸、C1-6脂肪酸、C1-6烷基磺酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸，优选酸为：氯化氢、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲烷磺酸；酸在反应体系中的质量分数为0.1%-100%，优选质量分数为10%-95%，反应温度为0~150℃，优选温度为室温~120℃；反应时间为30分钟~24小时，优选时间为1~8小时。
（3）当
Figure 389822DEST_PATH_IMAGE006
表示
Figure 699580DEST_PATH_IMAGE003
，R 4 和R 5 不同时表示H时：
Figure 832621DEST_PATH_IMAGE007
式中：X表示Cl、Br、I；Ar、R6、m的定义与化学结构通式（I）相同。
以相应的黄酮类化合物（1）为起始原料，在溶剂和碱性条件下与1-取代-4-卤烷基哌嗪（11）反应，得相应的黄酮烷基胺类化合物（I）。
其具体制备方法描述如下：
反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类（如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氢氧化铵）、或C1-8醇的碱金属盐，优选碱为：氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、或甲醇钠；反应所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5-8烷烃，优选溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃或甲苯；化合物（1）：1-取代-4-卤烷基哌嗪（11）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0：1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~5.0：1.0~5.0；反应温度为室温~150℃，优选反应温度为室温~120℃；反应时间为1~72小时，优选反应时间为2~24小时。
（4）当
Figure 886028DEST_PATH_IMAGE006
表示
Figure 788125DEST_PATH_IMAGE003
，R 4 和R 5 同时表示H时：
式中：X表示Cl、Br、I；Ar、R6、m的定义与化学结构通式（I）相同。
以相应的6,7-位羟基被二苯甲叉保护的黄酮类化合物（5）为起始原料，在溶剂和碱性条件下与1-取代-4-卤烷基哌嗪（11）反应，得相应的6,7-位羟基被二苯甲叉保护的黄酮烷基胺类化合物（12），所得中间体12在溶剂和酸性条件下脱除二苯甲叉保护基，得相应的黄酮烷基胺类化合物（I）。
其具体制备方法描述如下：
所述步骤a)中，反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、C1-8醇的碱金属盐、有机叔胺类或季铵碱类（如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氢氧化铵），优选碱为：氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或甲醇钠；反应所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5-8烷烃，优选溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃或甲苯；化合物（5）：1-取代-4-卤烷基哌嗪（11）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0：1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~5.0：1.0~5.0；反应温度为室温~150℃，优选反应温度为室温~120℃；反应时间为1~72小时，优选反应时间为2~24小时。
所述步骤b)中，反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、C3-8脂肪酮、乙腈、1,4-二氧六环或二甲基亚砜，优选溶剂为：水、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、或丙酮；所用酸为：氯化氢、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、苯甲酸、C1-6脂肪酸、C1-6烷基磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，优选酸为：氯化氢、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲烷磺酸；酸在反应体系中的质量分数为0.1%-100%，优选为10%-95%；反应温度为0~150℃，优选反应温度为室温~120℃；反应时间为30分钟~24小时，优选反应时间为1~8小时。
本发明的起始原料黄酮类化合物（1）、6,7-位羟基被二苯甲叉保护的黄酮类化合物（5）、1-取代-4-卤烷基哌嗪（11）可用本领域常见的技术制得，包括但不局限于以下文献中所公开的方法: 邓勇等. CN 200810045869.2；Rodriguez-Franco, M.I. et. al.Bioorganic Medicinal Chemistry 2005, 13, 6795-6802；Bolea, R. et. al.J. Med. Chem. 2011, 54, 8251-8270。
按照上述四种方法所得之黄酮烷基胺类化合物（I）分子中含有氨基，该氨基呈碱性，可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐，所述的酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸（如：甲酸、乙酸、丙酸等）、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸（如：甲基磺酸、乙基磺酸等）、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
本发明所公开的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种黄酮烷基胺类化合物（I）或其药学上可接受的盐，该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所述“治疗有效量”是指引起研究者或医生所针对的组织、系统或动物的生物或医药反应的药物或药剂的量；所述“组合物”是指通过将一种以上物质或组份混和而成的产品；所述“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的物质、组合物或载体，如：液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊物质，它们携带或转运某种化学物质。本发明所提供的药物组合物其理想的比例是，黄酮烷基胺类化合物（I）或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比10%～99.5%，其余部分为占总重量比90%以下。
本发明所公开的黄酮烷基胺类化合物（I）及其药学上可接受的盐进行了如下的生物活性筛选。
（1）乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性
向96孔板中依次加入1.0 mmol/L碘化硫代乙酰胆碱或碘化硫代丁酰胆碱（均购自Sigma公司）30μL、pH7.4的PBS缓冲液40μL、待测化合物溶液20μL（DMSO含量小于1%）和10μL乙酰胆碱酯酶（大鼠脑皮层5%匀浆上清液，pH7.4的磷酸缓冲液作匀浆介质）或丁酰胆碱酯酶（大鼠血清25%上清液，pH7.4磷酸缓冲液作匀浆介质）溶液，加毕混匀后，37℃孵育15min，向各孔中加入0.2%的5,5’-二硫代-双(2-硝基苯甲酸)（DTNB, 购自Sigma公司）溶液30μL显色，用酶标仪测定405nm处各孔的光密度（OD值），与不加待测样品的空白孔比较，计算化合物对酶的抑制率（酶抑制率(%)=(1-样品组OD值/空白组OD值)×100%）；选择化合物的五至六个浓度，测定其酶抑制率，并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶的抑制率线性回归，求得50%抑制率时的摩尔浓度即为该化合物的IC50。测定结果表明，本发明实施例中所公开的化合物对乙酰胆碱酯酶均具有显著抑制作用，其IC50为0.2 nM~5.0 μM，而阳性对照药物——Rivastigmine对乙酰胆碱酯酶抑制的IC50为6.3 μM；测定结果还表明，本发明实施例中所公开的化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性大大高于对丁酰胆碱酯酶的抑制活性，说明本发明所公开的化合物对乙酰胆碱酯酶具有一定的选择性抑制作用。
（2）化合物对H 2 O 2 诱导的PC12细胞损伤的保护作用筛选
PC12细胞用含10 %小牛血清的DMEM培养液，以1×105个/mL密度接种于96孔培养板上，接种体积为100μL/孔，随后放入含5% CO2的37 ℃恒温培养箱内培养。培养24小时后，给药组中加相应浓度的化合物（终浓度为10-5 mol/L，10-6 mol/L）10μL/孔，预孵育2小时（对照组与损伤组分别加10μL/孔PBS，使其体积保持相等）。PC12细胞孵育2小时后，在给药组与损伤组中分别加入100μM H2O2损伤剂10μL/孔（对照组加10μL/孔PBS），30分钟后，将各组的培养液均换成无小牛血清的RPMI 1640培养液继续放入恒温培养箱内培养24小时，培养液体积仍为100μL/孔。继续培养24小时后，各组中加入5 mg/mL MTT 100μL/孔，进行活细胞染色。待3小时后，各组中加入100 % DMSO终止液100μL/孔，充分溶解混匀。在490 nm的波长下测定各组的OD值，测试结果重复3次，用Duncan’s test方法统计，各组数值表示为均数±S.E.M.，以对照组为100%，给药组及损伤组值以对照组的百分比表示。测定结果表明，本发明实施例中所公开化合物对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤均有显著的保护作用，且在10-5 mol/L浓度下的抗氧化活性均强于灯盏乙素苷元。
（3）化合物对东莨菪碱所致小鼠记忆获得障碍的影响
SPF级ICR雄性小鼠，25-30g，随机分为：正常组、模型组、受试药高、低剂量组（5.0、2.5mg/kg），每组10只动物。一次性灌胃给予受试药物，空白组和模型组给予溶媒0.5%CMC-Na，给药体积均为0.1ml/10g；药后45 min，正常组小鼠腹腔注射生理盐水，其余各组动物均注射东莨菪碱（5mg/kg），给药体积均为0.1ml/10g；造模30 min后，将小鼠放入非电刺激Y迷宫进行行为学测试。测试时将小鼠放于一臂末端，让其在迷宫内自由穿行8min，记录其进入各臂的次数和交替次数，按照以下公式计算交替率：交替率%=[交替次数/(总进入次数-2)]×100，结果以均数±标准差表示，组间差异采用单因素方差分析。测定结果表明，在该实验条件下，本发明所公开的化合物对东莨菪碱致小鼠获得性记忆障碍具有剂量依赖性的改善作用，与模型组比较均有统计学差异（p<0.01）。
（4）化合物对乙醇所致小鼠记忆再现障碍的影响
SPF级ICR雄性小鼠，25-30g，随机分为：正常组、模型组、受试药高、低剂量组（5.0、2.5mg/kg）、卡巴拉汀组（3mg/kg），每组10只动物。每天灌胃给受试药物，空白组和模型组给予溶媒0.5%CMC-Na，给药体积均为0.1ml/10g，连续给药32天；在给药1~24天期间，每日药后30 min，模型组和各给药组灌胃0.1ml/10g乙醇（15%w/v），连续给予24天，撤掉乙醇进入乙醇洗净期，药物继续给予；于给药的31、32天进行动物跳台实验，药后45min进行训练或测试实验，训练时让小鼠置于跳台仪中，轻放于平台上通电，当动物从台上跳下时以双足同时接触铜栅为触电，视为错误反应，小鼠受到电击后的正常回避反应为逃避到平台上，记录小鼠逃避至平台上的潜伏期，并记录5min 内触电次数，以此作为学习成绩。24小时后进行测试，记录小鼠第一次跳下受电击的时间（潜伏期）及其5 min内受电击的次数（错误次数），以此作为记忆再现功能评价指标。测试结果以均数±标准差表示，组间差异采用单因素方差分析。测定结果表明，在该实验条件下本发明所公开的化合物对乙醇所致小鼠记忆再现功能障碍均具有明显改善作用，与模型组相比均有统计学差异(p<0.01)。
 具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
Linker表示(CH 2 ) m ，R 4 和R 5 不同时表示H时黄酮烷基胺类化合物（I）的制备通法
在反应瓶中加入2.0 mmol相应的黄酮类化合物（1）、30 ml乙腈、7.0 mmol无水碳酸钾和二溴烷基化合物（2）7.0 mmol，升温回流搅拌反应3.0～12.0小时（反应进程用TLC跟踪）；反应结束后，趁热过滤，少量乙腈洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂和过量的二溴烷基化合物，残余物经柱层析纯化（洗脱液：二氯甲烷），得芳氧烷基溴化合物（3），收率45.3%-96.0%。将上述芳氧烷基溴化合物（3）全量溶于30 ml乙醇中，加入6.0 mmol有机胺类化合物（4），升温回流搅拌反应6.0～16.0小时（反应进程用TLC跟踪）；反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物中加入50 ml二氯甲烷，依次用20 ml 5%氢氧化钠水溶液和20 ml去离子水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=30:1 v/v），得相应的黄酮烷基胺类化合物（I），收率78.0%-95.0%，其化学结构均经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证。采用上法制备得到的目标物结构如下：
  
（接上页）
Figure 741638DEST_PATH_IMAGE011
 （接上页）
 
Figure 455516DEST_PATH_IMAGE012
 （接上页）
Figure 500833DEST_PATH_IMAGE013
（接上页）
 
Figure 958359DEST_PATH_IMAGE014
 （接上页）
Figure 70934DEST_PATH_IMAGE015
（接上页）
（接上页）
Figure 488326DEST_PATH_IMAGE017
（接上页）
Figure 749543DEST_PATH_IMAGE018
（接上页）
Figure 152842DEST_PATH_IMAGE019
。
 实施例2
Linker表示(CH 2 ) m ，R 4 和R 5 同时表示H时黄酮烷基胺类化合物（I）的制备通法
在反应瓶中加入2.0 mmol相应的6,7-位羟基被二苯甲叉保护的黄酮类化合物（5）、30 ml丙酮、7.0 mmol无水碳酸钾和二溴烷基化合物（2）7.0 mmol，升温回流搅拌反应8.0～18.0小时（反应进程用TLC跟踪）；反应结束后，趁热过滤，少量丙酮洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂和过量的二溴烷基化合物，残余物经柱层析纯化（洗脱液：二氯甲烷），得芳氧烷基溴化合物（6），收率89.0%-98.6%；将上述芳氧烷基溴化合物（6）全量溶于30 ml乙醇中，加入6.0 mmol有机胺类化合物（4），升温回流搅拌反应6.0～16.0小时（反应进程用TLC跟踪）；反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物中加入50 ml二氯甲烷，依次用20 ml 5%碳酸氢钠水溶液和20 ml去离子水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱液：氯仿），得相应的6,7-位羟基被二苯甲叉保护的黄酮烷基胺类化合物（7），收率65.0%-92.6%；将所得化合物7溶于30 ml氯化氢含量为10%-20%的乙醇溶液中，室温搅拌反应3.0～8.0小时（反应进程用TLC跟踪），反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物中加入50 ml二氯甲烷，依次用20 ml 5%碳酸氢钠水溶液和20 ml去离子水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=30:1 v/v），得相应的黄酮烷基胺类化合物（I），收率43%-88%，其化学结构均经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证。采用上述通法制备得到的目标物结构如下：
Figure 474102DEST_PATH_IMAGE020
 
Figure 789284DEST_PATH_IMAGE021
 （接上页）
Figure 526295DEST_PATH_IMAGE022
（接上页）
（接上页）
Figure 604159DEST_PATH_IMAGE024
（接上页）
Figure 642522DEST_PATH_IMAGE025
（接上页）
Figure 183225DEST_PATH_IMAGE026
。
 实施例3   表示
Figure 725644DEST_PATH_IMAGE003
，R 4 和R 5 不同时表示H时黄酮烷基胺类化合物（I）的制备通法
在反应瓶中加入2.0 mmol相应的黄酮类化合物（1）、30 ml乙腈、3.0 mmol无水碳酸钾和2.5 mmol 1-取代-4-氯烷基哌嗪（11），升温回流搅拌反应6.0～16.0小时（反应进程用TLC跟踪）；反应结束后，趁热过滤，少量乙腈洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=30:1 v/v），得相应的黄酮烷基胺类化合物（I），收率50.0%-82.0%，其化学结构均经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证。采用上述通法制备得到的目标物结构如下：
Figure 516882DEST_PATH_IMAGE028
Figure 658014DEST_PATH_IMAGE029
  （接上页）
Figure 155991DEST_PATH_IMAGE030
（接上页）
 （接上页）
Figure 940593DEST_PATH_IMAGE032
。
实施例4
Figure 401529DEST_PATH_IMAGE033
表示
Figure 816330DEST_PATH_IMAGE034
，R 4 和R 5 同时表示H时黄酮烷基胺类化合物（I）的制备通法
在反应瓶中加入2.0 mmol相应的6,7-位羟基被二苯甲叉保护的黄酮类化合物（5）、50 ml乙腈、3.0 mmol无水碳酸钾和2.5 mmol 1-取代-4-氯烷基哌嗪（11），升温回流搅拌反应5.0～16.0小时；反应结束后，趁热过滤，少量乙腈洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱液：氯仿），得相应的6,7-位羟基被二苯甲叉保护的黄酮烷基胺类化合物（12），收率70.0%-92.0%，将所得化合物12溶于30 ml乙酸和10 ml去离子水的混合溶液中，回流搅拌反应2.0～6.0小时（反应进程用TLC跟踪），反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物中加入80 ml二氯甲烷，依次用20 ml 5%碳酸氢钠水溶液和20 ml去离子水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=30:1 v/v），得相应的黄酮烷基胺类化合物（I），收率68.5%-90.5%，其化学结构均经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证。采用上述通法制备得到的目标物结构如下：
Figure 758878DEST_PATH_IMAGE035
 
Figure 259129DEST_PATH_IMAGE036
 （接下页）
Figure 679746DEST_PATH_IMAGE037
。
实施例5  黄酮烷基胺类化合物（I）与酸成盐制备通法
在反应瓶中加入按照上述实施例1-4所得之黄酮烷基胺类化合物（I）2.0 mmol和丙酮50 ml，搅拌均匀后加入6.0 mmol相应的酸，升温回流搅拌反应20分钟，反应结束后冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物用丙酮重结晶，过滤析出的固体，即得芳氧烷基胺类化合物（I）的盐，其化学结构经1H NMR和ESI-MS确证。

Claims (10)

1.一类黄酮烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的化学结构通式如（I）所示：
Figure 533125DEST_PATH_IMAGE001
式中：Ar表示如下所示的结构单元：
Figure 777025DEST_PATH_IMAGE002
取代基“-O-Linker-NR1R2”可以连接在B环任意可能的位置；
R1表示H、C1~C12烷基；R2表示C1~C12烷基、苄基、取代苄基、1,2,3,4-四氢吖啶-9-基、6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基、8-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基、6,8-二氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基、或N-脱甲基加兰他敏基；
R1NR2也表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4-位被C1~C12烷基所取代的哌啶基、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位被C1~C12烷基所取代的哌嗪基、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪基；
R3、R4和R5各自独立地表示H、C1~C12烷基、或三氟甲基；R3、R4和R5可以相同，也可以不同；
Linker表示(CH2)m、m表示1-12；
取代基“-O-Linker-NR1R2”也可表示，m表示1-12，R6表示H、C1~C12烷基、苄基或取代苄基；
上述术语“取代苄基”是指被苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基，这些取代基可在苯环的任意可能位置。
2.如权利要求1所述的黄酮烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于选自如下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 928837DEST_PATH_IMAGE004
    
Figure 61659DEST_PATH_IMAGE005
   
Figure 786219DEST_PATH_IMAGE007
取代基-O-(CH2)m-NR1R2或
Figure 235655DEST_PATH_IMAGE003
连接在B环的3位或4位；
R1表示H、甲基、乙基；R2表示甲基、乙基、苄基、2-甲氧基苄基、2-三氟甲氧基苄基、2-甲基苄基、2-三氟甲基苄基、2-氯苄基、1,2,3,4-四氢吖啶-9-基、6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基、或N-脱甲基加兰他敏基；R1NR2也表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4-乙基哌啶基、4-苄基哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-苄基哌嗪基、4-[(2-甲氧基)苄基]哌嗪基；
R3表示H或甲基；R4表示H或甲基；R5表示H或甲基；R6表示苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-三氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、2-甲基苄基、4-甲基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、甲基、或乙基；m表示1-8。
3.如权利要求1-2任一项所述黄酮烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为此类黄酮烷基胺类化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的盐。
4.如权利要求1-3任一项所述黄酮烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述化合物的制备方法根据Linker、R4和R5表示取代基的不同，有以下四种方法：
方法一：当Linker表示(CH 2 ) m ，R 4 和R 5 不同时表示H时：
Figure 605456DEST_PATH_IMAGE008
式中：X表示Cl、Br、I；Ar、R1、R2、m的定义与化学结构通式（I）相同；
以相应的黄酮类化合物（1）为起始原料，在溶剂和碱性条件下与二卤烷基化合物（2）反应，生成相应的芳氧烷基卤化合物（3），所得中间体3与有机胺类化合物（4）在溶剂中反应，得相应的黄酮烷基胺类化合物（I）；
方法二：当Linker表示(CH 2 ) m ，R 4 和R 5 同时表示H时：
Figure 558369DEST_PATH_IMAGE009
式中：X表示Cl、Br、I；Ar、R1、R2、R3、m的定义与化学结构通式（I）相同；
以6,7-位羟基被二苯甲叉保护的黄酮类化合物（5）为起始原料，在溶剂和碱性条件下与二卤烷基化合物（2）反应，生成相应的芳氧烷基卤化合物（6），所得中间体6与有机胺类化合物（4）在溶剂中反应，得相应6,7-位羟基被二苯甲叉保护的黄酮烷基胺类化合物（7），中间体7在溶剂和酸性条件下脱除二苯甲叉保护基，得相应黄酮烷基胺类化合物（I）；
方法三：当
Figure 355423DEST_PATH_IMAGE010
表示
Figure 528041DEST_PATH_IMAGE003
，R 4 和R5 不同时表示H时：
式中：X表示Cl、Br、I；Ar、R6、m的定义与化学结构通式（I）相同；
以相应的黄酮类化合物（1）为起始原料，在溶剂和碱性条件下与1-取代-4-卤烷基哌嗪（11）反应，得相应的黄酮烷基胺类化合物（I）；
方法四：当表示
Figure 742488DEST_PATH_IMAGE003
，R 4 和R 5 同时表示H时：
式中：X表示Cl、Br、I；Ar、R6、m的定义与化学结构通式（I）相同；
以相应的6,7-位羟基被二苯甲叉保护的黄酮类化合物（5）为起始原料，在溶剂和碱性条件下与1-取代-4-卤烷基哌嗪（11）反应，得相应的6,7-位羟基被二苯甲叉保护的黄酮烷基胺类化合物（12），所得中间体12在溶剂和酸性条件下脱除二苯甲叉保护基，得相应的黄酮烷基胺类化合物（I）；
利用上述四种方法所得之黄酮烷基胺类化合物分子中含有氨基，该氨基呈碱性，可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述黄酮烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于方法一的步骤a)中，反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、C1-8醇的碱金属盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、或四丁基氢氧化铵；反应所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5-8烷烃；化合物（1）：二卤烷基化合物（2）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0：1.0~10.0；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~72小时；
方法一的步骤b)中，反应所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、C1-8醇、或C5-8烷烃；中间体（3）：有机胺类化合物（4）的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~72小时。
6.如权利要求4所述黄酮烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于方法二的步骤a)中，反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、C1-8醇的碱金属盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、或四丁基氢氧化铵；反应所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5-8烷烃；化合物（5）：二卤烷基化合物（2）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0：1.0~10.0；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~72小时；
方法二的步骤b)中，所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、C1-8醇、或C5-8烷烃；中间体（6）：有机胺类化合物（4）的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~72小时；
方法二的步骤c)中，所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、C3-8脂肪酮、乙腈、1,4-二氧六环、或二甲基亚砜；所用酸为：氯化氢、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、苯甲酸、C1-6脂肪酸、C1-6烷基磺酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸；酸在反应体系中的质量分数为0.1%-100%；反应温度为0~150℃；反应时间为30分钟~24小时。
7.如权利要求4所述黄酮烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于方法三中，反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、或四丁基氢氧化铵、或C1-8醇的碱金属盐；反应所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5-8烷烃；化合物（1）：1-取代-4-卤烷基哌嗪（11）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0：1.0~10.0；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~72小时。
8.如权利要求4所述黄酮烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于方法四的步骤a)中，反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、C1-8醇的碱金属盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、或四丁基氢氧化铵；反应所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5-8烷烃；化合物（5）：1-取代-4-卤烷基哌嗪（11）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0：1.0~10.0；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~72小时；
方法四的步骤b)中，所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、C3-8脂肪酮、乙腈、1,4-二氧六环、或二甲基亚砜；所用酸为：氯化氢、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、苯甲酸、C1-6脂肪酸、C1-6烷基磺酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸；酸在反应体系中的质量分数为0.1%-100%；反应温度为0~150℃；反应时间为30分钟~24小时。
9.一类药物组合物，其特征在于包含如权利要求1-2任一项所述的黄酮烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.如权利要求1-3任一项所述的黄酮烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，这类神经退行性相关疾病为：血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、或青光眼。
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