CN113135884A - 一种新型异色烯类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种新型异色烯类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种新型异色烯类化合物及其制备方法和用途。本发明公开了一种异色烯类化合物，所述异色烯类化合物的结构如式A所示，该化合物具有良好的生物活性，能够有效抑制SIRT1和SIRT5的活性，在制备治疗和/或预防代谢性疾病、肿瘤或神经退行性疾病的药物中具有良好的应用前景。本发明还提供了该化合物的制备方法，所述制备方法无需催化剂，具有反应条件温和、操作便捷、收率高、产物易纯化等优点。
Figure DDA0002376491340000011

Description

一种新型异色烯类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新型异色烯类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
沉默信息调节因子2相关酶(Sirtuin，SIRT)是依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+的III类组蛋白去乙酰化酶，在多种组织和器官(如肝脏、心脏、脑和胰腺)中表达。基于氨基酸序列的相似性，哺乳动物体内SIRT蛋白共分为7种亚型，即SIRT1-SIRT7。现有研究表明，SIRT在DNA损伤修复、细胞存活和凋亡、能量代谢等细胞进程方面发挥着重要作用。因此，目前SIRT被认为是多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等药物开发的重要靶点。
其中，SIRT5恰好位于线粒体内能量代谢的交叉点，可同时感知细胞内氧化还原状态以及代谢需求。并且，除赖氨酸乙酰化外，SIRT5催化的蛋白去琥珀酰化也涉及到多种代谢过程中关键酶的翻译后修饰，包括三羧酸循环、氨基酸降解及脂肪酸代谢。近年来随着对SIRT5蛋白功能的进一步研究发现，SIRT5具有新颖的蛋白翻译后修饰功能，参与了多种细胞进程，与多种疾病相关。此外，另一种SIRT——SIRT1在物质能量代谢、氧化应激、细胞生存、增殖、凋亡、自噬等方面也发挥着关键作用，与衰老、炎症、代谢性疾病、肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病等的发生密切相关。所以，SIRT1和SIRT5作为多种疾病潜在的药物靶点，已经得到了的关注。但是，目前已知的沉默信息调节因子2相关酶抑制剂还不能满足需求，需要开发出更多的高活性SIRT抑制剂。
异色烯是一类重要的杂环核结构单元，其衍生物(即异色烯类化合物)具有抗炎症、抗菌、抗肿瘤、选择性神经激肽-1受体拮抗剂及卡介苗拮抗剂等作用。比如化合物Cyathusals A,B,C以及Pulvinatal能在发酵型蘑菇(粪生黑蛋巢菌)中提取，并具有较好的抗氧化特性(J Nat Prod,2007,70:1043–1045)；化合物BCH-2051(如下式VI所示)作为一种抗肿瘤化疗药物，在体内和抗药细胞株中显示出比阿霉素更好的抗药活性(Bioorg MedChem Lett,1998,8:1579–1584)；式VII所示异色烯类化合物作为一种多巴胺受体D1激动剂，可用于治疗帕金森病。所以，异色烯类化合物由于其广泛的生物活性，在开发新型先导药物分子中具有很大的潜力。
Figure BDA0002376491320000011
根据已有的文献报道，异色烯类化合物的合成路线主要是在金属或非金属催化剂催化下，邻炔基芳香醛与一系列的亲核试剂(如醇、胺或富电子芳烃等)反应得到的(J.Ma,L.Z hang,S.Zhu,Curr.Org.Chem.2016,20,102；H.Wang,Y.Kuang,J.Wu,AsianJ.Org.Chem.2012,1,302)。比如Yamamoto研究组最早发现了一种钯(II)催化的2-炔基醛和亲核试剂醇发生加成反应生成异色烯类衍生物的方法，该反应是经过亲核试剂与羰基加成，再与金属活化的炔基经过分子内环化进行的，是羰基加成-分子内环化过程。Li课题组也报道了一种金催化的2-炔基苯甲醛和端炔化合物的炔基化/环化反应，在该反应中，金催化剂作为Lewis酸起双活化作用，弱碱条件下金活化炔基形成螯合物，该螯合物活化羰基，端炔化合物和醛(羰基)反应生成中间体，随后与炔基螯合物发生环化生成烯基金的中间体，再质子化释放金催化剂，整个反应途径是经过先发生加成反应后再炔键环化。唐敏等公开了一种重氮、4-羟基丙烯酸乙酯和呋喃衍生物参与的三组分串联反应，在Rh2(OAc)4/Zr-3-I-联二萘酚共催化下，成功合成了手性氢化环氧异色烯衍生物。
上述合成异色烯类化合物的方法都需要用到催化剂，反应条件比较苛刻，增加了成本。因此，研究出一种无需催化剂、反应条件温和的方法，合成更多具有良好的生物活性(比如抑制沉默信息调节因子2相关酶的活性)的新型异色烯类化合物具有非常重要的价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型异色烯类化合物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种异色烯类化合物，所述异色烯类化合物的结构如式A所示：
Figure BDA0002376491320000021
其中，M选自O、S或CR7R8；
R0、R1、R2、R7、R8各自独立地选自H、卤素、羟基、胺基、羧基、-L-Rx、被0～3个R13取代的C1-8烷基、被0～3个R14取代的C1-8烷氧基、
Figure BDA0002376491320000022
Figure BDA0002376491320000023
为单键或双键，当
Figure BDA0002376491320000024
为单键时，R3、R4、R5、R6各自独立地选自H、卤素、羟基、胺基、羧基、-L-Rx、被0～3个R13取代的C1-8烷基、被0～3个R14取代的C1-8烷氧基、
Figure BDA0002376491320000025
当
Figure BDA0002376491320000026
为双键时，R3、R6为无，R4、R5连接成不饱和环；
上述L、M、G各自独立地选自0～3个亚甲基，Rx选自被0～3个R16取代的芳基、杂芳基、硝基，R13、R14、R15、R16各自独立地选自羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素。
进一步地，所述异色烯类化合物结构如式Ⅰ或式II所示：
Figure BDA0002376491320000031
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自H、卤素、羟基、胺基、羧基、-L-Rx、被0～3个R13取代的C1-8烷基、被0～3个R14取代的C1-8烷氧基、
Figure BDA0002376491320000032
上述L、M、G各自独立地选自0～3个亚甲基，Rx选自被0～3个R16取代的芳基、杂芳基、硝基，R13、R14、R15、R16各自独立地选自羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素。
进一步地，式Ⅰ中，R1、R2为H；R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自H、卤素、羟基、胺基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、被0～1个R16取代的以下基团：苯基、萘基、
Figure BDA0002376491320000033
R16选自羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素。
进一步地，所述异色烯类化合物为以下化合物之一：
Figure BDA0002376491320000034
本发明该提供了上述异色烯类化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
将式Ⅲ所示化合物和式IV或式V所示化合物溶解于反应溶剂中，反应，即得式Ⅰ或式II所示化合物：
Figure BDA0002376491320000041
其中，R1-R12如上所述。
进一步地，所述反应的温度为10℃～100℃，反应时间为16-96小时，优选地，所述反应的温度为30℃～70℃，反应时间为24-36小时。
进一步地，所述式Ⅲ所示化合物与式IV所示化合物的摩尔比为1：(4～6)，优选为1：5；或，所述式Ⅲ所示化合物与式V所示化合物的摩尔比为1：(4～6)，优选为1：5。
进一步地，所述反应溶剂为有机溶剂，优选为甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇或1,4-二氧六环，更优选为甲苯。
进一步地，所述式Ⅲ所示化合物与反应溶剂的比例为0.1mmol：(0.5～2)mL，优选为0.1mmol：1mL。
本发明还提供了上述异色烯类化合物在制备沉默信息调节因子2相关酶抑制剂中的用途；优选地，所述沉默信息调节因子2相关酶为SIRT1和/或SIRT5；更优选地，所述沉默信息调节因子2相关酶抑制剂为治疗和/或预防代谢性疾病、肿瘤或神经退行性疾病的药物。
本发明中，“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环，例如苯基和萘基。所述芳基可以稠合于其它环状结构(包括饱和、不饱和环)，但不能含有杂原子如氮、氧或硫。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的具有共轭的π电子体系的单环基或稠合多环基。含有至少一个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统，所述杂芳基可以稠合于芳环、杂环或烷烃环上。
“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
Ca-b表示含“a”至“b”个碳原子。例如，C1-3烷基是指所有包含1-3个碳原子的直链或支链的烷基。
本发明提供了一种式(A)所示的结构新颖的异色烯类合物以及该化合物的制备方法，该化合物具有良好的生物活性，能够有效抑制SIRT1和SIRT5的活性，在制备治疗和/或预防代谢性疾病、肿瘤或神经退行性疾病的药物中具有良好的应用前景。同时，本发明提供的制备方法无需催化剂，具有反应条件温和、操作便捷、收率高、产物易纯化等优点，应用前景广阔。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物Ⅰ-a的核磁共振氢谱。
图2为化合物Ⅰ-a的核磁共振碳谱。
图3为化合物Ⅰ-g的核磁共振氢谱。
图4为化合物Ⅰ-g的核磁共振碳谱。
图5为化合物I-g的单晶结构图。
图6为化合物II-a的核磁共振氢谱。
图7为化合物II-a的核磁共振碳谱。
图8为化合物II-a的单晶结构图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、合成化合物(Ⅰ-a)
Figure BDA0002376491320000051
在一个硬质玻璃管中加入环己烷-1,3-二酮(IV-a)(56mg,0.50mmol)，加入甲苯(1mL)，搅拌30分钟后，加入(E)-β-硝基对苯醌乙烯(Ⅲ-a)(制备方法参考文献：W.E.Noland,B.L.Kedrowski,J.Org.Chem.1999,64,596-603.)(18mg,0.10mmol)，在30℃下反应24小时。反应完全后减压除去溶剂，残余物经柱层析(填料为经三乙胺处理的硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到Ⅰ-a(黄色固体，27mg,收率93％)。
所得化合物Ⅰ-a的熔点、核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱数据如下：
m.p.:185.2-186.5℃.1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ10.03(s,1H),8.68(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.34(dd,J＝10.6,2.9Hz,1H),4.95(dd,J＝12.8,10.6Hz,1H),4.59(dd,J＝12.9,2.9Hz,1H),2.81-2.26(m,4H),2.04-1.92(m,2H).13CNMR(100MHz,Acetone-d6)δ201.10,175.69,146.40,144.92,120.35,116.39,114.41,113.76,112.97,75.20,71.34,37.79,30.00,18.71.HRMS(ESI)Calcd.for C14H13NO6Na+[M+Na]+314.0641；Found:314.0635.
实施例2、合成化合物(Ⅰ-b)
Figure BDA0002376491320000061
在一个硬质玻璃管中加入5,5-二甲基-环己烷-1,3-二酮(IV-b)(70mg,0.50mmol)，加入甲苯(1mL)，搅拌30分钟后，加入(E)-β-硝基对苯醌乙烯(Ⅲ-a)(18mg,0.10mmol),在30℃下反应24小时。反应完全后减压除去溶剂，残余物经柱层析(填料为经三乙胺处理的硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到Ⅰ-b(黄色固体，29mg,收率90％)。
所得化合物Ⅰ-b的熔点、核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱数据如下：
m.p.:177.9-179.8℃,1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ10.29(s,1H),8.66(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.35(dd,J＝10.6,2.8Hz,1H),4.94(dd,J＝12.9,10.7Hz,1H),4.60(dd,J＝12.9,2.8Hz,1H),2.67(d,J＝16.3Hz,1H),2.44(d,J＝16.3Hz,1H),2.08(d,J＝18Hz,1H),2.03-2.00(m,1H),1.16(s,3H),1.09(s,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ200.81,173.97,146.60,144.84,120.34,116.46,113.52,113.24,112.81,75.33,71.53,51.47,43.28,30.56,25.30.HRMS(ESI)Calcd.for C16H17NO6Na+[M+Na]+342.0954；Found:342.0937.
实施例3、合成化合物(Ⅰ-c)
Figure BDA0002376491320000062
在一个硬质玻璃管中加入4,6-二甲基-环己烷-1,3-二酮(IV-c)(70mg,0.50mmol)，加入甲苯(1mL)，搅拌30分钟后，加入(E)-β-硝基对苯醌乙烯(Ⅲ-a)(18mg,0.10mmol),在30℃下反应24小时。反应完全后减压除去溶剂，残余物经柱层析(填料为经三乙胺处理的硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到Ⅰ-c(黄色固体，20mg,收率63％)。
所得化合物Ⅰ-c的熔点、核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱数据如下：
m.p.:151.1-152.8℃,dr＝65:35.1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ10.00(s,0.65H),9.93(s,0.35H),8.68(s,1H),6.83(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(dd,J＝10.5,2.5Hz,0.6H),6.38(dd,J＝10.7,3.2Hz,0.4H),5.03(dd,J＝14.1,10.5Hz,0.6H),4.89(dd,J＝12.5,10.7Hz,0.4H),4.65(ddd,J＝16.6,13.4,2.9Hz,1H),2.92–2.62(m,2H),2.00–1.66(m,2H),1.34(d,J＝7.3Hz,2H),1.30(d,J＝4.1Hz,1H),1.27(d,J＝3.7Hz,1H),1.20(d,J＝6.7Hz,2H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ204.36,203.10,177.43,177.25,146.63,146.47,144.98,144.78,120.49,120.30,116.46,116.30,114.16,114.09,113.24,113.08,112.80,112.54,75.13,74.98,71.24,71.22,40.18,36.12,33.88,33.13,33.02,31.71,16.75,15.58,15.99,15.32.HRMS(ESI)Calcd.for C16H17NO6Na+[M+Na]+342.0954；Found:342.0965.
实施例4、合成化合物(Ⅰ-d)
Figure BDA0002376491320000071
在一个硬质玻璃管中加入5-苯基-环己烷-1,3-二酮(IV-d)(94mg,0.50mmol)，加入甲苯(1mL)，搅拌30分钟后，加入(E)-β-硝基对苯醌乙烯(Ⅲ-a)(18mg,0.10mmol),在70℃下反应24小时。反应完全后减压除去溶剂，残余物经柱层析(填料为经三乙胺处理的硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到Ⅰ-d(黄色固体，25mg,收率69％)。
所得化合物Ⅰ-d的熔点、核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱数据如下：
m.p.:119.2-121.1℃,dr＝86:14.1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ10.25(s,0.14H),10.06(s,0.86H),8.71(s,1H),7.47-7.15(m,5H),6.93-6.72(m,3H),6.41(ddd,J＝16.8,10.6,2.8Hz,1H),5.03(dd,J＝13.1,10.7Hz,1H),4.65(dd,J＝13.1,2.7Hz,1H),3.81-3.40(m,1H),3.12-3.00(m,1H),2.91-2.60(m,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ200.23,174.93,146.48,144.97,142.19,128.76,128.68,127.09,126.92,126.85,126.81,120.48,120.44,116.60,116.56,114.20,113.60,112.91,75.42,75.21,71.65,71.58,44.65,44.55,37.54,36.78,36.46,36.37.HRMS(ESI)Calcd.for C20H17NO6Na+[M+Na]+390.0954；Found:390.0943.
实施例5、合成化合物(Ⅰ-e)
Figure BDA0002376491320000072
在一个硬质玻璃管中加入5-(4-氯苯基)-环己烷-1,3-二酮(IV-e)(111mg,0.50mmol)，加入甲苯(1mL)，搅拌30分钟后，加入(E)-β-硝基对苯醌乙烯(Ⅲ-a)(18mg,0.10mmol),在70℃下反应24小时。反应完全后减压除去溶剂，残余物经柱层析(填料为经三乙胺处理的硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到Ⅰ-e(黄色固体，30mg,收率75％)。
所得化合物Ⅰ-e的熔点、核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱数据如下：
m.p.:213.5-216.7℃,dr＝76:24.1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ10.20(s,0.24H),10.02(s,0.76H),8.74(d,J＝5.7Hz,1H),7.54-7.21(m,4H),6.95-6.68(m,2H),6.43(dd,J＝10.7,2.7Hz,1H),5.04(td,J＝13.4,10.6Hz,1H),4.67(td,J＝13.2,2.8Hz,1H),3.82-3.47(m,1H),3.10-3.00(m,3H),2.92-2.71(m,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ199.96,199.81,174.79,174.15,146.65,146.45,145.00,144.87,141.11,132.30,128.74,128.70,128.67,120.52,120.47,116.67,116.61,114.21,113.56,112.89,75.42,75.20,71.72,71.62,44.44,44.39,37.31,36.21,35.81.HRMS(ESI)Calcd.for C20H16ClNO6Na+[M+Na]+424.0564；Found:424.0564.
实施例6、合成化合物(Ⅰ-f)
Figure BDA0002376491320000081
在一个硬质玻璃管中加入5-(噻吩-2-基)-环己烷-1,3-二酮(IV-f)(97mg,0.50mmol)，加入甲苯(1mL)，搅拌30分钟后，加入(E)-β-硝基对苯醌乙烯(Ⅲ-a)(18mg,0.10mmol),在70℃下反应24小时。反应完全后减压除去溶剂，残余物经柱层析(填料为经三乙胺处理的硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到Ⅰ-f(黄色固体，20mg,收率53％)。
所得化合物Ⅰ-f的熔点、核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱数据如下：
m.p.:148.9-150.1℃,dr＝75:25.1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ10.12(s,0.25H),9.96(s,0.75H),8.72(s,1H),7.34(ddd,J＝27.5,5.1,1.2Hz,1H),7.18-6.91(m,2H),6.90-6.69(m,2H),6.42(ddd,J＝12.5,10.5,2.9Hz,1H),5.05(ddd,J＝13.0,10.6,7.3Hz,1H),4.74-4.49(m,1H),4.11-3.66(m,1H),3.30-3.00(m,3H),2.93-2.83(m,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ199.40,174.41,173.10,146.61,146.46,145.81,145.71,144.99,144.87,127.01,126.89,124.47,124.02,123.95,123.91,120.48,116.65,114.99,114.37,113.48,113.10,112.89,75.31,75.21,71.65,45.73,44.78,38.21,37.33,32.40,31.98.HRMS(ESI)Calcd.for C18H15NO6SNa+[M+Na]+396.0518；Found:396.0531.
实施例7、合成化合物(Ⅰ-g)
Figure BDA0002376491320000082
在一个硬质玻璃管中加入5-(2-萘基)-环己烷-1,3-二酮(IV-g)(119mg,0.50mmol)，加入甲苯(1mL)，搅拌30分钟后，加入(E)-β-硝基对苯醌乙烯(Ⅲ-a)(18mg,0.10mmol),在70℃下反应24小时。反应完全后减压除去溶剂，残余物经柱层析(填料为经三乙胺处理的硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到Ⅰ-g(黄色固体，20mg,收率48％)。
所得化合物Ⅰ-f的熔点、核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱数据如下：
m.p.:139.2-141.8℃,dr＝76:24.1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ10.26(s,0.24H),10.11(s,0.76H),8.75(s,0.8H),8.72(s,0.2H),7.99-7.80(m,4H),7.69-7.56(m,1H),7.50(qd,J＝7.2,4.4Hz,2H),6.98-6.65(m,2H),6.46(dd,J＝10.5,2.7Hz,1H),5.08(dt,J＝13.0,10.8Hz,1H),4.69(td,J＝13.0,12.5,2.8Hz,1H),3.96-3.84(m,0.2H),3.78-3.67(m,0.8H),3.32-3.04(m,3H),2.91(dd,J＝16.4,3.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,Acetone)δ200.22,200.13,175.00,174.93,146.61,146.51,145.01,144.84,139.66,139.63,133.73,133.55,132.75,132.57,128.44,127.82,127.61,127.53,126.24,125.83,125.48 125.35,125.18,120.53,120.50,116.63,114.72,114.23,113.67,112.94,75.46,75.25,71.73,71.63,44.63,44.47,37.38,36.88,36.59,36.43.HRMS(ESI)Calcd.for C24H19NO6Na+[M+Na]+440.1110；Found:440.1117.
实施例8、合成化合物(II-a)
Figure BDA0002376491320000091
在一个硬质玻璃管中加入4-羟基香豆素(V-a)(81mg,0.50mmol)，加入甲苯(1mL)，搅拌30分钟后，加入(E)-β-硝基对苯醌乙烯(Ⅲ-a)(18mg,0.10mmol),在30℃下反应24小时。反应完全后减压除去溶剂，残余物经柱层析(填料为经三乙胺处理的硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到II-a(黄色固体，30mg,收率88％)。
所得化合物II-a的熔点、核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱数据如下：
m.p.:226.8-228.0℃.1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ9.96(s,1H),8.93(s,1H),7.95-7.61(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),6.66(dd,J＝10.8,2.7Hz,1H),5.17(dd,J＝13.4,10.7Hz,1H),4.75(dd,J＝13.4,2.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.61,163.93,160.26,152.27,147.47,145.41,133.51,125.30,123.25,121.14,117.85,116.25,115.43,113.75,111.96,104.06,75.03,72.09,29.56,29.37,29.18,28.99,28.80,28.60,28.41.HRMS(ESI)Calcd.for C17H11NO7Na+[M+Na]+364.0433；Found:364.0441.
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、本发明化合物对沉默信息调节因子2相关酶的抑制活性
1)实验材料：
购买于BPS公司的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)缓冲液(产品编号：50031)；BPS公司的SIRT显影剂(产品编号：50089)；杭州丹港生物科技合成的SIRT1/5蛋白底物；受试化合物：实施例制得的化合物I-a、I-f。
2)实验方法：
首先，制备反应母液：于每个测试孔中加入5ul牛血清白蛋白(BSA,1mg/ml),0.5mM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+,1mg/ml)，14.5μLSIRT缓冲溶液和5μl稀释的SIRT1/5蛋白底物(100μM/L)。然后，将所有受试化合物溶解于100％的DMSO中配制成10mM/L的溶液后，用含有10％DMSO的HDAC缓冲溶液分别将其稀释成相应浓度。随后，取配制好的受试化合物溶液5μl，加入不同的测试孔中；再向每个测试孔中加入20μl SIRT1或SIRT5蛋白，然后于37℃下培养30分钟(F组)；以不含SIRT蛋白的Fb组、不含受试化合物的Ft组为对照。接着，每孔中加入50μl的SIRT显影剂，于常温继续培养15min。
最后使用Biotek Synergy酶标仪在激发光为380nM和440nM发射光波长处测试以上反应液的发光强度，根据“抑制活性％＝(F-Fb)/(Ft-Fb)×100％”确定不同浓度化合物对SIRT 1/5的抑制活性，并计算出化合物的半抑制浓度IC50；其中F为含有受试化合物的实验组的荧光强度，Fb为不含SIRT蛋白的对照组的荧光强度；Ft为不含受试化合物的对照组的荧光强度。
3)实验结果：
从表1可以看出，本发明化合物能够有效抑制SIRT1和SIRT5的活性，特别是对SIRT1，IC50低至0.22～0.97μM。所以，本发明化合物在制备SIRT1和SIRT5抑制剂中具有非常好的应用前景。
表1受试化合物对SIRT 1/5的抑制活性
化合物 对SIRT 1的IC50(μM) 对SIRT 5的IC50(μM)
I-a 0.22 1.2
I-f 0.97 4.05
综上，本发明提供了一种结构新颖的异色烯类化合物，该化合物具有良好的生物活性，能够有效抑制SIRT1和SIRT5的活性，在制备治疗和/或预防代谢性疾病、肿瘤或神经退行性疾病的药物中具有良好的应用前景。本发明还提供了该化合物的制备方法，所述制备方法无需催化剂，具有反应条件温和、操作便捷、收率高、产物易纯化等优点。

Claims (10)

1.一种异色烯类化合物，其特征在于：所述异色烯类化合物的结构如式A所示：
Figure FDA0002376491310000011
其中，M选自O、S或CR7R8；
R0、R1、R2、R7、R8各自独立地选自H、卤素、羟基、胺基、羧基、-L-Rx、被0～3个R13取代的C1-8烷基、被0～3个R14取代的C1-8烷氧基、
Figure FDA0002376491310000012
Figure FDA0002376491310000013
为单键或双键，当
Figure FDA0002376491310000014
为单键时，R3、R4、R5、R6各自独立地选自H、卤素、羟基、胺基、羧基、-L-Rx、被0～3个R13取代的C1-8烷基、被0～3个R14取代的C1-8烷氧基、
Figure FDA0002376491310000015
当
Figure FDA0002376491310000016
为双键时，R3、R6为无，R4、R5连接成不饱和环；
上述L、M、G各自独立地选自0～3个亚甲基，Rx选自被0～3个R16取代的芳基、杂芳基、硝基，R13、R14、R15、R16各自独立地选自羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素。
2.根据权利要求1所述的异色烯类化合物，其特征在于：所述异色烯类化合物结构如式Ⅰ或式II所示：
Figure FDA0002376491310000017
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自H、卤素、羟基、胺基、羧基、-L-Rx、被0～3个R13取代的C1-8烷基、被0～3个R14取代的C1-8烷氧基、
Figure FDA0002376491310000018
上述L、M、G各自独立地选自0～3个亚甲基，Rx选自被0～3个R16取代的芳基、杂芳基、硝基，R13、R14、R15、R16各自独立地选自羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素。
3.根据权利要求2所述的异色烯类化合物，其特征在于：式Ⅰ中，R1、R2为H；R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自H、卤素、羟基、胺基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、被0～1个R16取代的以下基团：苯基、萘基、
Figure FDA0002376491310000021
R16选自羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素。
4.根据权利要求1-3任一项所述的异色烯类化合物，其特征在于：所述异色烯类化合物为以下化合物之一：
Figure FDA0002376491310000022
5.权利要求2-4任一项所述异色烯类化合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
将式Ⅲ所示化合物和式IV或式V所示化合物溶解于反应溶剂中，反应，即得式Ⅰ或式II所示化合物：
Figure FDA0002376491310000023
其中，R1-R12如权利要求2～4任一项所述。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为10℃～100℃，反应时间为16-96小时，优选地，所述反应的温度为30℃～70℃，反应时间为24-36小时。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅲ所示化合物与式IV所示化合物的摩尔比为1：(4～6)，优选为1：5；或，所述式Ⅲ所示化合物与式V所示化合物的摩尔比为1：(4～6)，优选为1：5。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为有机溶剂，优选为甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇或1,4-二氧六环，更优选为甲苯。
9.根据权利要求5-8任一项所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅲ所示化合物与反应溶剂的比例为0.1mmol：(0.5～2)mL，优选为0.1mmol：1mL。
10.权利要求1-4任一项所述异色烯类化合物在制备沉默信息调节因子2相关酶抑制剂中的用途；优选地，所述沉默信息调节因子2相关酶为SIRT1和/或SIRT5；更优选地，所述沉默信息调节因子2相关酶抑制剂为治疗和/或预防代谢性疾病、肿瘤或神经退行性疾病的药物。
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