CN105601509B

CN105601509B - 一种制备2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-羧酸酯的方法

Info

Publication number: CN105601509B
Application number: CN201610116162.0A
Authority: CN
Inventors: 张奕华; 刘婧超; 黄张建; 傅俊杰; 彭司勋
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2016-03-01
Filing date: 2016-03-01
Publication date: 2018-05-04
Anticipated expiration: 2036-03-01
Also published as: CN105601509A

Abstract

本发明涉及有机小分子合成领域，具体提供了一种2′，4′‑二羟基苯乙酮‑2′‑羧酸酯的合成工艺。本工艺合成步骤如下：(1)以2′，4′‑二羟基苯乙酮为底物，酰氯为酰化试剂，合成2′，4′‑二羟基苯乙酮‑4′‑羧酸酯；(2)取上述合成的2′，4′‑二羟基苯乙酮‑4′‑羧酸酯加入等当量的缚酸剂，于室温下在极性非质子性溶剂中反应；(3)硅胶柱层析分离纯化，收集目标组分，得到2′，4′‑二羟基苯乙酮‑2′‑羧酸酯。本发明所述的酰基转移反应可合成常用化学方法难以构建的2′，4′‑二羟基苯乙酮‑2′‑羧酸酯，且反应的原子经济性高、操作简便、收率理想，具有潜在的工业应用价值。

Description

一种制备2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-羧酸酯的方法

技术领域

本发明涉及一种利用碳酸钾和二甲基亚砜体系，以2′，4′-二羟基苯乙酮-4′-羧酸酯为反应原料，通过分子间的酰基转移法制备2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-羧酸酯的方法。

背景技术

2′，4′-二羟基苯乙酮作为一种结构单元普遍存在于多种药理学重要的黄酮、二氢黄酮、黄酮醇、查耳酮和蒽醌类天然产物如槲皮素、高良姜素、柚皮素、橙皮素、异甘草素和大黄素等的分子内，其2′-羟基因与邻位羰基形成氢键难以乙酰化，为这些天然产物的结构改造带来困难。例如，现有合成2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-乙酸酯的方法是先用醋酐对2′，4′-二羟基苯乙酮进行双乙酰化，然后用脂肪酶candida cylindracea或猪胰腺脂肪酶选择性地除去4′-乙酰基(R.Gulati，J.Isar，V.Kumar，A.K.Prasad，V.S.Parmar andR.K.Saxena，Pure Appl.Chem.，2005，77，251-262)，但是该方法的原子经济性差。因此，有必要对该合成工艺进行改进，开发一种高原子经济性的化学方法，合成2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-酰基化衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供一种高原子经济性的合成2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-羧酸酯的方法。

本发明所述的2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-羧酸酯的化学结构通式如下：

其中R为C₁-C₁₀的烷基或C₆-C₁₀的芳基，优选C₁-C₄的烷基或C₆-C₈的芳基，更优选-CH₃，-CH₂CH₃或苯基。

本发明合成、分离得到的产物一结构式为：

本发明合成、分离得到的产物二结构式为：

本发明合成、分离得到的产物三结构式为：

本发明提供前述2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-羧酸酯的优选制备反应式如下：

本发明所述的2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-羧酸酯合成方法步骤如下。

(1)取适量2′，4′-二羟基苯乙酮于吡啶中，按吡啶的体积加入4～5倍体积的二氯甲烷；冰水浴冷却至0℃，磁力搅拌。按2′，4′-二羟基苯乙酮的量缓慢滴加等当量的酰氯。缓慢升至室温反应，利用薄层层析检测反应进程。反应结束后，将反应液倾倒入1N HCl溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，1N HCl洗涤三次，蒸馏水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋蒸后得到2′，4′-二羟基苯乙酮-4′-羧酸酯。

所述酰氯为乙酰氯、丙酰氯和苯甲酰氯。

(2)取1当量的上述合成的2′，4′-二羟基苯乙酮-4′-羧酸酯为反应物，将其分别溶解于适量的二甲基亚砜溶剂中，加入等当量的碳酸钾。室温条件下搅拌反应，利用薄层层析检测反应进程。反应结束后，将反应液倾倒入1N HCl中，乙酸乙酯萃取，蒸馏水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液旋蒸制样。

(3)用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂选择石油醚/乙酸乙酯体系或甲醇/二氯甲烷体系。收集目标组分，旋干得目标化合物2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-羧酸酯。

本发明所述的合成工艺条件原子经济性高、操作简便、收率高，在无需改变合成整体路线的基础上，通过对反应溶剂和缚酸剂的调整，可达到绿色环保的要求。

具体实施方式

以下结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比例、比率按照重量计算。

除非另外定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟知的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

本发明所述的以上三个化合物的优选制备流程如下：

实施例1化合物I的制备

(1)将1.52g 2′，4′-二羟基苯乙酮溶解于5mL吡啶中，加入20mL二氯甲烷。在冰水浴中搅拌冷却至0℃，缓慢滴加0.71mL乙酰氯，缓慢升至室温并用TLC监测反应。待反应完全后，将反应液倾倒入50mL 1N HCl中，以20mL乙酸乙酯萃取三次，20mL 1N HCl洗涤三次，60mL蒸馏水洗涤一次，60mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，将滤液旋干即得2′，4′-二羟基苯乙酮-4′-乙酸酯1.93g。

(2)取2′，4′-二羟基苯乙酮-4′-乙酸酯194mg溶解于2mL DMSO中，加入138mgK₂CO₃，于25℃搅拌反应，并利用TLC监测反应。待反应完全后，将反应液倾倒入20mL 1N HCl中，以20mL乙酸乙酯萃取三次，20mL蒸馏水洗涤三次，20mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，将滤液旋干制样。

(3)用硅胶柱层析法分离纯化，以石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱。收集目标组分，旋干即得2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-乙酸酯138mg，收率71％，m.p.119-120℃；¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz，δppm)2.26(s，3H，CH₃CO)，2.51(s，3H，CH₃CO)，6.53(dd，1H，J＝2.0Hz，ArH)，6.75(dd，1H，J＝2.0，8.6Hz，ArH)，7.77(dd，1H，J＝8.6Hz，ArH)，10.67(s，1H，OH)；¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，δppm)21.18，28.78，111.11，113.36，122.15，133.01，151.32，161.57，170.44，199.92，；HRMS calculated for C₁₀H₁₀NaO₄[M+Na]⁺217.0477，found 217.0483。

实施例2化合物II的制备

(1)将1.52g 2′，4′-二羟基苯乙酮溶解于5mL吡啶中，加入20mL二氯甲烷。在冰水浴中搅拌冷却至0℃，缓慢滴加0.87mL丙酰氯，缓慢升至室温并用TLC监测反应。待反应完全后，将反应液倾倒入50mL 1N HCl中，以20mL乙酸乙酯萃取三次，20mL 1N HCl洗涤三次，60mL蒸馏水洗涤一次，60mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，将滤液旋干即得2′，4′-二羟基苯乙酮-4′-丙酸酯1.72g。

(2)取2′，4′-二羟基苯乙酮-4′-丙酸酯208mg溶解于2mL DMSO中，加入138mgK₂CO₃，于25℃搅拌反应，并利用TLC监测反应。待反应完全后，将反应液倾倒入20mL 1N HCl中，以20mL乙酸乙酯萃取三次，20mL蒸馏水洗涤三次，20mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，将滤液旋干制样。

(3)用硅胶柱层析法分离纯化，以石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱。收集目标组分，旋干即得2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-丙酸酯167mg，收率80％，m.p.79-80℃；¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δppm＝1.14(t，3H，J＝7.4Hz，CH₃)，2.42(s，3H，CH₃CO)，2.59(q，2H，J＝7.4Hz，CH₂)，6.52(s，1H，ArH)，6.75(d，1H，J＝8.6Hz，ArH)，7.82(d，1H，J＝8.6Hz，ArH)，10.61(s，1H，OH)；¹³C NMR(DMSO-d₆，75MHz，δppm)8.56，26.98，28.88，110.48，112.82，121.33，132.86，151.14，162.30，172.12，195.05；HRMS calculated for C₁₁H₁₂NaO₄[M+Na]⁺231.0633，found231.0638。

实施例3化合物III的制备

(1)将1.52g 2′，4′-二羟基苯乙酮溶解于5mL吡啶中，加入20mL二氯甲烷。在冰水浴中搅拌冷却至0℃，缓慢滴加1.15mL苯甲酰氯，缓慢升至室温并用TLC监测反应。待反应完全后，将反应液倾倒入50mL 1N HCl中，以20mL乙酸乙酯萃取三次，20mL 1N HCl洗涤三次，60mL蒸馏水洗涤一次，60mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，将滤液旋干即得2′，4′-二羟基苯乙酮-4′-苯甲酸酯2.23g。

(2)取2′，4′-二羟基苯乙酮-4′-苯甲酸酯256mg溶解于2mL DMSO中，加入138mgK₂CO₃，于25℃搅拌反应，并利用TLC监测反应。待反应完全后，将反应液倾倒入20mL 1N HCl中，以20mL乙酸乙酯萃取三次，20mL蒸馏水洗涤三次，20mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，将滤液旋干制样。

(3)用硅胶柱层析法分离纯化，以石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱。收集目标组分，旋干即得2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-苯甲酸酯182mg，收率71％，m.p.137-139℃；¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz，δppm)2.41(s，3H，CH₃CO)，6.68(s，1H，ArH)，6.83(d，1H，J＝8.6Hz，ArH)，7.60(m，2H，ArH)，7.74(dd，1H，J＝7.2，7.4Hz，ArH)，7.89(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，8.11(d，2H，J＝7.7Hz，ArH)；¹³C NMR(DMSO-d₆，75MHz，δppm)28.90，110.69，113.12，121.50，128.80，129.19，129.83，132.94，133.78，151.11，162.35，164.39，194.94；HRMS calculated forC₁₅H₁₂NaO₄[M+Na]⁺279.0633，found 279.0628。

Claims

1.一种2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-羧酸酯的制备方法，其特征在于，以2′，4′-二羟基苯乙酮-4′-羧酸酯为反应原料，在碳酸钾/二甲基亚砜存在的条件下，通过分子间的酰基转移法制备2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-羧酸酯，所述2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-羧酸酯结构式如下所示：

其中R为C₁-C₁₀的烷基或C₆-C₁₀的芳基。

2.根据权利要求1所述的一种2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-羧酸酯的制备方法，其特征是，所述R为C₁-C₄的烷基或C₆-C₈的芳基。

3.根据权利要求1所述的一种2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-羧酸酯的制备方法，其特征是，所述R为-CH₃，-CH₂CH₃或苯基。

4.一种权利要求1所述的2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-羧酸酯的制备方法，其特征是，该方法包括下列步骤：

(1)取适量2′，4′-二羟基苯乙酮于吡啶中，按吡啶的体积加入4～5倍体积的二氯甲烷；冰水浴冷却至0℃，磁力搅拌；按2′，4′-二羟基苯乙酮的量缓慢滴加等当量的酰氯；缓慢升至室温反应，利用薄层层析检测反应进程；反应结束后，将反应液倾倒入1N HCl溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，1N HCl洗涤三次，蒸馏水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋蒸后得到2′，4′-二羟基苯乙酮-4′-羧酸酯；

(2)取1当量的上述合成的2′，4′-二羟基苯乙酮-4′-羧酸酯为反应物，将其分别溶解于适量的二甲基亚砜溶剂中，加入等当量的碳酸钾；室温条件下搅拌反应，利用薄层层析检测反应进程；反应结束后，将反应液倾倒入1N HCl中，乙酸乙酯萃取，蒸馏水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液旋蒸制样；

(3)用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂选择石油醚/乙酸乙酯体系；收集目标组分，旋干得目标化合物2′，4′-二羟基苯乙酮-2′-羧酸酯。