CN105693677A - 一种制备3,3＇,4＇,5-四-o-酰化槲皮素的方法 - Google Patents

一种制备3,3＇,4＇,5-四-o-酰化槲皮素的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机小分子合成领域，具体提供了一种3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素的合成工艺。本工艺合成步骤如下：(1)以槲皮素为底物，酰氯为酰化试剂，合成3，3′，4′，7-四-O-酰化槲皮素；(2)取上述合成的3，3′，4′，7-四-O-酰化槲皮素加入等当量的缚酸剂，于室温下在极性非质子性溶剂中反应；(3)硅胶柱层析分离纯化，收集目标组分，得到3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素。本发明所述的酰基转移反应可合成常用化学方法难以构建的3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素，避免了剧毒试剂苯硫酚的使用，且反应的原子经济性高、操作简便、收率理想，具有潜在的工业应用价值。

Description

一种制备3,3＇,4＇,5-四-O-酰化槲皮素的方法
技术领域
本发明涉及一种利用缚酸剂和极性非质子性溶剂体系，通过分子间的酰基转移法制备3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素的方法。
背景技术
槲皮素是具有多种药理学活性的黄酮类天然产物，其多种7-O-取代衍生物被应用于抗氧化、抗炎、抗肿瘤多药耐药性等研究领域。3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素是合成7-O-取代衍生物的重要化学前体(M.Li，X.HanandB.Yu，J.Org.Chem.，2003，68，6842-6845)。而目前合成3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素的方法为苯硫酚选择性脱去全酰化槲皮素的7-O-酰基，但是苯硫酚具有很强的刺激性，且易引起人体中毒，产生肌肉无力、头痛、呼吸系统抑制、休克等症状，高浓度的苯硫酚可导致肺水肿甚至死亡。此外，苯硫酚的恶臭对环境也造成恶劣影响。因此，有必要对该合成工艺进行改进，急需开发一种低毒性、高原子经济性的化学方法，合成3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素。
发明内容
本发明的目的是提供一种高原子经济性的合成3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素的方法。
本发明所述的3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素的化学结构通式如下：
其中R为C1-C10的烷基，优选C1-C4的烷基，更优选-CH3或-CH2CH3。
本发明合成、分离得到的产物一结构式为：
本发明合成、分离得到的产物二结构式为：
本发明合成、分离得到的产物三结构式为：
本发明提供前述3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素的优选制备反应式如下：
本发明所述的3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素合成方法步骤如下。
(1)取适量槲皮素于吡啶中，按吡啶的体积加入4～5倍体积的二氯甲烷；冰水浴冷却至0℃，磁力搅拌。按槲皮素的量缓慢滴加四当量的酰氯。缓慢升至室温反应，利用薄层层析检测反应进程。反应结束后，将反应液倾倒入1NHCl溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，1NHCl洗涤三次，蒸馏水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋蒸后得到3，3′，4′，7-四-O-酰化槲皮素。
所述酰氯为乙酰氯、丙酰氯和苯甲酰氯。
(2)取1当量的上述合成的3，3′，4′，7-四-O-酰化槲皮素为反应物，将其分别溶解于适量的极性非质子性溶剂中，加入等当量的缚酸剂。室温条件下搅拌反应，利用薄层层析检测反应进程。反应结束后，将反应液倾倒入1NHCl中，乙酸乙酯萃取，蒸馏水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液旋蒸制样。
所述的极性非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或丙酮，优选二甲基亚砜。
所述的缚酸剂为NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOH、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或咪唑，优选K2CO3。
(3)用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂选择甲醇/二氯甲烷体系。收集目标组分，旋干得目标化合物3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素。
本发明所述的合成工艺条件原子经济性高、操作简便、收率高，在无需改变合成整体路线的基础上，通过对反应溶剂和缚酸剂的调整，可达到绿色环保的要求。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比例、比率按照重量计算。
除非另外定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟知的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明所述的以上六个化合物的优选制备流程如下：
实施例1化合物I的制备
(1)将3.02g槲皮素溶解于5mL吡啶中，加入20mL二氯甲烷。在冰水浴中搅拌冷却至0℃，缓慢滴加2.84mL乙酰氯，缓慢升至室温并用TLC监测反应。待反应完全后，将反应液倾倒入50mL1NHCl中，以20mL乙酸乙酯萃取三次，20mL1NHCl洗涤三次，60mL蒸馏水洗涤一次，60mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，将滤液旋干即得3，3′，4′，7-四-O-乙酰化槲皮素粗品。将其用石油醚/二氯甲烷体系重结晶，即得3，3′，4′，7-四-O-乙酰化槲皮素3.86g，收率82％。
(2)取3，3′，4′，7-四-O-乙酰化槲皮素470mg溶解于2mLDMSO中，加入138mgK2CO3，于25℃搅拌反应，并利用TLC监测反应。待反应完全后，将反应液倾倒入20mL1NHCl中，以20mL乙酸乙酯萃取三次，20mL蒸馏水洗涤三次，20mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，将滤液旋干制样。
(3)用硅胶柱层析法分离纯化，以甲醇∶二氯甲烷＝1∶99洗脱。收集目标组分，旋干即得3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素432mg，收率91％，m.p.188-190℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)2.31(s，6H，2×CH3)，2.33(s，6H，2×CH3)，6.65(s，1H，ArH)，6.94(s，1H，ArH)，7.51(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.81-7.84(m，2H，ArH)，11.32(s，1H，OH)；13CNMR(DMSO-d6，75MHz，δppm)20.66，20.78，20.85，21.30，101.46，109.55，109.78，123.99，124.87，126.92，127.91，133.27，142.61，144.66，150.69，152.86，158.04，163.28，168.35，168.47，168.64，169.20，169.44；HRMScalculatedforC23H18O11[M-H]-469.0776，found469.0771。
实施例2化合物II的制备
(1)将3.02g槲皮素溶解于5mL吡啶中，加入20mL二氯甲烷。在冰水浴中搅拌冷却至0℃，缓慢滴加3.5mL丙酰氯，缓慢升至室温并用TLC监测反应。待反应完全后，将反应液倾倒入50mL1NHCl中，以20mL乙酸乙酯萃取三次，20mL1NHCl洗涤三次，60mL蒸馏水洗涤一次，60mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，将滤液旋干即得3，3′，4′，7-四-O-丙酰化槲皮素粗品。将其用石油醚/二氯甲烷体系重结晶，即得3，3′，4′，7-四-O-丙酰化槲皮素3.78g，收率72％。
(2)取3，3′，4′，7-四-O-丙酰化槲皮素526mg溶解于2mLDMSO中，加入138mgK2CO3，于25℃搅拌反应，并利用TLC监测反应。待反应完全后，将反应液倾倒入20mL1NHCl中，以20mL乙酸乙酯萃取三次，20mL蒸馏水洗涤三次，20mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，将滤液旋干制样。
(3)用硅胶柱层析法分离纯化，以甲醇∶二氯甲烷＝1∶99洗脱。收集目标组分，旋干即得3，3′，4′，5-四-O-丙酰化槲皮素432mg，收率70％，m.p.175-177℃；1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.08-1.18(m，12H，4×CH3)，2.60-2.70(m，8H，4×CH2)，6.66(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，6.96(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50-7.53(m，1H，ArH)，7.80-7.84(m，2H，ArH)，11.90(s，1H，OH)；13CNMR(DMSO-d6，75MHz，δppm)9.056，9.16，9.28，26.95，27.11，27.29，27.40，101.43，109.57，109.79，123.94，124.84，126.92，127.86，133.21，142.58，144.66，150.80，152.83，158.03，163.26，169.47，171.72，171.78，171.95，172.57；ESI-MS525.1[M-H]+。

Claims (6)

1.一种3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素的制备方法，其特征在于，以槲皮素为反应原料，在缚酸剂存在下，在极性非质子性溶剂体系中，通过分子间的酰基转移法制备3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素，所述3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素结构通式如下：
其中R为C1-C10的烷基。
2.根据权利要求1所述的一种3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素的制备方法，其特征是，所述R为C1-C4的烷基。
3.根据权利要求1所述的一种3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素的制备方法，其特征是，所述R为-CH3或-CH2CH3。
4.根据权利要求1所述的一种3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素的制备方法，其特征是，所述缚酸剂为NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOH、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或咪唑。
5.根据权利要求1所述的一种3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素的制备方法，其特征是，所述极性非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或丙酮。
6.一种权利要求1所述的3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素的制备方法，其特征是，该方法包括下列步骤：
(1)取适量槲皮素于吡啶中，按吡啶的体积加入4～5倍体积的二氯甲烷；冰水浴冷却至0℃，磁力搅拌；按槲皮素的量缓慢滴加四当量酰氯；缓慢升至室温反应，利用薄层层析检测反应进程；反应结束后，将反应液倾倒入1NHCl溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，1NHCl洗涤三次，蒸馏水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋蒸后得到3，3′，4′，7-四-O-酰化槲皮素；
(2)取1当量的上述合成的3，3′，4′，7-四-O-酰化槲皮素为反应物，将其分别溶解于适量的极性非质子性溶剂中，加入等当量的缚酸剂；室温条件下搅拌反应，利用薄层层析检测反应进程；反应结束后，将反应液倾倒入1NHCl中，乙酸乙酯萃取，蒸馏水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液旋蒸制样；
(3)用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂选择甲醇/二氯甲烷体系等；收集目标组分，旋干得目标化合物3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素。
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