BRPI0619928A2 - processo de produção de 2', 2'-difluornucleosìdeo e intermediário - Google Patents
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Abstract
PROCESSO DE PRODUçãO DE 2',2'-DIFLUORNUCLEOSìDEO E INTERMEDIáRIO. A presente invenção relaciona-se a um processo mais aperfeiçoado para a preparação de 2'-desoxi-2' .2'- difluornucleosídeo e seu intermediário. A presente invenção fornece um processo para a preparação de um enantiómero entro em pureza maior que 98%, que compreende a formação de um anel de lactona por hidrólise de etil (3RS)-2,2- diflúor-3-hidroxi-3- (2,2-dimetiloxolan-4-il)propionato na presença de reagentes de hidrólise selecionado a partir de ácido acético ou ácido cloroacético, água e uma mistura de solventes orgânicos selecionados do grupo que compreende acetonitrila, dioxano, tetrahidrofurano ou tolueno, introdução de um grupo de proteção de benzoil substituído na posição 3 e posição 5, e recristalização o referido enantiómero entro. Além disso, a presente invenção fornece um processo para a preparação seletiva em pureza maior que 99%, de um beta-anómero 2'-desoxi-2' , 2'-difluornucleosídeo na posição 3' e posição 5' que são protegidos por um benzoil substituído em uma proporção alfa/beta anomérica de 2:3.
Description
PROCESSO DE PRODUÇÃO DE 2',2'-DIFLUORNUCLEOSIDEO E INTERMEDIÁRIO
Campo técnico
A presente invenção relaciona-se a um novo processo para a preparação de 2', 2'-dif luornucleosldeo e seu intermediário com a seguinte fórmula 1 que exibe atividade antitumor superior.
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Técnica de fundamento
2'-desoxi-2',2 '-difluornucleosldeo da fórmula acima 1 é revelado no Pedido de Patente Européia No. 184.365 que descreve o uso dos mesmos compostos como agentes oncolíticos. Atualmente, o composto mostrou ser eficaz para o tratamento de câncer pulmonar de células não pequenas, câncer pancreático, câncer da bexiga e câncer de mama metastático.
As Patentes U.S. Nos. 4.526.988 e 4.808.614 revelam a preparação de 2'-desoxi-2',2'-difluornucleosldeo, como mostrado no esquema de reação 1 a seguir.
Esquema de reação 1
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Era que, R4 e R5 são independentemente Ci-C3 alquil; P é um grupo de proteção de hidroxi; e L é um grupo de partida.
Um carboidrato que tem a estereoquimica de ribose é preferido uma vez que ele fornece 2'-desoxi-2',2'- difluornucleosídeo que exibe atividade biológica superior. O composto de lactona intermediário (III) da técnica prévia pode ser obtido em uma mistura de eritro e treo estereoisômeros.
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O estado da técnica revela que o enantiômero eritro é preferido uma vez que ele fornece um carboidrato que tem a estereoquimica de ribose de ocorrência natural.
O estado da técnica também revela a preparação do enantiômero eritro acima descrito primeiramente por formação de um alquil 2,2-diflúor-3-hidroxi-3-(2,2- dialquildioxolan-4-il) propionato, que consiste em 3-R- e 3- S-hidroxi enantiômeros de composto de fórmula IV, em uma proporção de cerca de 3 partes de 3-R-enantiômero a cerca de 1 parte de 3-S-enantiômero.
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0 estado da técnica também descreve que o 3-R-hidroxi enantiômero tem a estereoquimica adequada para fornecer o eritro diastereômero desejado e que o 3-R- e 3-S- enantiômeros pode ser separado por procedimentos de romatografia em coluna dispendiosos e trabalhosos. Uma vez que o 3-R-hidroxi enantiômero é isolado, ele é hidrolisado sob condições ácidas para formar uma lactona não protegida; ou seja, 2-desoxi-2,2-diflúor-D-eritro-pentofuranos-1- ulose, que tem a fórmula III.
0 precursor beta-anômero da fórmula TT é preferido uma vez que ele fornece 2'-desoxi-2 ' , 2 '-difluornucleosídeo que possui atividade biológica superior. O estado da técnica ilustra especificamente o uso de butildimetilsilil terciário como um grupo de proteção.
Quando esse grupo de proteção é usado na síntese de 2'-desoxi-2',2'-difluornucleosídeo, o produto é composto de cerca de uma proporção de 4:1 de alfa/beta anomérico. Esse produto deve ser purificado por procedimentos de cromatografia em coluna dispendiosos e trabalhosos para isolar o beta-anômero desejado em baixo rendimento. Processos mais aperfeiçoados da técnica prévia são descritos na Publicação Examinada de Patente Coreana No. 1997-2659. A patente fornece um processo para a obtenção de 2 '-desoxi-2 ' , 2 '-dif luornucleosídeo que tem a eritro- e beta-estereoquímica que elimina a necessidade de purificação por cromatografia em coluna dispendiosa, como mostrado no esquema de reação 2 a seguir.
Esquema de reação 2
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Em que, R é H ou ; Bz e ; R e R3 são
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independentemente Ci-C3 alquil.
O processo requer ácidos fortes como reagentes de hidrólise na hidrólise de um composto de fórmula IV para obter um composto de fórmula IX, uma mistura de eritro e treo lactonas.
Todavia, o processo acima para a manufatura do composto de fórmula IX foi realizado em uma maneira em que ele é aquecido sob refluxo a 78°C por 8 horas. Como um resultado, o composto de fórmula IX era extremamente instável sob tais condições de estresse com pouco rendimento.
Embora uma mistura de eritro e treo lactonas seja recristalizada e separada para preparar um composto puro de fórmula VIII, a pureza de eritro lactona é confinada a 95%. Portanto, a Patente Coreana causa a formação de produtos de reação indesejáveis, tornando difícil obter um 2'-desoxi- 2',2'-difluornucleosideo puro.
Além disso, a Patente Coreana fornece um processo para a preparação de 2 ' -desoxi-2',2'-difluornucleosideo, que compreende a reação de um composto de fórmula VII com uma base B-H adequada, formando um composto de fórmula VI, re remoção do grupo de proteção benzoil por reação com uma base.
No entanto, a Patente Coreana fornece um processo para a isolação seletiva de 2'-desoxi-2',2'-difluornucleosideo a partir de uma proporção anomérica de alfa/beta de 1:1, com alfa-anômero desnecessário contendo mais que 50%. O processo também requer um reagente dispendioso como trimetilsilil trifluoracetato, quando o composto de fórmula VII reage com base B-H.
A Patente Coreana fornece um processo para a isolação seletiva de 2'-desoxi-22 '-difluornucleosideo que tem a beta-estereoquímica em aproximadamente 99% de pureza pela utilização de um cloridrato da mistura anomérica alfa/beta de 1:1 como um material de iniciação, dissolução da mistura em água quente, adição de acetona e coleta dos sólidos precipitados várias vezes. No entanto, o processo de purificação requer vários processos de recristalização para assegurar melhor pureza, que é menos econômico devido ao pouco rendimento após repetidos processos de recristalização.
A Publicação Registrada de Patente Coreana No. 424990 fornece um processo para a separação e purificação de 2'- desoxi-2',2'-difluornucleosideo.
O processo emprega carboidrato alfa-anômero ou carboidrato enriquecido com alfa-anômero em processo de glicosilação de uma base e carboidrato.
A Publicação Registrada de Patente Coreana No. 302087 fornece um processo para a preparação do carboidrato alfa- anômero, que compreende a preparação de um carboidrato com alfa- e beta-anômeros em uma baixa temperatura e separação do alfa-anômero via processo de recristalização.
No entanto, o processo não é economicamente possível devido a um baixo rendimento de 35,5-68% sem reprodutibilidade.
Embora a mistura de nucleosídeos enriquecidos com beta-anômero seja disponível a partir de reação de glicosilação entre o carboidrato enriquecidos com alfa- anômero e base, uma proporção de cerca de 4:6 alfa-beta anomérica é observada via análise de cromatografia líquida de alta pressão.
Nesse contexto, qualquer reação de glicosilação parece ser desnecessária devido a um pouco rendimento (68%) do carboidrato alfa-anômero, quando isolado. Na realização de tal reação, um anisol tóxico é empregado como um solvente de reação que tem um ponto de ebulição de 154 °C. Uma vez que o anisol não pode ser facilmente eliminado após a reação, a pureza de 2 ' -desoxi-2 ' , 2 ' -dif luornucleosídeo será afetada pelo solvente restante.
Revelação da Invenção Problema técnico
Um objetivo da presente invenção é o de fornecer um processo para a preparação de 2'-desoxi-2',2'- difluornucleosídeo com a seguinte fórmula 1, usando um intermediário puro que tem a estereoquímica de ribose de ocorrência natural.
Um outro objetivo da presente invenção é o de fornecer um processo para a obtenção, com mais de 99,9% de pureza, de 2'-desoxi-2', 2 '-difluornucleosídeo com a seguinte fórmula 1 por remoção dos grupos de proteção.
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Solução técnica
A presente invenção fornece não apenas um processo para a preparação de um novo intermediário por introdução de um grupo benzoil substituído como um novo grupo de proteção, mas também um processo de purificação para a obtenção, com mais de 99% de pureza, do beta-anômero via reação de N-glicosilação.
Além disso, a presente invenção fornece um processo para a obtenção seletiva, com mais de 99% de pureza, do cloridrato de 2'-desoxi-2',2'-difluornucleosídeo de fórmula 1 por remoção dos grupo de proteção.
NH2HQ
1 A presente invenção é descrita em maiores detalhes como mostrado abaixo.
O método de produção da presente invenção é brevemente ilustrado, como mostrado no esquema de reação 3 a seguir: Esquema de reação 3
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Em que, R é
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou H; X é F, Cl, Br, I, e NO2, respectivamente; Y é H, F, Cl, Br, I e NO2, respectivamente; e é preferível que XeY sejam um derivado de benzoil substituído na posição 3 ou posição 5. Além disso, L é metanossulf onil, p- toluenossulfonil; R4 e R5 são independentemente Ci-C3 alquil.
A presente invenção fornece um processo para a síntese de um novo intermediário (composto de fórmula 6) por introdução de um novo grupo de proteção, grupo benzoil substituído, do composto de fórmula 4.
O composto de lactona de fórmula 6 pode ser obtido a partir do composto de fórmula 4 sob condições leves com o uso de ácidos fracos ou ácidos relativamente fortes como reagentes de hidrólise no lugar de ácido fortes.
O composto de fórmula 5, que é sintetizado com o uso dos ácidos fortes como reagentes de hidrólise, é decomposto na reação devido ã instabilidade nos ácidos fortes que pode resultar em pouco rendimento.
De acordo com a presente invenção, o termo "ácidos frações ou ácidos relativamente fortes" como reagentes de hidrólise refere-se a um ácido acético ou ácido cloroacético.
Os reagentes de hidrólise da presente invenção podem incluir ácido acético, água e uma mistura de solventes orgânicos em uma proporção dada.
O ácidos acético misturado com água compreende 10-95% de ácido acético. O solvente orgânico pode ser selecionado do grupo que compreende acetonitrila, dioxano, tetrahidrofurano e tolueno. Ácido acético, solvente orgânico e água podem ser misturados na proporção de peso de 10-95:0-70:5-90.
Para prepare 2'-desoxi-2', 2'-difluornucleosideo em alta pureza, um objetivo da presente invenção é o de fornecer um processo para que síntese de um intermediário puro de fórmula 6 que tem a estereoquímica de ribose de ocorrência natural seja obtida.
Portanto, a presente invenção fornece um processo para a obtenção de um composto de fórmula 6' a seguir, que tem uma mistura de enantiômeros de eritro e treo lactonas via introdução de um grupo de proteção de benzoil substituído.
Em particular, uma vez que os grupos hidroxi não protegidos do anel de lactona acima na posição 3 ou posição 5 são protegidos com grupos benzoil substituídos como halogênio ou nitro (grupos de retirada de elétrons) no lugar de um grupo benzoil, o enantiômero eritro pode ser rapidamente isolado na reação. Assim, um composto de fórmula 6 pode ser facilmente preparado com um grupo benzoil substituído da presente invenção.
Quando o composto com a fórmula 6' a seguir que tem uma mistura de enantiômero de eritro e treo lactonas, que é protegido por um grupo benzoil substituído, é purificado através de um processo de recristalização, a eritro lactona de fórmula 6 em alto rendimento pode ser seletivamente isolada comparada com o composto convencional protegido pelo grupo benzoil.
A presente invenção pode incluir acetato de etila e hexano ou heptano como solventes de recristalização. A presente invenção fornece um processo para obtenção, em pureza maior que 98%, a eritro lactona desejada protegida por um grupo benzoil substituído, como mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em que, R é
<formula>formula see original document page 11</formula> X é F, Cl, Br, I, e NO2, respectivamente; Y é H, F, Cl, Br, I e NO2, respectivamente; e é preferível que XeY sejam derivados de benzoil substituídos na posição 3 ou posição 5. Além disso, L é metanossulfonil ou p-toluenossulfonil.
Como demonstrado no esquema de reação 3, o composto de fórmula 6 é convertido a um composto de fórmula 8 por processos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica (Synthesis 1992, 565); portanto, o grupo de partida preferido é metanossulfonato.
Além disso, a presente invenção fornece um processo de glicosilação, em que o carboidrato protegido de fórmula 9 reage com base sililada na ausência de um reagente dispendioso como trimetilsilil ou trifluoracetato, bem como um processo para realizar a reação com o uso de um carboidrato em uma proporção anomérica alfa/beta de 1:1 na ausência de um solvente de alto ponto de ebulição como anisol.
De acordo com a presente invenção, átomos de oxigênio são preferivelmente enolizados com os grupos de proteção de silil para aumentar a aromaticidade da base e dessa forma permitir um ataque da base pelo carboidrato na reação de glicosilação.
Para assegurar uma melhor seletividade na reação de glicosilação, a presente invenção fornece um processo para a síntese do composto de fórmula 9 em proporção de alfa/beta anomérica de cerca de 2:3, que compreende a adição de um carboidrato à base sililada por reagentes de sililação sem o uso de solventes adicionais ou remoção de reagentes de sililação. Os exemplos de reagentes de sililação incluem hexametildissilazano (HMDS) e bistrimetilsililacetamida (BSA) . A reação é realizada em uma temperatura na faixa de 60-160°C, pref erivelmente na faixa de 120-140 °C. A reação é realmente completada por cerca de 4-72 horas.
Além disso, a presente invenção fornece um processo para obtenção, em pureza de mais de 99%, de um beta-anômero 2 '-desoxi-2 ' , 2 '-dif luornucleosídeo de fórmula 9 a partir de 2'-desoxi-2',2'-difluorcitidina-3',5'-D-(substituído) - benzoato em uma proporção alfa/beta anomérica de 2:3. 0 processo de recristalização pode ser realizado com o uso de solventes de recristalização como metanol, etanol, 2- propanol, acetato de etila, clorofórmio e cloreto de metileno; portanto, é mais preferível empregar acetato de etila.
Em que, R é
; X é F, Cl, Br, I, e NO2, respectivamente; Y é H, F, Cl, Br, I e NO2, respectivamente; e é preferível que XeY sejam derivados de benzoil substituído na posição 3 ou posição 5. Além disso, L é metanossulf onil, p- toluenossulfonil.
Portanto, a presente invenção fornece um novo processo para a preparação seletiva, em pureza de mais que 99,9%, de um beta-anômero de cloridrato de 2'-desoxi-2',2'- difluorcitidina, que compreende a remoção dos grupos de proteção de 2'-desoxi-2',2'-difluorcitidina-3',5'-D- (substituído) -benzoato puro com o uso de amônia por processos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica para obter um beta-anômero 2'-desoxi-2',2'-difluorcitidina, dissolução do beta-anômero 2'-desoxi-2',2'-difluorcitidina em etanol por aquecimento e adição de um equimolar de ácido forte para gerar um beta-anômero de cloridrato de 2'- desoxi-2',2'-difluorcitidina.
Efeitos vantajosos
A presente invenção fornece não apenas um processo para a preparação de um novo intermediário por introdução de um grupo benzoil substituído como um novo grupo de proteção, mas também de um processo de purificação para obtenção, em pureza maior que 99%, do beta-anômero via reação de N-glicosilação.
Além disso, a presente invenção fornece um processo para a obtenção seletiva, em pureza maior que 99%, de cloridrato de 2'-desoxi-2', 2 '-difluornucleosídeo de fórmula 1 por remoção dos grupos de proteção. Melhor forma de realizar a invenção
Essa invenção será agora descrita com referência aos exemplos e exemplos experimentais a seguir que são meramente ilustrativos e que não devem ser interpretados como uma limitação do escopo dessa invenção. Exemplo 1: Preparação de 2-desoxi-2, 2-diflüor-1-oxorribose
A etil (3R,S)-2,2-diflúor-3-hidroxi-3-(2,2- dimetiloxolan-4-il)propionato (30 g, 0,118 mol) foram adicionados acetonitrila (165 mL), ácido acético (67,6 mL) e água (11,7 mL) para mistura. A mistura foi aquecida sob refluxo por 4 horas com agitação. Com a adição de tolueno (165 mL) , a solução resultante foi evaporada sob pressão reduzida. Com a adição de acetonitrila (165 mL) , o concentrado foi destilado com tolueno (300 mL) e evaporado sob pressão reduzida. Acetato de etila (200 mL) foi adicionado ao concentrado para diluição e então, um carvão ativo (3 g) foi adicionado ã solução diluída e agitada por 10 minutos. A solução resultante foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada com diatomita. O resíduo foi evaporado sob pressão reduzida para gerar uma 2-desoxi-2,2- diflúor-1-oxoribose desejada(20g, 100%).
1H-RMN (DMSO d6) δ: 3,6-3,8 (m, 2H) , 4,2-4,3 (m, 1H) , 4,3 - 4,5 (m, 1H)
Exemplo 2: Preparação de 2-desoxi-2,2-diflúor-D-eritro 3,5-bis-(3-fluorbenzoiloxi)-pentofuranos-1-ulose
Uma mistura de 4-dimetilaminopiridina (29 g) , piridina (28 g) e cloreto de 3-fluorbenzoila (2,5g) foi adicionada a 2-desoxi-2,2-diflúor-l-oxorribose (20 g, 0,119 mole) e, acetato de etila (200 mL). A mistura foi agitada a 60°C de um dia para o outro. Com o fim da reação, a mistura de reação foi lavada com uma solução fraca de ácido clorídrico e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O concentrado foi diluído com acetato de etila (23 mL) e com a adição de hexano (68 mL), resfriado a 0°C. Os cristais, assim formados, foram filtrados, lavados com uma solução de mistura de acetato de etila:hexano (1:3; ν: v) e secos para gerar uma 2-desoxi-2, 2-diflúor-D-eritro - 3,5-bis-(3-fluorbenzoiloxi)-pentofuranos-l-ulose desejada (26,7 g, 46 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 4,69 ~ 4,73 (dd, J= 1,2Hz, 2Η) , 4,96 (q, 1Η) , 5,72 (τη, 1Η) , 7,24 ~ 7,49 (m, 4Η) , 7,66 ~ 8,86 (m, 4Η)
Exemplo 3: Preparação de 2-desoxi-2,2-diflúor-3,5-bis -(3 - fluorbenzoiloxi)-D-ribofuranose
A 2-desoxi-2,2-diflúor-D-eritro-3,5-bis-(3- fluorbenzoiloxi)- pentofuranos-l-ulose (24 g, 0,058 mol) foram adicionados tetrahidrofurano (240 mL) e triterc- butoxialuminohidreto de lítio (22,2 g, 0,087 mol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 3 0 minutos. Após finalização da reação, a solução foi diluída com acetato de etila (960 mL) e lavada com uma solução fraca de. ácido clorídrico, solução saturada de carbonato de sódio, água e solução salina sucessivamente. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para gerar uma 2-desoxi-2,2-diflúor-3,5- bis-(3-fluorbenzoiloxi)-D-ribofuranose desejada (24 g, 100 %)·
1H-RMN (CDCl3) δ: 4,4 ~ 4,75(m, 3H) , 5,55(d, 1H) , 5,4 ~ 5,7 (m, 1H) , 7,23 7,45(m, 4H) , 7,70 ~ 7,89(m, 4H) .
Exemplo 4: Preparação de 2-desoxi-2,2-diflúor-D- ribofuranose-3 , 5 -bis - (3 - f luorbenzoiloxi) -1-metanos sul fona to
A 2-desoxi-2 , 2-dif lúor-3 , 5-bis- (3 - f luorbenzoiloxi) -D- ribofuranose (24 g, 0,057 mol) foram adicionados cloreto de metileno (240 mL) e trietilamina(9,8 g, 0,097 mole) e resfriada a 5°C. Cloreto de metanossulfonila (7,8 g, 0,068 mol) foi misturado à mistura e agitada por 2 horas. Com a finalização da reação, a mistura de reação foi lavada com uma solução fraca de ácido clorídrico e água. a mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para gerar um 2-desoxi-2,2-diflúor-D- ribofuranose-3 , 5-bis- (3-f luorbenzoiloxi) -1-metanossulfonato desejado (28,5 g, 100 %) .
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,10 (s, 3H) , 4,67 ~ 4,72 (m, 2H) , 4,8 (m, 1H) , 5,5 (dd, 1H) , 6,1 (d, 1H) , 7,24 ~ 7,46 (m, 4H) , 7,70 ~ 7,85 (m, 4H)
Exemplo 5: Preparação de 2',2'-diflüor-3',5'-bis- (3- fluorbenzoiloxi)-2' -desoxicitidina
A citosina (63,2 g, 0,57 mol) foi adicionado 1,1,1,3,3,3- hexametildissilazano (316 mL), sulfato de amônio (7,5 g, 0,057 mol) . A mistura foi agitada sob refluxo por 2 horas e com a adição de 2-desoxi-2,2-diflúor- D-ribofuranose-3,5-bis-(3-fluorbenzoiloxi)-1-
metanossulfonato (28 g, 0,057 mol), foi também agitada sob refluxo. Com a finalização da reação, álcool isopropílico (63,2 mL) e uma solução fraca de ácido brômico foram adicionados à mistura de reação e agitados a 60°C por cerca, de 1 hora. A mistura foi resfriada, centrifugada e lavada com água e álcool isopropílico. Os cristais, assim formados, foram secos sobre um vento quente e dissolvidos em metanol (160 mL). Com a adição de 30% de água amônia (2,7 mL), a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. Acetato de etila (500 mL) foi adicionado ao concentrado para suspensão e lavado com água. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida, seguida por recristalização com acetato de etila para gerar, em pureza maior que 99%, um beta-anômero 2',2'-diflúor-3',5'-bis-(3 - fluorbenzoiloxi)-2'-desoxicitidina (10,4 g, 36%). 1H-RMN(CDCl3) δ: 4,53(m, 1H) , 4,71~4,75(m, 2H) , 5,60(m, 1H), 5,71(d, 1H), 6,60(m, 1H), 7,24~7,87(m, 8H) Exemplo 6: Preparação de 2'-desoxi-2',2'-difluorcitidina
A 2',2'-diflúor-3',5'-bis-(3-fluorbenzoiloxi)-2'- desoxicitidina (10,4 g, O.,2 mol) foram adicionados metanol (104 mL) e 30% água amônia (20,8 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Com a finalização da reação, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. 0 concentrado foi diluído com água (104 mL) e lavada com acetato de etila (100 mL) duas vezes. A camada aquosa foi evaporada sob pressão reduzida para gerar 2'- desoxi-2',2' -difluorcitidina (5,4 g, 100 %). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 3,60 ~ 3,64 (dd, J = 3,6Hz, 1H) , 3,75 ~ 3,78 (dd, 1H) , 3,88 (m, 1H) , 4,16 (m, 1H) , 6,04 (m, Η) , 6,24 (d, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 10,04 (s, 1H) Exemplo 7: Preparação de cloridrato de 2 '-desoxi-22'- difluorcitidina
A 2'-desoxi-2',2'-difluorcitidina (5,4 g, 0,02 mol) foi adicionado etanol (54 mL) e um ácido clorídrico forte. (1,82 mL). A mistura foi agitada sob refluxo por 30 minutos. A solução de reação foi resfriada, seguida por filtração de cristais, assim formados. Os cristais filtrados foram lavados com etanol e secos por um vento quente por 12 horas para gerar, em pureza maior que 99,9%, cloridrato de 2'-desoxi-22'-difluorcitidina (5,5 g, 90 %)
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 3,60 ~ 3,64 (dd, J = 3, 6Hz, 1H) , 3,75 ~ 3,78 (dd, 1H) , 3,88 (m, 1H) , 4,16 (m, 1H) , 6,04 (m, 1H) , 6,24 (d, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 10,04 (s, 1H)
Claims (10)
1. Processo para uma mistura de enantiômero de eritro e treo lactonas expressos pela seguinte fórmula 5, caracterizado pelo fato de que uma mistura de 3-R- e 3-S- enantiômeros e seu derivado protegido de alquil 2,2- diflúor-3-hidroxi-3-(2,2-dialquildioxolan-4-il)propionato expresso pela fórmula 4 a seguir são hidrolisados na presença de reagentes de hidrólise selecionados de ácido acético ou ácido cloroacético, água e uma mistura de solventes orgânicos selecionados do grupo que compreende acetonitrila, dioxano, tetrahidrofurano ou tolueno: <formula>formula see original document page 19</formula> em que, R é <formula>formula see original document page 19</formula> ou H; X ê F, Cl, Br, I, e NO2, respectivamente; Y é H, F, Cl, Br, I e NO2, respectivamente; e R4 e R5 são independentemente Ci-C3 alquil.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ácido acético ou ácido cloroacético, água e uma mistura de solventes orgânicos como reagentes de hidrólise são misturados na proporção de peso de 10-95:5-90:0-70.
3. Processo para isolação seletiva, em pureza maior que cerca de 98%, de 2-desoxi-2,2-diflúor-3,5-bis- (substituxdo benzoiloxi)-D-eritro-pentofuranos-l-ulose de fórmula 6 a seguir a partir de uma mistura enantiomérica de eritro e treo Iactonas de fórmula 6' a seguir, caracterizado por compreender a uma mistura enantiomérica de eritro e treo lactonas de fórmula 6' a seguir em acetato de etila, adição de hexano, resfriamento da solução a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a -5°C, e coleta do enantiômero eritro precipitado: <formula>formula see original document page 20</formula> em que, R é <formula>formula see original document page 20</formula> X é F, Cl, Br, I, e NO2, respectivamente; Y é H, F, Cl, Br, I e NO2, respectivamente; e além disso, L é metanossulfonil ou p-toluenossulfonil.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por compreender a etapa adicional de adição de hexano ou heptano à solução da mistura enantiomérica dissolvida em acetato de etila para fornecer uma mistura de solventes hexano/acetato de etila ou heptano/acetato de etila.
5. Processo para purificação, em pureza maior que cerca de 98%, de um beta-anômero 2'-desoxi-2' . 2'- difluorcitidina-3',5'-D-(substituído)-benzoato de fórmula 9 a seguir a partir de um composto de fórmula 9' a seguir de mistura de alfa- e beta- anômero via recristalização, caracterizado por compreender a reação de uma base com reagentes de sililação para formar um composto enolizado na primeira fase, reação por calor do carboidrato protegido de fórmula 8 a seguir com o composto enolizado na presença de reagentes de sililação ou na ausência de solvente após remoção dos reagentes de sililação, e obtenção do composto de fórmula 9' : <formula>formula see original document page 21</formula> em que, R é <formula>formula see original document page 21</formula> X é F, Cl, Br, I, e NO2, respectivamente; e Y é H, F, Cl, Br, I e NO2, respectivamente; e além disso, L é metanossulfonil e p-toluenossulfonil.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada com o uso de um solvente tal como hexametildissilazano ou bistrimetilsililacetamida.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a temperatura de reação está na faixa de 60-160°C.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o processo de recristalização é realizado com o uso de solventes de recristalização como metanol, etanol, 2-propanol, acetato de etila, clorofórmio e cloreto de metileno.
9. Composto eritro por pureza maior que 98% de fórmula -6 a seguir, caracterizado pelo fato de que é isolado pelo processo da reivindicação 3: <formula>formula see original document page 22</formula> em que, R é <formula>formula see original document page 22</formula> X é F, Cl, Br, I, e NO2, respectivamente; e Y é H, F, Cl, Br, I e NO2, respectivamente.
10. Beta-anômero 2'-desoxi-2',2'-difluorcitidina- -3',5'-D-(substituído)-benzoato de fórmula 9 a seguir por pureza maior que 98%, caracterizado pelo fato de que é isolado pelo processo da reivindicação 5: <formula>formula see original document page 22</formula> em que, R é <formula>formula see original document page 23</formula> ; X é F, Cl, Br, I, e NO2, respectivamente; e Y é H, F, Cl, Br, I e NO2, respectivamente.
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