JPH11130791A - ２’，５’−ジデオキシ−５’−アジドヌクレオシド類の製造方法 - Google Patents
２’，５’−ジデオキシ−５’−アジドヌクレオシド類の製造方法Info
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- JPH11130791A JPH11130791A JP9315969A JP31596997A JPH11130791A JP H11130791 A JPH11130791 A JP H11130791A JP 9315969 A JP9315969 A JP 9315969A JP 31596997 A JP31596997 A JP 31596997A JP H11130791 A JPH11130791 A JP H11130791A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Abstract
(57)【要約】
【目的】２’，５’−ジデオキシ−５’−アジドヌクレ
オシド類の新規な製造法。 【構成】５−Ｏ−（２−ピリミジル）−２−デオキシ−
１−チオリボフラノシド誘導体に活性化剤とアジド塩を
反応させて分子内グリコシル化反応を行うことにより、
２’，５’−ジデオキシ−５’−アジドヌクレオシド誘
導体を、β体に対する極めて高い選択率で効率良く製造
することができる。
オシド類の新規な製造法。 【構成】５−Ｏ−（２−ピリミジル）−２−デオキシ−
１−チオリボフラノシド誘導体に活性化剤とアジド塩を
反応させて分子内グリコシル化反応を行うことにより、
２’，５’−ジデオキシ−５’−アジドヌクレオシド誘
導体を、β体に対する極めて高い選択率で効率良く製造
することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、５’位にアジド基
を有するヌクレオシド類の新規な製造法に関する。さら
に詳細には、本発明は、アンチセンス分子に代表される
ＤＮＡに相補的に作用する医薬候補化合物の構成要素と
なりうる５’−アミノヌクレオシド誘導体の合成前駆体
である２’，５’−ジデオキシ−５’−アジドヌクレオ
シド誘導体の製造方法に関する。
を有するヌクレオシド類の新規な製造法に関する。さら
に詳細には、本発明は、アンチセンス分子に代表される
ＤＮＡに相補的に作用する医薬候補化合物の構成要素と
なりうる５’−アミノヌクレオシド誘導体の合成前駆体
である２’，５’−ジデオキシ−５’−アジドヌクレオ
シド誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】５’−アジドヌクレオシドの合成法とし
て従来知られている方法は、５’位に脱離基を導入した
ヌクレオシド類にアジドイオンで置換する方法が挙げら
れる。［J. Lebretonら, Synlett 137頁, 1994年］。
て従来知られている方法は、５’位に脱離基を導入した
ヌクレオシド類にアジドイオンで置換する方法が挙げら
れる。［J. Lebretonら, Synlett 137頁, 1994年］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法では加熱条件が必要であり、より温和な反応条件が
求められている。また、糖と核酸塩基のカップリングと
同時に５’位にアジド基を導入することができれば、さ
まざまな誘導体の合成が可能となると期待される。
方法では加熱条件が必要であり、より温和な反応条件が
求められている。また、糖と核酸塩基のカップリングと
同時に５’位にアジド基を導入することができれば、さ
まざまな誘導体の合成が可能となると期待される。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者は、上記
の課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、チオ
グリコシドより容易に誘導される下記一般式［１］：
の課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、チオ
グリコシドより容易に誘導される下記一般式［１］：
【化１】（式［１］中、Ｒ1はアシル、アリールメチ
ル、トリアルキルシリル基などの通常用いられる水酸基
の保護基、Ｒ2はアリール、アルキル基を示す。）で表
わされる２−デオキシ−１−チオ−Ｄ−リボフラノシド
誘導体に有機溶媒中、活性化剤とアジド塩で処理すると
下記式［２］：
ル、トリアルキルシリル基などの通常用いられる水酸基
の保護基、Ｒ2はアリール、アルキル基を示す。）で表
わされる２−デオキシ−１−チオ−Ｄ−リボフラノシド
誘導体に有機溶媒中、活性化剤とアジド塩で処理すると
下記式［２］：
【化２】（式［２］中、Ｒ1はアシル、アリールメチ
ル、トリアルキルシリル基などの通常用いられる水酸基
の保護基を示す。）で表される２’，５’−ジデオキシ
−５’−アジドヌクレオシド誘導体が得られることを見
いだし、本発明を完成するに至った。
ル、トリアルキルシリル基などの通常用いられる水酸基
の保護基を示す。）で表される２’，５’−ジデオキシ
−５’−アジドヌクレオシド誘導体が得られることを見
いだし、本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち本発明の目的は、医薬候補化合物
の構成要素となりうる５’−アミノヌクレオシド誘導体
の合成前駆体である２’，５’−ジデオキシ−５’−ア
ジドヌクレオシド誘導体の製造方法を提供することであ
る。
の構成要素となりうる５’−アミノヌクレオシド誘導体
の合成前駆体である２’，５’−ジデオキシ−５’−ア
ジドヌクレオシド誘導体の製造方法を提供することであ
る。
【０００６】
【発明の実施の形態】以下に、本発明の製造方法につい
て詳細に述べる。
て詳細に述べる。
【０００７】本発明に使用される前記一般式［１］で表
わされるチオグリコシド誘導体において、Ｒ1はアシ
ル、アリールメチル、トリアルキルシリル基などの通常
用いられる水酸基の保護基より選ばれるものであり、好
ましくは、ベンジル基を用いる。また、Ｒ2はアルキル
基、アリール基であれば良く、特に制限はない。
わされるチオグリコシド誘導体において、Ｒ1はアシ
ル、アリールメチル、トリアルキルシリル基などの通常
用いられる水酸基の保護基より選ばれるものであり、好
ましくは、ベンジル基を用いる。また、Ｒ2はアルキル
基、アリール基であれば良く、特に制限はない。
【０００８】本発明の主たる構成要素であるグリコシル
化反応は、非プロトン性溶媒（例えば、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセ
トニトリルなど）をチオグリコシド誘導体［１］１ｍｏ
ｌに対して１００〜５００ｌ、好ましくは２００〜３０
０ｌ用い、窒素あるいはアルゴンなどの不活性ガス雰囲
気下で、モレキュラーシーブス４Ａを添加し、反応温度
−７８〜２５℃、好ましくは−２０〜０℃にて行うこと
ができる。また、反応時間は１〜１２時間、好ましくは
３〜５時間程度である。
化反応は、非プロトン性溶媒（例えば、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセ
トニトリルなど）をチオグリコシド誘導体［１］１ｍｏ
ｌに対して１００〜５００ｌ、好ましくは２００〜３０
０ｌ用い、窒素あるいはアルゴンなどの不活性ガス雰囲
気下で、モレキュラーシーブス４Ａを添加し、反応温度
−７８〜２５℃、好ましくは−２０〜０℃にて行うこと
ができる。また、反応時間は１〜１２時間、好ましくは
３〜５時間程度である。
【０００９】この反応に使用される活性化剤としては特
にジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロ
ボラオートが好ましい。その使用量は、チオグリコシド
誘導体［１］１ｍｏｌに対して１〜５ｍｏｌ、好ましく
は１．１〜２ｍｏｌである。
にジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロ
ボラオートが好ましい。その使用量は、チオグリコシド
誘導体［１］１ｍｏｌに対して１〜５ｍｏｌ、好ましく
は１．１〜２ｍｏｌである。
【００１０】この反応に使用されるアジド塩としてはテ
トラブチルアンモニウムアジドのようなアンモニウム塩
が好ましく、その使用量は、チオグリコシド誘導体
［１］１ｍｏｌに対して１〜１０ｍｏｌ、好ましくは２
〜５ｍｏｌである。
トラブチルアンモニウムアジドのようなアンモニウム塩
が好ましく、その使用量は、チオグリコシド誘導体
［１］１ｍｏｌに対して１〜１０ｍｏｌ、好ましくは２
〜５ｍｏｌである。
【００１１】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、これらは発明の範囲を限定するものではない。Ｎ
ＭＲスペクトルは、日本電子社製ＥＸ−４００を用いて
測定した。
るが、これらは発明の範囲を限定するものではない。Ｎ
ＭＲスペクトルは、日本電子社製ＥＸ−４００を用いて
測定した。
【００１２】
【実施例１】 ４−メトキシ−１−（５−アジド−２，５−ジデオキシ
−４−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピリミ
ジンの製造
−４−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピリミ
ジンの製造
【００１３】アルゴン雰囲気下、フェニル ３−Ｏ−ベ
ンジル−５−Ｏ−（４−メトキシピリミジン−２−イ
ル）−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド ７９ｍｇ
（０．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４５ｍｌに溶解
して、モレキュラーシーブス４Ａを０．９ｇ加える。室
温で一晩反応させた後、−２０℃に冷却し、ジメチル
（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロボラート４
０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）加える。−２０℃で１時間反
応させた後、テトラブチルアンモニウムアジド１０４ｍ
ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え反応液を０℃迄上げ、０
℃でさらに２時間反応させる。飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え中和し、モレキュラーシーブスを濾過した
後、濾液をクロロホルムで抽出する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより単離精製して１−（３−Ｏ−ベンジ
ル−２，５−ジデオキシ−５−アジド−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−４−メトキシピリミジンを４７ｍｇ（収率
７１％）得る。1ＨＮＭＲによりその構造を確認した。
得られたスペクトルデータを以下に示す。
ンジル−５−Ｏ−（４−メトキシピリミジン−２−イ
ル）−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド ７９ｍｇ
（０．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４５ｍｌに溶解
して、モレキュラーシーブス４Ａを０．９ｇ加える。室
温で一晩反応させた後、−２０℃に冷却し、ジメチル
（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロボラート４
０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）加える。−２０℃で１時間反
応させた後、テトラブチルアンモニウムアジド１０４ｍ
ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え反応液を０℃迄上げ、０
℃でさらに２時間反応させる。飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え中和し、モレキュラーシーブスを濾過した
後、濾液をクロロホルムで抽出する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより単離精製して１−（３−Ｏ−ベンジ
ル−２，５−ジデオキシ−５−アジド−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−４−メトキシピリミジンを４７ｍｇ（収率
７１％）得る。1ＨＮＭＲによりその構造を確認した。
得られたスペクトルデータを以下に示す。
【００１４】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=2.03-2.12
(m, 1H), 2.65-2.73 (m, 1H), 3.53 (dd, J=3.9, 13.2
Hz, 1H), 3.71 (dd, J=3.4, 13.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3
H), 4.08-4.13 (m, 1H), 4.20 (dd, J=3.9, 7.8 Hz, 1
H), 4.46 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J=11.7 Hz, 1
H), 5.94 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.25 (t, J=6.8 Hz, 1
H),7.28-7.41 (m, 5H), 7.82 (d, J=7.3 Hz, 1H)..
(m, 1H), 2.65-2.73 (m, 1H), 3.53 (dd, J=3.9, 13.2
Hz, 1H), 3.71 (dd, J=3.4, 13.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3
H), 4.08-4.13 (m, 1H), 4.20 (dd, J=3.9, 7.8 Hz, 1
H), 4.46 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J=11.7 Hz, 1
H), 5.94 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.25 (t, J=6.8 Hz, 1
H),7.28-7.41 (m, 5H), 7.82 (d, J=7.3 Hz, 1H)..
【００１５】
【発明の効果】本発明によって、前記一般式［１］で表
わされるチオグリコシド誘導体に活性化剤とアジド塩を
反応させることにより、前記一般式［２］で表される
２’，５’−ジデオキシ−５’−アジドヌクレオシド誘
導体を効率良く製造することができる。
わされるチオグリコシド誘導体に活性化剤とアジド塩を
反応させることにより、前記一般式［２］で表される
２’，５’−ジデオキシ−５’−アジドヌクレオシド誘
導体を効率良く製造することができる。
Claims (3)
- 【請求項１】下記一般式［１］： 【化１】 （式［１］中、Ｒ1はアシル、アリールメチル、トリア
ルキルシリル基などの通常用いられる水酸基の保護基、
Ｒ2はアリール、アルキル基を示す。）で表わされる２
−デオキシ−１−チオ−Ｄ−リボフラノシド誘導体に有
機溶媒中、活性化剤とアリールメルカプタンで処理する
ことを特徴とする下記式［２］： 【化２】 （式［２］中、Ｒ1はアシル、アリールメチル、トリア
ルキルシリル基などの通常用いられる水酸基の保護基を
示す。）で表される２’，５’−ジデオキシ−５’−ア
ジドヌクレオシド誘導体の製造方法。 - 【請求項２】活性化剤としてジメチルメチルチオ（メチ
ルスルホニウム）テトラフルオロボラートを用いること
を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項３】特許請求の範囲第１項および第２項記載の
製造方法によって得られる下記式［２］で表される
２’，５’−ジデオキシ−５’−アジドヌクレオシド誘
導体 【化２】（式［２］中、Ｒ1はアシル、アリールメチ
ル、トリアルキルシリル基などの通常用いられる水酸基
の保護基を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9315969A JPH11130791A (ja) | 1997-10-31 | 1997-10-31 | ２’，５’−ジデオキシ−５’−アジドヌクレオシド類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9315969A JPH11130791A (ja) | 1997-10-31 | 1997-10-31 | ２’，５’−ジデオキシ−５’−アジドヌクレオシド類の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11130791A true JPH11130791A (ja) | 1999-05-18 |
Family
ID=18071771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9315969A Pending JPH11130791A (ja) | 1997-10-31 | 1997-10-31 | ２’，５’−ジデオキシ−５’−アジドヌクレオシド類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11130791A (ja) |
-
1997
- 1997-10-31 JP JP9315969A patent/JPH11130791A/ja active Pending
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