JP2020523381A - 3’−デオキシアデノシン−5’−o−[フェニル(ベンジルオシキ−l−アラニニル)]ホスフェート(nuc−7738)の合成 - Google Patents
3’−デオキシアデノシン−5’−o−[フェニル(ベンジルオシキ−l−アラニニル)]ホスフェート(nuc−7738)の合成 Download PDFInfo
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Abstract
Description
3’-デオキシアデノシン(コルジセピン、3’dA)
d)式(II)
e)式(I)の化合物を、塩基(B1)の存在下、式(III)
f)保護基P2を除去し、及びP3及びP4が保護基である場合、P3及びP4を除去して、NUC-7738を提供する
ことを含んでなる。
P1が酸感受性である(例えば、トリチル、C(O)OtBu、MOM、MEM、2,4-ジメトキシベンジル、2,3-ジメトキシベンジル、-C(Me)2-)場合、工程d)は、好適な酸を使用して行われる。酸は、ブレンステッド酸(例えば、TsOH、TFA、リン酸、HCl、又はギ酸)又はルイス酸(例えば、ZnBr2、CeCl3)である。ルイス酸(例えば、ZnBr2)はあまり好ましくない。同様に、HClもあまり好ましくない。酸はTFAである。
LGは、ハロゲン、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールオキシ、又は置換フェノキシから選ばれる。
(Rp)-NUC-7738
g)式(VIII)の化合物のRp-ジアステレオ異性体又は式(VIII)の化合物の(Rp)-及び(Sp)-ジアステレオ異性体の混合物を溶媒(S2)中に懸濁又は溶解させること、
h)溶液又は懸濁液を、塩基(B2)にて処理して、式(VIII)の化合物の(Sp)-ジアステレオ異性体を、実質的にジアステレオ異性的に濃縮された形で得ること、及び
i)式(VIII)の(Sp)-ジアステレオ異性体を単離すること
を含んでなる。
P2、P3及びP4の2つ以上が保護基である場合、脱保護工程f)は、2又は3の個々の脱保護反応を含んでなる。これは、2又は3の異なった保護基が使用され、これら2又は3の保護基が同じ条件下では除去されないケースである。
保護基P1及びP2の導入は、一般に、例えば、「有機化学における保護基」,J W F McOmie編 (1973);「有機合成における保護基」,2版, T W Greene (1991);及び「保護基」,3増補版,P. J Koscienski (1995)に記載されているように、一般的な保護基方法論を使用して付加及び除去される。
水素化物源は、一般には、水素化物還元剤である。好ましくは、水素化物源は、LiEt3BHである。
ACN:アセトニトリル、AIBBr:臭化アセトキシイソブチリル、BOC:t-ブチルカーボネート、CAN:硝酸セリウムアンモニウム、DCM:ジクロロメタン、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、DMAP:N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、eq.:モル当量、FUDR:5-フルオロ-2’-デオキシウリジン、IPA:イソプロピルアルコール、MEM:2-メトキシエトキシメチル、MOM:メトキシメチル、MTBE:メチル-t-ブチルエーテル、NMP:N-メチル-2-ピロリドン、Np:1-ナフチル、PPTS:p-トルエンスルホン酸ピリジニウム、PTSA:p-トルエンスルホン(トシル)酸、RT:室温、TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム、TBDMS :t-ブチルジメチルシリル、TEA:トリエチルアミン、Tf:トリフルオロメチルスルホネート(トリフレート)、TFA:トリフルオロ酢酸、THF:テトラヒドロフラン、TsOH:p-トルエンスルホン(トシル)酸。
原料の質量(g)当たりの容積(ml)を表示するためにVを使用している。従って、原料が1gである場合、10Vは、示された液体10mlを意味する。
下記の実施例によって、本発明を更に説明するが、これら実施例は、単に説明のためのものであって、本発明の範囲を限定すること意図するものではない。
収量:210g
HPLCによるキラル純度(%面積):33.74:66.26%(Rp:Sp)
収量:112g
HPLCによるキラル純度(%面積):22.13:77.87%(Rp:Sp)
濾液を真空下で濃縮して、化合物5のジアステレオ異性体混合物(75g;Rp:Sp=65.43:34.57%)を得た。
式(IIb)の化合物のジアステレオ異性体混合物(112g; Rp:Sp=22.13:77.87%)に、25〜35℃において、酢酸エチルの20%ヘキサン溶液(1.2L)を充填し、1時間、撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルの20%ヘキサン溶液(300ml)にて洗浄して、化合物5の実質的に純粋なSp-ジアステレオ異性体を得た。
収量:80g
HPLCによるキラル純度(%面積):0.20:99.80%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):7.18-7.41(m, 10H), 6.91-6.99(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.01-4.11(m, 1H), 1.30-1.32(d, 3H)
ESI-MS (m/z):524 (M+1)
濾液を真空下で濃縮して、化合物5のジアステレオ異性体混合物を得た(28g;Rp:Sp=80.77:19.23%)。
収量:45g
HPLCによるキラル純度(%面積):91.29:8.71%(Sp:Rp)
得られた2-[(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノキシ)-フェノキシ-ホスホリルアミノ]プロピオン酸ベンジルエステル5のRp及びSp-ジアステレオ異性体混合物(45g;Rp:Sp=8.71:91.29%)を、25〜30℃において、酢酸エチルの20%ヘキサン溶液(1.1L)中でスラリー化し、同じ温度において、1時間、撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルの20%ヘキサン溶液(225ml)にて洗浄して、題記化合物のSp-ジアステレオ異性体を固体として得た。
収量:19g
HPLCによるキラル純度(%面積):99.2:0.08%(Sp:Rp)
収量:90g
HPLCによるキラル(%面積):45.6:54.94%(Rp:Sp)
上記のように得られた2-[(4-ニトロフェノキシ)-フェノキシ-ホスホリルアミノ]プロピオン酸ベンジルエステル7のジアステレオ異性体混合物(40g;Rp:Sp=45.6:54.94%)を、分取HPLCによって、純粋なSp及びRp-ジアステレオ異性体に分離し、純粋なフラクションを、真空下で濃縮して、別々に、Sp及びRp-ジアステレオ異性体を得た。
収量;Sp-ジアステレオ異性体:8g
1H NMR (300 MHz, CDCl3):8.15-8.19 (d, 2H), 7.15-7.37 (m, 12H), 5.12 (s, 2H), 4.02-4.24 (m, 2H), 1.39-1.42 (d, 3H)
ESI-MS (m/z):479 (M+Na)
Rp-ジアステレオ異性体:6g
1H NMR (300 MHz, CDCl3):8.08-8.13 (d, 2H), 7.15-7.34 (m, 12H), 5.10 (s, 2H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 1.39-1.41 (d, 3H)
ESI-MS (m/z): 457 (M+1) +
Sp及びRp-ジアステレオ異性体混合物:20g
ペンタフルオロフェノール4(85.3g)の二塩化メチレン(1000ml)溶液を、ゆっくりと添加し、続いて、温度を10℃に維持しながら、トリメチルアミン(46.8g)をゆっくりと添加した。窒素雰囲気下、10℃(10±5℃)において、トリエチルアミン46.9gを、反応系に添加した。温度を10℃に維持しながら、0.5N HCl溶液を、ゆっくりと添加することによってクエンチする前に、混合物を、10℃において、2時間、撹拌した。室温に加温した後、混合物を分離し、真空濃縮する前に、有機相を、飽和炭酸水素塩溶液、蒸留水、及び塩水にて洗浄した。
粗製の混合物を、25℃において、酢酸エチルの20%n-ヘプタン溶液1500mlに懸濁させた。トリエチルアミン(12.2g)を添加し、混合物を、25℃において、撹拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルの2500mlに溶解し、水及び塩水にて洗浄し、真空濃縮した。固体を、酢酸エチルの20%n-ヘプタン溶液1200mlに懸濁させ、45〜60分間、撹拌し、濾過した。物質を、真空下で乾燥して、所望の生成物5-(Sp)を得た。収率は40〜80%の範囲であり、ジアステレオ異性純度は99%以上であった。
2’-TBDMS保護3’-デオキシアデノシン11は、下記のスキームに従って生成される。
アデノシン(8)1当量を、アセトニトリル10Vに溶解し、混合物を15℃に冷却した。15℃において、臭化アセトキシイソブチリル3.0モル当量をゆっくりと添加した。混合物を室温に加温し、8時間、撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液にて反応をクエンチし、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を、5%塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、有機相を真空濃縮した。
生成物をメタノール15Vに溶解し、2時間、撹拌する前に、炭酸カリウム1質量当量を添加した。混合物を真空濃縮し、生成物を水で洗浄し、ついで、真空下、60℃で乾燥して、2’,3’-アンヒドロアデノシンを、収率70〜85%で得た。
2’,3’-アンヒドロアデノシン1当量及びイミダゾール1.6当量を、DMF5Vに溶解した。混合物を15℃に冷却し、TBDMSCl0.8当量を添加した。混合物を、30℃において、1〜2時間、撹拌し、ついで、さらに、イミダゾール0.4当量及びTBDMSCl0.4当量を添加した。混合物を、30℃において、さらに1〜2時間、撹拌し、ついで、水5Vを添加した。混合物を、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を、順次、7%炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び5%塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、その後、真空濃縮した。生成物をヘプタンにて洗浄し、ついで、真空下、50℃において、乾燥して、エポキシド9を、収率75〜90%で得た。
エポキシド9から5’-シリルコルジセピン11へ
エポキシド9 1当量を、DMSO(5V)及びTHF(5V)の混合物に溶解した。混合物を0℃に冷却し、混合物を、窒素ガスにて脱気した。1MリチウムトリエチルボロヒドリッドTHF溶液(1eq)を、0(±5)℃において、1〜2時間の期間で添加した。混合物を、0℃において、30分間、撹拌し、30℃に加温し、2時間、撹拌し、ついで、5℃において、メタノール(10V)をゆっくりと添加した。10%過酸化水素溶液10Vを、5℃において、滴加した。混合物を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を、順次、10%メタ亜硫酸ナトリウム溶液、水、7%炭酸水素ナトリウム溶液、及び10%塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、ついで、真空濃縮した。生成物をヘプタンで洗浄し、ついで、真空下、50℃において乾燥して、2’-シリルコルジセピンを、収率70〜100%で得た。
2’-シリルコルジセピン、イミダゾール2.5当量、及びDMAP 0.15当量を、DMF5Vに溶解した。混合物を15℃に冷却し、TBDMSCl2.5当量を、少量ずつ添加した。反応混合物を、30℃において、4時間、撹拌し、ついで、15℃に冷却した。水10Vを添加し、混合物を酸酸エチルにて抽出した。有機相を、7%炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び5%塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、ついで、真空濃縮した。
混合物を、アセトニトリル8V及び水2Vに溶解し、ついで、混合物を0℃に冷却した。0℃において、30〜60分の期間で、反応混合物に、トリフルオロ酢酸2.5当量を添加した。混合物を10℃に加温し、10℃において、4〜6時間、撹拌した。水を添加し、混合物を、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を、7%炭酸水素ナトリウム溶液、水(2回)及び5%塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、ついで、真空濃縮した。生成物をヘプタンにて洗浄し、真空下で乾燥して、5’-シリルコルジセピン11を、収率40〜70%で得た。
ついで、化合物11を、式(VIII)の化合物と結合させる。
5’-シリルコルジセピンからS p -NUC-7738へ
5’-シリルコルジセピン11を、THF10Vに溶解し、0℃に冷却した。2.0M t-BuMgCl(2.5当量)を添加し、混合物を、15分間、撹拌した。化合物5のSp異性体(2.5当量)を、THF5Vに溶解し、0℃において、反応に添加した。混合物を、0℃において、15分間、撹拌し、ついで、25℃に加温し、さらに2時間、撹拌した。反応混合物を、10%塩化アンモニウム溶液(10容)に注加してクエンチし、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を、水及び10%塩水にて洗浄し、ついで、真空濃縮した。
生成物を、THF(10V)に溶解し、ついで、0℃に冷却した。THF及び水の混合物(1:1)10Vを、30分の期間で反応に添加し、ついで、混合物を、45分間、撹拌し、30℃に加温し、さらに16時間、撹拌した。反応混合物を、0℃において、7%NaHCO3溶液(90V)に注加してクエンチし、ついで、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を、水、7%炭酸水素ナトリウム溶液、及び10%塩水にて洗浄し、ついで、真空濃縮した。
シリカゲル(100〜200メッシュ)を使用するカラムクロマトグラフィーによって、生成物を精製し、カラムを、MeOHの2〜10%DCM溶液によって溶離して、Sp-NUC-7738を、収率40%で得た。生成物のHPLC純度は99.50%であり、キラルHPLCは、Sp-異性体が99.90%で存在し、Rp-異性体が0.10%で存在することを示した。
Rp-NUC-7738を生成するために、同様の方法を実施できる。
R p -NUC-7738:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH 8.26 (s, 1H, H8), 8.22 (s, 1H, H2), 7.37-7.25 (m, 7H, Ar), 7.22-7.12 (m, 3H, Ar), 6.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H1’), 5.12 (AB q, JAB = 12.0 Hz, AB = 0.04, 2H, CH2Ph), 4.74-4.70 (m, 1H, H2’), 4.69-4.62 (m, 1H, H4’), 4.44-4.38 (m, 1H, H5’), 4.28-4.21 (m, 1H, H5’), 3.99-3.90 (m, 1H, CHCH3 L-Ala), 2.35-2.27 (m, 1H, H3’), 2.09-2.02 (m, 1H, H3’), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CHCH3 L-Ala)
31P NMR (202 MHz, CD3OD) δP 3.91
MS (ES+) m/z 実測値569.2 [M+H+], 591.2 [M+Na+], 1159.4 [2M+Na+] C26H29N6O7P 理論値m/z 568.2 [M]
逆相HPLC(Varian Pursuit XRs 5 C18, 150x4.6mm;H2O/CH3CN(30分で90/10から0/100)にて溶離;F:1mL/分, λ=200nm):tR14.02分を有する1つのピークを示した。
S p -NUC-7738:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH 8.24 (s, 1H, H8), 8.22 (s, 1H, H2), 7.36-7.26 (m, 7H, Ar), 7.22-7.13 (m, 3H, Ar), 6.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H1’), 5.08 (AB q, JAB = 12.0 Hz, AB = 0.01, 2H, CH2Ph), 4.70-4.67 (m, 1H, H2’), 4.66-4.60 (m, 1H, H4’), 4.41-4.35 (m, 1H, H5’), 4.26-4.19 (m, 1H, H5’), 4.02-3.94 (m, 1H, CHCH3 L-Ala), 2.36-2.27 (m, 1H, H3’), 2.08-2.01 (m, 1H, H3’), 1.34-1.30 (m, 3H, CHCH3 L-Ala)
31P NMR (202 MHz, CD3OD) δP 3.73. MS (ES+) m/z 実測値569.2 [M+H+], 591.2 [M+Na+], 1159.4 [2M+Na+] C26H29N6O7P 理論値m/z 568.2 [M]
逆相HPLC(Varian Pursuit XRs 5 C18, 150x4.6mm;H2O/CH3CN(30分で90/10から0/100)にて溶離;F:1mL/分, λ=200 nm):tR14.26分を有する1つのピークを示した。
上記の2つのNUC-7738異性体の立体化学(Rp対Sp)は、一般的なX線結晶解析によって確認された。
第2の容器において、化合物11(1当量)をTHFに溶解し、溶液を0℃に冷却し、ついで、塩化3級ブチルマグネシウム(2M THF溶液)4.0当量を、0℃において、60〜120分間で添加した。先に得られた溶液を、0℃において、30〜60分間で添加、溶解し、混合物を、5℃において、2時間、撹拌した。
10%塩化アンモニウム溶液を、5℃において、60〜120分の期間で添加し、ついで、混合物を加温し、酢酸エチルにて抽出した。有機相を、水、及び10%塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、真空濃縮し、THF(10V)及び水(5V)に溶解した。混合物を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(5V)を、30〜60分の期間で、ゆっくりと添加した。反応混合物を30℃に加温し、14〜18時間、撹拌した。他の容器において、炭酸水素ナトリウム6.3当量を、水90Vに溶解し、10℃に冷却した。反応系を、冷却した炭酸水素ナトリウム溶液に注加して、10℃において、60〜120分の期間で、ゆっくりとクエンチした。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を、水、7%炭酸水素ナトリウム溶液、及び10%塩化ナトリウム溶液にて洗浄した。精製後、反応により、NUC-7738がジアステレオ異性体の混合物として得られた。
Claims (19)
- P3及びP4が、それぞれ、Hである請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- P1が、シリル保護基、例えば、TBDMSである請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- P2が、シリル保護基、例えば、TBDMSである請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- P1及びP2が、それぞれ、シリル保護基、例えば、TBDMSである請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 工程d)を、TFAを使用して行う請求項8に記載の方法。
- 工程d)を、アセトニトリル及び水の混合物中で行う請求項9に記載の方法。
- 工程d)を、0〜20℃の温度で行う請求項9又は10に記載の方法。
- NUC-7738が、ジアステレオ異性体の混合物として形成される請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 方法が、ジアステレオ異性的に濃縮された形のNUC-7738の(Rp)-ジアステレオ異性体の製法であり、式(VIII)の化合物が、ジアステレオ異性的に濃縮された形の(Rp)-ジアステレオ異性体である請求項14に記載の方法。
- 方法が、ジアステレオ異性的に濃縮された形のNUC-7738の(Sp)-ジアステレオ異性体の製法であり、式(VIII)の化合物が、ジアステレオ異性的に濃縮された形の(Sp)-ジアステレオ異性体である請求項14に記載の方法。
- 請求項17又は18に記載の化合物及び少なくとも1の薬学上許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
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