KR20180101370A - 인산염 유도체 및 젬시타빈 전구약물 nuc-1031의 부분입체 이성질체 선별적 합성 - Google Patents
인산염 유도체 및 젬시타빈 전구약물 nuc-1031의 부분입체 이성질체 선별적 합성 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]-인산염의 합성에 유용한 중간체의 제조 방법을 제공한다. 또한, 젬시타빈-[페닐-벤즈옥시-L-알라닌일)]-인산염을 제조하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은, 새로운 포스포라미데이트 중간물질들을 사용한, 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]-인산염 (gemcitabine-[phenyl(benzoxy-L-alaninly)]phosphate)의 새로운 제조 방법에 대한 것이다.
시타라빈(cytarabine), 플루다라빈(fludarabine), 클라드리빈(cladribine), 카페시타빈(capecitabine), 젬시타빈(gemcitabine) 및 펜토스타틴(pentostatin)과 같은 많은 뉴클레오시드 유사체는 임상적으로 매우 효과적인 항종양제(anit-neoplastic agent)로 사용된다. 이 중에서 젬시타빈(2',2'-디플루오로-2'-데옥시시티딘)(2',2'-difluoro-2'-dexoycytidine)(상품명 Gemar™)은 고형종양에 대한 독특한 활성으로 인해 특히 관심을 많이 받고 있다. 현재 유방암, 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 난소암 및 췌장암을 치료할 수 있도록 승인되었으며 방광암, 담도암(biliary cancer), 결장직장암 및 림프종을 비롯한 다양한 다른 암 치료에 널리 사용된다.
이 뉴클레오시드(nucleoside) 유사체에 고유한 몇 가지 자기 증강 기전이 고형종양에 대한 젬시타빈의 활성을 담당하는 것으로 여겨진다. 젬시타빈의 이인산염(diphosphate) 대사 산물은 리보뉴클레오티드 환원효소를 억해하여 세포 내 데옥시시티딘 삼인산염(eoxycytidine triphosphate, dCTP)의 농도를 낮추며, 따라서 DNA로의 삼인산염 젬시타빈 대사 산물의 혼입(incorporation)을 증가시키고 이는 DNA 합성을 저해하고 세포 분열 사이클의 완료를 차단한다. 또한, dCTP 농도의 감소는, 약물에 의한 DNA 합성 억제에 필요한 단계인 젬시타빈의 초기 인산화를 담당하는 효소인 시티딘 키나아제(cytidine kinase)를 상향 조절한다. 마지막으로, 젬시타빈의 삼인산염 대사 산물은 우리딘(uridine) 대사 산물로의 전환에 의한 젬시타빈 불활성화의 원인이 되는 시티딘 디아미나아제(cytidine deaminase)의 억제제이다. 따라서, 위의 인자들에 대한 부가적인 특성은 고형 종양의 치료에서 젬시타빈의 효능을 설명할 수 있다.
프로타이드(ProTide)의 친유성 때문에 이 분자는 살아있는 그대로의 종양 세포에 뉴클레오시드 일인산염(monophosphate)을 직접 전달할 수 있다. 이전의 연구들은 뉴클레오시드 유사 약물과 그 유도체에 대한 여러 가지 세포 수송 기전을 특징으로 하고 있다(Balimane et al., Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209 참조). 상대적으로 친수성 화합물인 젬시타빈은 수동 확산을 통해 원형질막(plasma membrane)에 침투하는 능력이 제한되어 있으며, 젬시타빈이 평형성 및 농축성 뉴클레오시드 운반체(각각 ENT's 및 CNT's)의 기질이라는 것이 여러 연구에서 입증되었다. 구체적으로, 젬시타빈은 인간 ENT1, ENT2, CNT1 및 CNT3에 의해 운반되지만, 퓨린-선택성 농축성 운반체 CNT2에 의해서는 운반되지 않는다(Mackey et al., Cancer Res. 1998, 58, 4349-4357; Mackey et al., J. Natl Cancer Inst . 1999, 91, 1876-1881 및 Fang et al., Biochem. J. 1996, 317, 457465 참조).
미국특허 제4,808,614호에는 항바이러스제 및 항종양제로 알려진 2,2'-디플루오로 뉴클레오시드, 특히 2',2'-디플루오로-2'-데옥시시티딘(일반적으로 젬시타빈으로 알려짐)이 개시되어있다.
미국 특허 제7,951,787호는 2'-데옥시-2',2'-디플루오로-D-시티딘-5'-O-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]인산염 (젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]인산염 또는 NUC-1031로도 불림)와 같은 뉴클레오티드의 포스포라미데이트(phosphoramidate) 유도체를 개시한다. 이들 유도체를 화학적으로 합성하는 방법은 상기 미국 특허에 개시되어 있고, 젬시타빈 또는 이의 구조적 변이체를 N-메틸이미다졸(N-methylimidazole)의 존재하에서 화학식 II의 페닐-(벤즈옥시-L-알라닌일)-포스포로클로리데이트와 같은 포스포클로리데이트(phosphocloridate)의 부분입체 이성질체 혼합물(diastereoisomeric mixture)과 반응시킨 후, 그 반응 생성물을 디클로로메탄/메탄올 95:5로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 16%의 매우 낮은 수율로 백색 거품성 고체로서 순수한 생성물을 수득하였다.
NUC-1031은 전형적으로 인산염(phosphate) 중심에서 에피머(epimeric)인 2개의 부분입체 이성질체의 혼합물로서 제조된다. NUC-1031의 부분입체 이성질체는 하기 구조를 갖는다:
NUC-1031은 극히 친유성이며 따라서 물에는 거의 용해지되 않는다(계산: <0.1mg/mL). 계산에 의하면 이온화할 수 있는 모이티(moiety)는 비경구 투여에 적합한 pH 범위 밖에 있는 pKas를 가진다. 이는 염 함량 또는 pH에 관계없이 물에 본질적으로 불용성이며, 이는 효과적인 치료를 위해 충분히 높은 용량의 화합물을 전달하기 위한 제형의 개발에 영향을 미친다. 또한, NUC-1031을 비용 효율적으로 생산할 수 있는 효율적인 제조 공정 개발에 영향을 미친다.
최근에 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]-인산염의 (S)-에피머가 다수의 극성 유기 용매와 물의 혼합물에 충분한 용해도를 가져 치료제로서의 제형 및 투여에 적합하게 함을 발견하였다. (R)-에피머의 용해도는 상당히 낮다. 특정 용매 혼합물에서 (S)-에피머 및 (R)-에피머 간의 용해도 차이는 100배 이상이다. 따라서 (R)-에피머를 사용하거나 혼합물을 사용하는 것보다 (S)-에피머를 사용하는 것이 임상적으로 더 효과적이고 더 실용적이며 보다 환자 친화적인 투여 방법을 개발할 것으로 예상된. 따라서 실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태로 젬시타빈-[페닐-(벤즈옥시-L-알라닌일)]-(S)-인산염을 제공할 수 있는 것이 바람직하다.
많은 용매, 특히 HPLC를 사용하여 화합물을 분리하는 데 일반적으로 사용되는 용매에서 NUC-1031의 낮은 용해도는 HPLC 기반 분리에 많은 양의 용매가 필요할 것임을 의미한다. 이것은 모든 HPLC 기반의 산업용 규모 분리 공정이 비용이 높고 다량의 에너지 및 물질을 소비하고 대량의 폐기물을 생성한다는 것을 의미한다.
(S)-에피머의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]-인산염을 투여하는 것이 본 출원의 출원시에 바람직하지만, 또한 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태의 (R)-에피머를 수득할 필요가 있는 이유를 생각할 수 있다. 그 이유는 (R)-에피머를 (S)-에피머로 전환하기 위한 비교 시험의 수행을 포함하거나 (R)-에피머가 낮은 용해도를 능가하는 (S)-에피머에 대한 이점을 제공하기 때문임을 포함한다.
실제로 (R)-에피머는 분리된 인간 간세포와의 인큐베이션에서 (S)-에피머의 4배인 반감기를 갖는 것으로 나타났다. (R)-이성질체와 관련된 더 긴 반감기는 더 낮은 고유의 제거율(clerance)을 나타내며, (S)-이성질체에 대한 상이한 약동학 및 약력학 프로파일을 가져야 하는데, 이는 몇몇 이점을 제공할 수 있다.
(S)-에피머 및 (R)-에피머 모두는 치료학적으로 활성이다.
WO 2014/076490은 젬시타빈 또는 이의 구조적 변이체를, Cu(OTf)2, CuCl, CuBr, CuI, Cu(OAc)2, CuSO4, Cu(OC(O)CF3)2, Me(OTf)3, Cu(OTf)2, Yb(OTf)3, Fe(OTf)3, La(OTf)3 같은 금속을 포함하는 촉매의 존재하에, 포스포클로리데이트들의 부분입체 이성질체 혼합물과 반응시켜 45% 수율로 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]인산염과 같은 뉴클레오시드 전구 약물의 제조 방법을 개시한다.
실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태의 젬시타빈-[페닐-(벤즈옥시-L-알라닌일)]-(S)-인산염을 제공하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 일부 실시 예의 목적이다.
실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태의 젬시타빈-[페닐-(벤즈옥시-L-알라닌일)]-(R)-인산염을 제공하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 일부 실시 예의 목적이다.
HPLC를 사용하는 방법보다 규모 확장성, 경제성 그리고/또는 효율성이 높은, (S)-에피머 그리고/또는 (R)-에피머를 실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태로 제공하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 일부 실시 예의 목적이다. 따라서, 본 발명의 일부 실시 예의 목적은 대규모 제조에 적합한 실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태의 (S)-에피머 그리고/또는 (R)-에피머를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일부 실시 예의 목적은, 간단한 방법, 즉 최소 수의 공정 단계 그리고/또는 시약으로 실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 (S)-에피머 그리고/또는 (R)-에피머를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일부 실시 예의 다른 목적은 분리된 (S)-에피머 또는 (R)-에피머가 실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태로 제공되는 것과 동시에, 예를 들어 미국 FDA와 같은 기관에 의해, 합성 및 분리로 인해 발생하는 미량 불순물의 양과 특성에 관하여 규정된 필수 기준을 충족시키거나 초과하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시 예는 상기 목적 중 일부 또는 전부를 만족시킨다.
본 발명의 제 1 양태에 따르면 실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]인산염 (화학식 I)를 제조하는 방법이 제공된다:
화학식 I
상기 방법은 단계 a) 및 선택적인(optional) 단계 b)를 포함한다:
a) 화학식 II의 화합물을 염기 (B1)의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태의 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계,
상기 화학식 II에서, R1은 전자 끄는 기(electron withdrawing group)를 나타내고, a는 1 내지 5의 정수이고, 상기 화학식 III 및 IV에서 P1, P2 및 P3은 독립적으로 수소 또는 보호기(protecting group)를 나타내며;
b) P1, P2 및 P3 중 임의의 하나 이상이 보호기인 경우, 선택적으로 상기 화학식 IV의 화합물로부터 보호기 P1, P2 및 P3 을 제거하여 실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태인 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]인산염을 제공하는 단계.
R1은 할로기(halo group) (예: 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도에서 선택됨); 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹에서 선택된다. a는 1 내지 5의 정수이다. R1은 각각의 경우 할로 즉 플루오로일 수 있다. a는 5 일 수 있다.
치환된 펜옥시기(phenoxy group)의 치환(dislacement)은 인산염 입체 화학(phosphate stereochemistry)의 역전(inversion)과 함께 일어난다. 따라서, 전구물질의 (S)-부분입체 이성질체(diasteroisomer)는 NUC-1031의 (S)-부분입체 이성질체를 제공하고 전구물질의 (R)-부분입체 이성질체는 NUC-1031의 (R)-부분입체 이성질체를 제공한다.
따라서, 제 1 양태의 방법은 부분입체 이성질체 적으로 풍부한 형태의 NUC-1031의 (S)-부분입체 이성질체를 제조하는 방법일 수 있으며, 상기 화학식 II의 화합물은 부분입체 이성질체 적으로 풍부한 형태의 (S)-부분입체 이성질체 일 수 있다.
염기 (B1)는 질소 염기 일 수 있다. 질소 염기는 N-알킬이미다졸(예를 들어 N-메틸이미다졸(NMI)), 이미다졸, 선택적으로 치환된 피리딘(예를 들어 콜리딘, 피리딘, 2,6-루티딘) 및 트리알킬아민(예를 들어, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민)을 포함한다. 또는 염기(B1)는 유기금속 염기 또는 금속 수소화물 염기(예: NaH) 일 수 있다. 따라서, 염기는 그리나르 시약 (즉, 알킬마그네슘 할라이드(alkylmagnesium halide)) 일 수 있다. 예시적인 그리나르 시약은 tBuMgCl, tBuMgBr과 같은 t-부틸 마그네슘 할라이드를 포함한다. 바람직하게는, 염기는 tBuMgCl이다.
상기 방법은 용매(S1)에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제 2 양태에서, 화학식 II의 화합물의 부분입체 이성질체 강화를 위한 방법이 제공되고; 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
c) 화학식 II의 화합물의 (R)-부분입체 이성질체 또는 화학식 II의 화합물의 (R)-부분입체 이성질체와 (S)-부분입체 이성질체의 혼합물을 용매(S2)에 현탁 또는 용해시키는 단계;
d) 상기 용액 또는 현탁액을 염기(B2)로 처리하여 실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태의 (S)-부분입체 이성질체를 수득하는 단계; 그리고,
e) 화학식 II의 (S)-부분입체 이성질체를 분리하는 단계.
본 발명자들은 놀랍게도 화학식 II의 화합물을 염기로 처리할 때, 이들은 이성질체화 하여, (R)-부분입체 이성질체에 비해 (S)-부분입체 이성질체를 우선적으로 형성함을 발견하였다. 따라서, (R)-부분입체 이성질체는 (S)-부분입체 이성질체로 전환될 수 있거나 (R)-부분입체 이성질체와 (S)-부분입체 이성질체의 에피머 혼합물은 (S)-부분입체 이성질체로 전환될 수 있다. 이것은 제 1 양태의 방법을 포함하는 NUC-1031의 (S)-부분입체 이성질체를 제조하는 어떠한 합성 절차의 순 효율을 향상시키며 이는 학식 II의 화합물 모두가, 심지어 원래 (R)-부분입체 이성질체로 형성되더라도 사용될 수 있고 어떤 것도 폐기되지 않다는 것을 의미한다.
상기 방법은 다음을 포함할 수 있다:
화학식 II의 화합물을 (R)-부분입체 이성질체 및 (S)-부분입체 이성질체의 혼합물로서 형성하는 단계를 포함하고; 단계 c)는 화학식 II의 화합물의 (R)- 부분입체 이성질체 및 (S)-부분입체 이성질체 혼합물을 용매(S2)에 현탁 또는 용해시키는 단계.
제 1 양태의 방법에서 사용되는 화학식 II의 화합물은 제 2 양태의 방법에 따라 형성된 (S)-부분입체 이성질체 일 수 있다.
염기(B2)는 유기 아민 염기(예: 1차, 2차, 3차 아민, 환상 아민; 예시적인 유기 아민 염기는 N-알킬이미다졸(예: N-메틸이미다졸(NMI), 이미다졸, 선택적으로 치환된 피리딘(예: 콜리딘, 피리딘, 2,6-루티딘) 및 트리알킬아민(예: 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민)을 포함함); 또는 무기 염기(예: 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아릴옥사이드)를 포함한다. 바람직하게는, 염기(B2)는 3차 아민이다. 따라서, 염기(B2)는 트리알킬아민일 수 있다. 가장 바람직하게는 염기(B2)는 트리에틸아민이다.
용매(S2)는 아미드, 에테르, 에스테르, 케톤, 방향족 탄화수소, 할로겐화 용매, 니트릴, 술폭시드, 술폰 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 용매(S2)는 유기 용매 일 수 있다. 유기 용매는 이에 한정되는 것은 아니지만 에테르(예: 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르); 케톤(예: 아세톤 및 메틸 이소부틸 케톤); 할로겐화 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2- 디클로로에탄); 탄화수소(예: 시클로헥산, 펜탄, 헥산, 헵탄), 방향족 용매(예: 벤젠 및 톨루엔), 에스테르(예: 에틸 아세테이트) 및 아미드(예: DMF, NMP); 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, S2는 탄화수소 또는 탄화수소를 포함하는 혼합물이다. S 2가 혼합물인 경우, 탄화수소를 50% 이상(예를 들어, 70% 이상) 포함하는 혼합물일 수 있다. S2는 탄화수소 일 수 있다. 탄화수소는 헥산 일 수 있다. 탄화수소는 헵탄 일 수 있다. S2는 헥산 또는 헵탄과 극성 유기 용매(예: 에테르, 에스테르, 알코올 또는 할로겐화 용매)의 혼합물 일 수 있다. S2는 헥산 또는 헵탄과 극성 유기 용매의 혼합물 일 수 있고, 이 혼합물은 50 부피% (예를 들어, 70 부피%) 이상의 헥산 또는 헵탄을 포함한다. S2는 헥산 또는 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물 일 수 있다. S2는 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물 일 수 있다. S2는 헥산 또는 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물일 수 있고 이 경우 이 혼합물은 헥산 또는 헵탄을 50 부피% (예를 들어, 70 부피%) 이상의 헥산 또는 헵탄을 포함한다. S2는 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물 일 수 있으며, 이 경우 이 혼합물은 50 부피% (예를 들어, 70 부피%) 이상의 헵탄을 포함한다.
단계 d)는 화학식 II의 화합물 및 염기(B2)의 혼합물을 2시간 이상 동안 교반하는 것을 포함할 수 있다. 단계 d)는 화학식 II의 화합물 및 염기(B2)의 혼합물을 6시간 이상 동안 교반하는 것을 포함할 수 있다. 단계 b)는 화학식 II의 화합물 및 염기(B2)의 혼합물을 10시간 이상 동안 교반하는 것을 포함할 수 있다. 단계 d)는 화학식 II의 화합물 및 염기(B2)의 혼합물을 16시간 이상 동안 교반하는 것을 포함할 수 있다. 단계 d)는 화학식 II의 화합물 및 염기(B2)의 혼합물을 36시간 동안 교반하는 것을 포함할 수 있다.
단계 d)는 0 내지 50℃의 온도에서 화학식 II의 화합물 및 염기(B2)의 혼합물을 교반하는 것을 포함할 수 있다. 단계 d)는 화학식 II의 화합물 및 염기(B2)의 혼합물을 10 내지 35℃의 온도에서 교반하는 것을 포함할 수 있다.
일부 특정 실시 예에서, 화학식 II의 화합물은 아래의 화합물들에서 선택된다:
*는 키랄 중심을 나타냄
화학식 II의 화합물은:
화학식 II의 화합물은 
일 수 있다.
히드록시기에 대한 보호기(예: P1)는 선택적으로 치환된 -Si(C1-6 알킬)3, 선택적으로 치환된 -C(O)-C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)-아릴, 선택적으로 치환된 -C(O)-OC1-C6-알킬, -C(O)-O-알릴, -C(O)-O-CH2-플루오렌일, 선택적으로 치환된 -CH(아릴)3, 선택적으로 치환된 (C1-C3-알킬렌)-아릴, 선택적으로 치환된 -C(O)OCH2-아릴 및 -C1-C4-알킬-O-C1-C4-알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택될 수 있다.
아미노기에 대한 보호기(예: P2 및 또는 P3)는 각 경우에 -C(O)OC1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)OCH2-아릴, -C(O)-O-알릴, -C(O)-O-CH2-플루오렌일, 선택적으로 치환된 -CH(아릴)3, 선택적으로 치환된 -(C1-C3-알킬렌)-아릴, 선택적으로 치환된 -C(O)-C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)-아릴, -S(O)2-C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 -S(O)2-아릴 및 선택적으로 치환된 -Si(C1-6 알킬)3 으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택될 수 있다.
화학식 III의 다수의 보호된 출발 화합물은 당 업계에 공지되어 있고 그리고/또는 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 III의 출발 화합물은 적절한 보호기로 3'-히드록시기 및 4-아미노기를 보호함으로써 젬시타빈으로부터 합성될 수 있다. 보호기는 예를 들어 "Protective Groups in Organic Chemistry", J W F McOmie 편집 (1973); "Protective Groups in Organic Synthesis", 제2판, T W Greene (1991); 및 "Protecting Groups", 제3판 추가 P. J Koscienski (1995)에 개시된 바와 같이, 통상의 보호기 기법을 사용하여 전형적으로 첨가 및 제거될 수 있다.
일반적으로 3'-히드록시기 및 4-아미노기를 보호하기 위해 사용되는 것들과 직교하는 보호기(즉, 원하는 3'-히드록시기 및 4-아미노기를 제거하지 않으면서 제거될 수 있는 기)로 젬시타빈의 5'-히드록시기를 먼저 보호함으로써 3'-히드록시기 및 4-아미노기가 보호된 화합물을 준비할 필요가 있다. 동시에 또는 후속하여, 3'-히드록시기 및 4-아미노기는 원하는 보호기(들)로 보호되고 5'-히드록시 보호기는 제거되어 화학식 III의 화합물을 생성할 수 있다. 어떤 보호기들은 3'-히드록시 및 5'-히드록시 상에 그리고 선택적으로 4-아미노기 상에 동시에 도입될 수 있고, 이어서 3'-히드록시기 및 4-아미노기로부터는 제거되지 않고 5'-히드록시기로부터 선택적으로 제거될 수 있다.
일부 실시 예에 따르면, P1은 선택적으로 치환된 -Si(C1-6 알킬)3, 선택적으로 치환된 -C(O)-C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)-아릴, 선택적으로 치환된 -C(O)-OC1-C6-알킬, -C(O)-O-알릴, -C(O)-O-CH2-플루오렌일, 선택적으로 치환된 -CH (아릴)3, 선택적으로 치환된 -(C1-C3-알킬렌)-아릴, 선택적으로 치환된 -C(O)OCH2-아릴 및 -C1-C4-알킬-O-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
P1은 선택적으로 치환된 -Si(C1-6 알킬)3, 선택적으로 치환된 -C(O)-OC1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)OCH2-아릴, -C(O)-O-알릴으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 바람직하게 P1은 -C(O)O-tBu, -C(O)O-벤질 및 -C(O)OCH2-알릴에서 선택된다. 따라서 P1은 -C(O)OCH2-아릴일 수 있다. P1은 -C(O)O-tBu 일 수 있다.
대안적으로, P1은 선택적으로 치환된 -C(O)-C1-C6-알킬 및 선택적으로 치환된 -C(O)-아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들어 P1은 벤조일 및 아세틸로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
P2는 -C(O)OC1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)OCH2-아릴, -C(O)-O-알릴, -C(O)-O-CH2-플루오렌일, 선택적으로 치환된 -CH(아릴)3, 선택적으로 치환된 -(C1-C3-알킬렌)-아릴, 선택적으로 치환된 -C(O)-C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)-아릴, -S(O)2-C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 -S(O)2-아릴 및 선택적으로 치환된 -Si(C1-6 알킬)3 으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택될 수 있다.
P2는 -C(O)OC1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)OCH2-아릴, -C(O)-O-알릴, 선택적으로 치환된 -CH(아릴)3 및 선택적으로 치환된 -Si(C1-6 알킬)3 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게는 P2는 -C(O)O-tBu, -C(O)O-벤질 및 -C(O)OCH2-알릴에서 선택된다. 따라서 P2은 -C(O)OCH2-아릴일 수 있다.
대안적으로 P2는 선택적으로 치환된 -C(O)-C1-C6-알킬 및 선택적으로 치환된 -C(O)-아릴에서 독립적으로 선택되며 예를 들어 P2는 벤조일 및 아세틸에서 독립적으로 선택될 수 있다.
또 다른 대안으로 P2는 H이다.
마찬가지로, P3는 H, -C(O)OC1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)OCH2-아릴, -C(O)-O-알릴, -C(O)-O-CH2-플루오렌일, 선택적으로 치환된 -CH(아릴)3, 선택적으로 치환된 -(C1-C3-알킬렌)-아릴, 선택적으로 치환된 -C(O)-C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 -C(O)-아릴, -S(O)2-C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 -S(O)2-아릴 및 선택적으로 치환된 -Si(C1-6 알킬)3 으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택될 수 있다.
바람직하게는, P3은 H이다.
선택적으로 치환된 -Si(C1-6 알킬)3 기는 -Si(C1-4 알킬)3 기일 수 있다. 상기 기는 (즉, 알킬기들은) 바람직하게는 치환되지 않는다. 예로서 트리에틸실릴(triethylsilyl) 및 t-부틸- 디메틸실릴(t-butyl-dimethylsilyl)을 포함한다.
선택적으로 치환된 -C(O)-C1-C6-알킬기는 -C(O)-C1-C6-알킬기일 수 있다. 상기 기 (즉, 알킬기)는 바람직하게는 치환되지 않는다. 예시적인 예는 아세틸 및 프로피오닐을 포함한다.
선택적으로 치환된 -C(O)-아릴기는 -C(O)-페닐기일 수 있다. 상기 기 (즉, 페닐기)는 비치환된 것이 바람직하다. 예시적인 예는 벤조일을 포함한다.
선택적으로 치환된 -C(O)-OC1-C6-알킬기는 -C(O)-OC1-C4-알킬기 일 수 있다. 상기 기 (즉, 알킬기)는 비치환된 것이 바람직하다. 예시적인 예는 -C(O)-O-메틸 및 -C(O)-O-에틸을 포함한다. 특히 바람직한 예는 C(O)OtBu이다.
선택적으로 치환된 - (C1-C3-알킬렌)-아릴기는 바람직하게는 선택적으로 치환된 벤질기이다. 예시적인 예는 벤질, 펜에틸, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 4-브로모벤질, 2,3-디메톡시벤질 및 2,4-디메톡시벤질을 포함한다.
선택적으로 치환된 -C(O)OCH2-아릴기는 바람직하게는 선택적으로 치환된 -C(O)O-벤질기이다. 예시적인 예는 -C(O)O벤질 및 -C(O)O-(4-메톡시벤질)을 포함한다.
선택적으로 치환된 -C1-C4-알킬-O-C1-C4-알킬기는 -C1-C2-알킬-O-C1-C2-알킬기일 수 있다. 상기 기는 (즉 알킬기들은) 바람직하게는 치환되지 않는다. 예시적인 예는 메톡시-메틸(MOM) 및 2-메톡시-에톡시-메틸(MEM)을 포함한다.
선택적으로 치환된 -S(O)2-C1-C6-알킬기는 -S(O)2-C1-C4-알킬기일 수 있다. 상기 기 (즉, 알킬기)는 비치환된 것이 바람직하다. 예시적인 예는 메탄술포네이트(methanesulfonate)를 포함한다.
선택적으로 치환된 -S(O)2-아릴기는 -S(O)2-페닐기 일 수 있다. 예시적인 예는 페닐술포네이트, 4-메틸페닐술포네이트 및 4-니트로페닐술포네이트를 포함한다.
선택적으로 치환된 -CH(아릴)3 기는 -CH(페닐)3 기일 수 있다. 예시적인 예는 트리틸(trityl)을 포함한다.
P1, P2 및 P3 중 2개 이상이 보호기인 경우, 탈보호(deprotection) 단계는 2개 또는 3개의 개별적인 탈보호 반응을 포함할 수 있다. 이것은 2개 또는 3개의 상이한 보호기가 사용되는 경우 및 2개 또는 3개의 보호기가 동일한 조건하에서 제거될 수 없는 경우이다.
그러나 탈보호 단계는 모든 보호기가 제거되는 단일 탈보호 반응을 포함할 수 있다. 따라서, P1 및 P2는 동일한 조건하에서 제거될 수 있는 보호기이다. P1과 P2가 동일 할 수도 있다.
P1 및 P2 둘 다 선택적으로 치환된 -C(O)OC1-C6-알킬, -C(O)-O-알릴 및 선택적으로 치환된 -C(O)OCH2-아릴로부터 선택된 기일 수 있다. 따라서, P1 및 P2는 모두 C(O)OtBu, -C(O)-O-알릴 및 C(O)O-벤질로부터 선택된 기일 수 있다. 일부 실시 예에서, P1 및 P2는 모두 C(O)OtBu 기이다.
바람직하게는 P3은 수소이다. 따라서, 특정 실시 예에서, P1 및 P2는 동일한 기이고 P3은 수소이다. 따라서, 특정 실시 예에서, P1 및 P2는 모두 C(O)OtBu 기이고, P3은 수소이다.
P2 및 P3가 각각 H이고 P1이 보호기 일 수 있다. P2 및 P3이 각각 H이고 P1이 -C(O)O-tBu, -C(O)O-벤질 및 -C(O)OCH2-알릴로부터 선택된 보호기 일 수 있다. P2 및 P3은 각각 H이고 P1은 -C(O)O-tBu 일 수 있다.
본 명세서 전체에서, '부분입체 이성질체 적으로 풍부한 형태' 및 '실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태'는 95% 초과의 부분입체 이성질체 순도를 의미한다. '부분입체 이성질체 적으로 풍부한 형태' 및 '실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태'는 98% 초과, 99% 초과 또는 99.5% 초과의 부분입체 이성질체 순도를 의미할 수 있다.
전술한 알킬기 및 아릴기(예를 들어, 벤질기들의 페닐기들을 포함하여, 페닐)는 화학적으로 가능한 경우 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 여기서 치환체는 각 경우에 옥소, =NRa, =NORa, 할로, 니트로, 시아노, NRaRa, NRaS(O)2Ra, NRaCONRaRa, NRaCO2Ra, ORa, SRa, SORa, SO3Ra, SO2Ra, SO2NRaRa, C(O)2RaC(O)Ra, CONRaRa, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알케닐 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Ra는 각 경우 독립적으로 H, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
상기 알킬기들 중 임의의 알킬기는 비치환된 것 일 수 있다.
전술한 아릴기(예를 들어, 벤질기들에 페닐기들을 포함하여, 페닐)는 화학적으로 가능한 경우, 1개 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 치환체는 각각의 경우 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, NRaRa, NRaS(O)2Ra, NRaCONRaRa, NRaCO2Ra, ORa, SRa, SORa, SO3Ra, SO2Ra, SO2NRaRa, C(O)2RaC(O)Ra, CONRaRa, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알케닐 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 Ra는 각 경우 독립적으로 H, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
전술한 아릴기(예를 들어, 벤질기들에 페닐기들을 포함하여, 페닐)는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 치환체는 각각의 경우 독립적으로 할로, 니트로, ORa, C1-C4-알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 Ra는 각 경우 독립적으로 H, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
아릴기는 원자가 조건을 충족시키기에 적절하게 6개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴기는 허켈 규칙 (Huckel rule)을 만족시키는 탄소고리기(carbocyclic group)이다 (즉, 2(2n+1)π 전자를 함유하는 탄소고리식 고리 시스템을 함유한다). 아릴기는 선택적으로 치환된 페닐기, 선택적으로 치환된 비페닐기(biphenyl group), 선택적으로 치환된 나프탈렌일기 또는 선택적으로 치환된 안트라세닐기(anthracenyl group) 일 수 있다. 마찬가지로, 아릴기는 비-방향족 탄소고리 부분을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 아릴기는 선택적으로 치환된 페닐기 이다.
알킬기는 직쇄 또는 측쇄 일 수 있다. 따라서, 예를 들어, C4 알킬기는 n- 부틸, i-부틸 또는 t-부틸 일 수 있다.
본 발명의 제 1 양태의 단계 a)는 유기 용매(S1) 중에서 수행될 수 있다. 유기 용매는 이에 한정되는 것은 아니지만 에테르(예: 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르); 케톤(예: 아세톤 및 메틸 이소부틸 케톤); 할로겐화 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2- 디클로로에탄); 및 아미드 (예: DMF, NMP); 또는 이들의 혼합물이다. 단계 a)가 그리나를 시약의 존재하에 수행되는 경우, 유기 용매는 바람직하게는 에테르이다. 가장 바람직하게는 용매는 테트라히드로푸란이다.
제 1 측면의 단계 a)가 질소 염기의 존재하에서 수행되는 경우, 유기 용매는 할로겐화 용매 또는 아미드인 것이 가장 바람직하다.
반응은 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어 약 -5℃ 내지 약 40℃에서 수행된다. 바람직하게는, 반응 온도는 약 25℃ 내지 약 30℃이다. 반응은 약 15분 내지 약 16시간, 바람직하게는 약 30분 내지 약 60분의 시간 동안 교반되도록 허용될 수 있다.
화학식 II의 보호된 포스포라미데이트를 함유하는 생성된 유기층은 동일한 반응 용기에서 직접 처리되어 화학식 I의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]인산염을 형성할 수 있다. 대안적으로, 유기층으로부터의 용매는 예를 들어 증류, 증발, 회전 건조(Buchi 회전 증발기로), 동결 건조, 유동층 건조(fluidized bed drying), 플래시 건조, 스핀 플래시 건조(spin flash drying) 등과 같이 잘 알려진 방법으로, 반응 말기에 응축되어 조 생성물(crude product)을 얻을 수 있다. 바람직하게는 진공하에 증류시켜 용매를 제거한다.
본 발명의 방법은 또한 히드록시기 및 아미노 보호기의 탈보호를 포함할 수 있다.
탈보호 단계 (단계 b))는 단계 a)의 생성물을 정제하지 않고 수행될 수 있다.
보호기가 산 민감성인 경우, 예를 들어, 트리틸, C(O)OtBu, MOM, MEM, 2,4- 디메톡시벤질, 2,3-디메톡시벤질로부터 선택되는 경우, 탈보호 단계는 적합한 산을 사용하여 수행될 수 있다. 산은 브뢴스테드 산(예 : TFA, 인산, HCl 또는 포름산) 또는 루이스 산(예: ZnBr2, CeCl3) 일 수 있다. 루이스 산(예: ZnBr2)은 덜 바람직하다. HCl도 마찬가지로 덜 바람직하다. 바람직하게는, 산은 TFA이다.
보호기가 염기에 민감한 경우, 예를 들어. 아세틸, 벤조일의 경우, 탈보호 단계는 적합한 염기, 예를 들어 수성 NH3 또는 수성 NaOH이다. 염기에 민감한 기는 덜 바람직하다.
보호기가 실릴기(silyl group)(예: 트리에틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴) 인 경우, 탈보호 단계는 적절한 산(예를 들어, TFA)을 사용하거나 적절한 불소 소스(예를 들어, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드, 플루오르화규소산(fluorosilicic acid), HF)를 사용하여 수행 할 수 있다.
보호기가 벤질기 또는 C(O)O벤질기인 경우, 탈보호 단계는 H2 및 적절한 촉매(예: Pd/C)를 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 보호기는 덜 바람직 할 수 있다.
보호기가 4-메톡시벤질, 2,3-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질 또는 C(O)O-(4-메톡시벤질) 인 경우, 탈보호 단계는 적합한 산화제(예: 메타-클로로 과벤조산(chloroperbenzoic acid))을 사용하여 수행될 수 있다.
보호기가 -C(O)-O-알릴 인 경우, 탈보호 단계는 (PPh3)4Pd를 사용하여 수행할 수 있다.
보호기가 -C(O)-O-CH2-플루오렌일 인 경우, 피페리딘을 사용하여 탈보호 단계를 수행할 수 있다.
P1이 C(O)OtBu 인 경우, C1-C4-알코올 그리고/또는 물을 사용하여 탈보호 할 수 있다. P1이 C(O)OtBu 인 경우, C1-C4-알코올 및 물의 혼합물을 사용하여 탈보호 할 수 있다. 탈보호는 이소프로필 알코올(IPA) 및 물의 혼합물을 사용하여 달성될 수 있다.
탈보호 단계는 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 예시적인 유기 용매는, 여기에 한정되는 것은 아니며, 할로겐화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄); 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올) 및 에테르(예: 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르)를 포함한다.
탈보호 단계가 산(예: TFA)의 존재하에 수행되는 경우, 유기 용매는 바람직하게는 할로겐화 용매, 예를 들어 디클로로메탄이다.
탈보호 반응은 예를 들어 -10℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 -10℃ 내지 10℃에서 수행될 수 있다. 반응을 수행하기에 편리한 온도는 -5℃ 내지 5℃이다. 반응은 약 15분 내지 약 16시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 4시간, 보다 바람직하게는 약 2시간 내지 약 3시간 동안 교반 되도록 허용될 수 있다.
단계 b)가 C1-C4-알코올 그리고/또는 물 (예를 들어, 이소프로필 알코올(IPA) 및 물의 혼합물)을 사용하여 달성되는 경우, 반응 혼합물은 가열될 수 있다. 예를 들어 반응 혼합물은 30℃ 내지 90℃의 온도 또는 60℃ 내지 85℃의 온도로 가열될 수 있다.
탈보호가 산(예, TFA)의 존재하에 수행되는 경우, 탈보호 후에 수득 된 생성물의 분리는 탈보호 단계에서 사용된 과량의 산을 급냉(quenching)시키고 생성물을 물에 혼합되지 않는(water immiscible) 유기 용매로 추출하고 유기 용매의 증발에 의해 생성물을 회수하는 것에 의해 이루어 진다.
추출에 유용한 물에 혼합되지 않는 유기 용매의 예는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등과 같은 에스테르; 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 염소화 용매; 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소 용매; 바람직하게는 에틸 아세테이트를 포함한다.
P1 및 P2가 모두 C(O)OtBu 기이고 P3이 수소 인 경우, 단계 a)는 tBuMgCl(예컨대 THF 내의)의 존재하에 수행하고, 단계 b)는 TFA(예컨대 DCM 내의)를 사용하여 수행할 수 있다 ).
P1이 C(O)OtBu 기, P2 및 P3 가 각각 수소 일 수 있으며, 단계 a)는 tBuMgCl (예: THF 내의)의 존재하에 수행될 수 있다. 단계 b)는 단계 a)의 생성물을 분리하지 않고 수행될 수 있다. 예를 들어 단계 a)의 반등이 완료되면, IPA와 물의 혼합물을 첨가하는 것에 의해 수행될 수 있다.
일부 실시 예에서, 본 발명의 제 1 측면의 방법으로부터 수득한 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]인산염을 정제하는 것이 여전히 바람직할 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 제 2 측면의 방법으로부터 수득한 화학식 II의 화합물을 정제하는 것이 여전히 바람직할 수 있다. 정제 방법은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며 크로마토그래피(예: 컬럼 크로마토그래피), 재결정 및 증류를 포함한다. 다른 실시 예에서, 어떠한 정제도 필요하지 않다.
다음 약어가 본 명세서 전체에서 사용된다.
DCM - 디클로로메탄
DIPE - 디이소프로필에테르
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸술폭시드
IPA - 이소프로필 알코올
MTBE - 메틸-t-부틸에테르
NMP - N-메틸피롤리돈
TBDMS - tert-부틸디메틸실릴
TEA - 트리에틸아민
TFA - 트리플루오로아세트산
THF - 테트라히드로푸란
실시예들
본 발명은 하기의 실시 예들에 의해 더 설명되며, 이들 실시 예는 단지 설명을 위한 예로서 제공되며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
1
2-[(2,3,4,5,6-펜타
플루오로펜옥시
)-
펜옥시
-
포스포릴아미노
]프로피온산
벤
질 에스테르(화학식
IIa
)의 부분입체 이성질체 혼합물의 제조(Preparation of diastereoisomeric mixture of 2-[(2,3,4,5,6-
pentafluorophenoxy
)-
phenoxy
- phosphoryl amino]
propionic
acid benzyl ester(Formula
IIa
))
염화 메틸렌(methylene chloride) (1 lit) 내의 L-알라닌 벤질 에스테르 히드로클로라이드(L-alanine benzyl ester hydrochloride)(100 gm)의 교반된 혼합물에 25-35℃에서 페닐 디클로로포스페이트(phenyl dichlorophosphate)(77 ml)를 첨가하고, 그 결과 생성된 혼합물을 -70℃ 내지 -78℃로 냉각시키고, 트리에틸 아민(triethyl amine)(130.5 ml)을 첨가하고 동일한 온도에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응물(reaction mass) 온도를 25 내지 35℃로 상승시키고 2시간 동안 교반 하였다. 반응 완료 후, 반응물을 진공하에 35℃ 이하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 수득 된 잔류물에 디이소프로필 에테르(diisopropyl ether) (2 lit)를 25-35℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반 하였다. 반응물을 여과하고 디이소프로필 에테르 (500 ml)로 세척한 후 여액을 35℃ 이하에서 진공하에 농축시켜 페닐-(벤즈옥시-L-알라닌일)-포스포로클로리데이트(phenyl-(benzoxy-L-alaninyl)-phosphorochloridate)를 수득하였다. 수득 된 화합물을 염화 메틸렌 (1 lit)에 25-35℃에서 용해시키고 -5℃ 내지 -10℃로 냉각시켰다. 반응물인 펜타플루오로페놀(pentafluorophenol)(85.5 gm)에, 트리에틸 아민(65.2 ml)을 동일 온도에서 첨가하고 2시간 동안 교반 하였다. 반응 완결 후, 반응물을 진공하에 35℃ 이하에서 농축시키고, 25-35℃에서 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(1 lit)를 장입(charge)하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반 하였다. 고형물을 여과하고 에틸 아세테이트(1 lit)로 세척하였다. 여과물에 물(1 lit), 10% 탄산나트륨(sodium carbonate)(2 x 1 lit), 브라인(brine)(1 lit) 세척액들을 투입하고 유기층을 무수 황산나트륨(anhydrous sodium sulphate)으로 건조 시키고 진공하에 35-45℃에서 농축하여 백색인 표제 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다.
수율 : 210 gm
HPLC에 의한 키랄 순도 (% 면적): 33.74:66.26% (RP:SP)
실시예
2
2-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로펜옥시)-펜옥시-포스포릴 아미노] 프로피온산 벤질 에스테르(화학식 IIa )의 Sp -부분입체 이성질체의 분리(Separation of S p -diastereoisomer of 2-[(2,3,4,5,6- pentafluorophenoxy )- phenoxy - phosphoryl amino] propionic acid benzyl ester (Formula IIa))
상기 수득 된 화학식 IIa의 부분입체 이성질체 혼합물 (RP:SP- 33.74:66.26%)에 25-35℃에서 헥산 내 1.2% 에틸 아세테이트(1.2 lit)를 채우고 1시간 동안 교반 하였다. 고형물을 여과하고, 헥산 내 20% 에틸 아세테이트(300 ml)로 세척하여 화학식 IIa의 화합물의 혼합물을 수득하였다.
수율: 112 gm
HPLC에 의한 키랄 순도 (% 면적): 22.13:77.87% (RP:SP)
여과물을 진공하에 농축시켜 화학식 IIa의 부분입체 이성질체 혼합물(75gm; RP:SP - 65.43:34.57%)을 수득 하였다.
상기 수득 된 화학식 IIa의 부분입체 이성질체 혼합물 (RP:SP- 22.13:77.87%)에 25-35℃에서 헥산 내 20% 에틸 아세테이트 (1.2lit)를 채우고 1시간 동안 교반 하였다. 고형물 여과하고 헥산 내 20% 에틸 아세테이트(300 ml)로 세척하여 화학식 IIa 화합물의 순수한 Sp-부분입체 이성질체를 수득하였다.
수율: 80 gm
HPLC에 의한 키랄 순도 (% 면적): 0.20:99.80% (RP:SP)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.18-7.41(m, 10H), 6.91-6.99(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.01-4.11(m, 1H), 1.30-1.32(d, 3H)
ESI-MS(m/z): 524(M+1)
여과물을 진공하에 농축시켜 화학식 IIa의 부분입체 이성질체 혼합물(28gm; RP:SP - 80.77:19.23%)을 수득하였다.
실시예
3
2-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로펜옥시)-펜옥시-포스포릴 아미노]프로피온산 벤질 에스테르 (화학식 IIa)(Isomerization of 2-[(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)-phenoxy-phosphoryl amino] propionic acid benzyl ester (Formula IIa ))
상기 수득 된 헥산 내 20% 에틸 아세테이트 (1.1 lit) 내 화학식 IIa의 2-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로펜옥시)-펜옥시-포스포릴 아미노] 프로피온산 벤질 에스테르 (75g; RP:SP- 65.43:34.57%)의 교반 된 용액에 트리에틸 아민 (7.5 ml)을 25-35℃에서 첨가하고 동일한 온도에서 6시간 동안 교반 하였다. 반응 완료 후, 반응물을 물(750ml)로 급랭시키고 에틸 아세테이트(750ml)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
수율: 45gm
HPLC에 의한 키랄 순도 (% 면적) : 91.29:8.71 % (SP:RP)
상기 수득 된 화학식 IIa의 2-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로펜옥시)-펜옥시-포스포릴 아미노] 프로피온산 벤질 에스테르의 SP 및 RP - 부분입체 이성질체 혼합물(45g; RP:SP- 8.71:91.29%)을 헥산 내 20% 에틸 아세테이트 (1.1 lit)에서 25-30℃에서 슬러리화(slurry) 하고 동일한 온도에서 1시간 동안 교반 하였다. 고형물을 여과하고 헥산 내 20% 에틸 아세테이트 (225 ml)로 세척하여 표제 화합물의 Sp - 부분입체 이성질체를 고체로서 수득하였다.
수율: 19gm
HPLC에 의한 키랄 순도 (% 면적) : 99.92:0.08% (SP:Rp)
실시예
4
NUC-1031의 Sp-부분입체 이성질체 제조(화학식 IIa의 Sp-부분입체 이성질체를 사용)(Preparation of S p - diastereoisomer of NUC -1031 (using S p - diastereoisomer of Formula IIa ))
테트라히드로푸란(75ml) 내 3'-O-(tert-부톡시카르보닐) 젬시타빈 (5gm)의 교반 된 혼합물에 tert-부틸 마그네슘 클로라이드(tert-butyl magnesium chloride) (테트라히드로푸란 내 2.0M 15.2ml) 및 화학식 IIa의 2-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로펜옥시)-펜옥시-포스포릴 아미노] 프로피온산 벤질 에스테르 (테트라히드로푸란 50 ml에 희석된 8.3g)을 0℃ 내지 -5℃에서 첨가하였고 온도를 25-30℃로 상승시키고 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 0.5N 염산(50 ml)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트 (2 x 75 ml)로 추출하였다. 유기층에 10% 탄산나트륨 (2 x 50 ml), 브라인 용액 (50 ml) 세척액을 순차적으로 가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다.
수득 된 잔류물을 염화 메틸렌(50 ㎖)에 용해 시키고, 0℃ 내지 5℃에서 트리플루오로 아세트산 (18.5 ㎖)을 첨가하였다. 25-35℃에서 2시간 동안 반응물을 유지시키고 20% 탄산나트륨 용액 (125 ml)으로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 (165 ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 유기층을 건조시키고 40-45℃에서 진공하에 증발시켰다. 수득 된 잔류물을 헵탄 (150 ml) 혼합물 내 50% 에틸 아세테이트에서 슬러리화 하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 4.8gm
HPLC에 의한 키랄 순도 (% 면적): 99.4% (SP-부분입체 이성질체)
실시예
5
화학식 IIb의 2-[(4-니트로펜옥시)-펜옥시-포스포릴 아미노] 프로피온산 벤질 에스테르의 부분입체 이성질체 혼합물의 제조(Preparation of diastereoisomeric mixture of 2-[(4- nitrophenoxy )- phenoxy - phosphorylamino ] propionic acid benzyl ester of Formula IIb )
염화 메틸렌 (500 ml) 내 L-알라닌 벤질 에스테르 하드로클로라이드 (50gm)의 교반 된 혼합물에 25-35℃에서 페닐 디클로로포스페이트 (54gm)를 첨가하고 그 결과 생성된 혼합물을 -70℃ 내지 -78℃로 냉각시켰고, 트리에틸 아민 (65.2 ml)을 가하고 같은 온도에서 1시간 교반 하였다. 반응물 온도를 25-35℃로 상승시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 진공하에 35℃ 이하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 수득 된 잔류물에 디이소프로필 에테르 (1 litre)를 25-35℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 디이소프로필 에테르(250 ml)로 세척한 후 여과물을 35℃ 이하에서 진공 농축시켜 페닐-(벤즈옥시-L-알라닌일)-포스포로클로리데이트를 수득하였다. 수득 된 화합물을 25-35℃에서 염화 메틸렌(500 ml)에 용해시키고 -5℃ 내지 -10℃로 냉각시켰다. 반응물인 펜타플루오로페놀 (27.5 gm)에 동일한 온도에서 트리에틸아민 (65.2 ml)을 가하고 2시간 동안 교반 하였다. 반응 완결 후, 반응물을 진공하에 35℃ 이하에서 농축시키고, 25-35℃에서 에틸 아세테이트 (500ml)를 충전시키고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고 에틸 아세테이트(500ml)로 세척하였다. 여과물을 물(500 ml), 10% 탄산나트륨 (2 x 500 ml), 브라인(500 ml)로 세척을 하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 35-40℃에서 진공하에 농축시켜 표제 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 두꺼운 오일성 액체(thick oily liquid)로서 수득하였다.
수율: 90gm
HPLC에 의한 키랄 순도 (% 면적) : 45.6:54.94% (RP:SP)
상기에서 얻은 화학식 IIb의 2-[(4-니트로펜옥시)-펜옥시-포스포릴 아미노] 프로피온산 벤질 에스테르의 부분입체 이성질체 혼합물(40g, Rp:Sp- 45.6: 54.94%)이 분취용 HPLC에 의해 순수한 Sp 부분입체 이성질체 및 Rp 부분입체 이성질체로 분리되었고 분리된 분획들을 진공하에 농축시켜 Sp 부분입체 이성질체 및 Rp 부분입체 이성질체를 개별적으로 수득하였다.
수율: Sp- 부분입체 이성질체: 8gm,
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.15-8.19(d, 2H), 7.15-8.37(m, 12H), 5.12(s, 2H), 4.02-4.24(m, 2H), 1.39-1.42(d, 3H)
ESI-MS(m/z): 479(M+Na)
Rp- 부분입체 이성질체: 6 gm,
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.08-8.13(d, 2H), 7.15-7.34(m, 12H), 5.10(s, 2H), 4.48-4.56(m, 1H), 4.11-4.20(m, 1H), 1.39-1.41(d, 3H)
ESI-MS(m/z): 457 (M+1)+
Sp- 부분입체 이성질체 및 Rp- 부분입체 이성질체의 혼합물: 20 gm
실시예
6
NUC-1031의 Sp-부분입체 이성질체의 제조 (화학식 IIb의 Sp-부분입체 이성질체를 사용)(Preparation of S p - diastereoisomer of NUC -1031 (using S p - diastereoisomer of Formula IIb))
테트라히드로푸란 (30 ml) 내 3'-O-(tert-부톡시카르보닐) 젬시타빈 (2 gm)의 교반 된 혼합물에 N-메틸 피리딘(2 ml), tert-부틸 마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 내 2.0M 5.5 ml) 및 화학식 IIb의 2-[(4-니트로펜옥시)-펜옥시-포스포릴 아미노] 프로피온산 벤질 에스테르의 Sp-부분입체 이성질체 (20ml 테트라히드로푸란에 희석된 4 gm)를 0℃ 내지 -5℃에서 첨가하였고 온도가 25-30℃를 상승시켰으며 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 0.5 N 염산 (20 ml)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하였다. 유기층에 10% 탄산나트륨 (2 x 20 ㎖), 브라인 용액 (20 ㎖) 세정액을 순차적으로 제공하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다.
수득 된 잔류물을 염화 메틸렌 (20 ml)에 용해시키고, 0℃ 내지 5℃에서 트리플루오로 아세트산 (7.4 ml)을 첨가하였다. 25-35℃에서 2시간 동안 반응물을 유지시키고 20% 탄산나트륨 용액 (30ml)으로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 (66 ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 유기층을 건조시키고 40-45℃에서 진공하에 증발시켰다. 수득 된 잔류물 (3 gm; Sp- 85.98%)을 염화 메틸렌 혼합물 내의 2-10% 이소프로판올로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 수집하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
수율: 1.1 gm
HPLC에 의한 키랄 순도 (% 면적): 97.88:0.48% (Sp:Rp)
실시예
7
화학식 I의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]인산염의 Rp- 부분입체 이성질체의 제조 (화학식 IIb의 Rp- 부분입체 이성질체를 사용함)(Preparation of R p - diastereoisomer of gemcitabine-[phenyl ( benzoxy -L- alaninyl )] phosphate of Formula I (using R p - diastereoisomer of Formula IIb ))
테트라히드로푸란 (30 ml) 내 3'-O-(tert-부톡시카르보닐) 젬시타빈 (2 gm)의 교반 된 혼합물에 N-메틸 피리딘 (2 ml), tert-부틸 마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 내 2.0M 5.5 ml) 및 화학식 IIb의 2-[(4-니트로펜옥시)-펜옥시-포스포릴 아미노] 프로피온산 벤질 에스테르의 Rp- 부분입체 이성질체(20ml 테트라히드로푸란에 희석된 4mg)를 0℃ 내지 -5℃에서 첨가하였고 온도를 25-30℃로 상승시켰으며 동일한 온도에서 30분 동안 교반 하였다. 반응 완료 후, 반응물을 0.5 N 염산 (20 ml)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하였다. 유기층에 10% 탄산나트륨 (2 x 20 ㎖), 브라인 용액 (20 ㎖) 세정액을 순차적으로 제공하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다.
수득 된 잔류물을 염화 메틸렌 (20 ml)에 용해시키고, 0℃ 내지 5℃에서 트리플루오로 아세트산 (7.4 ml)을 첨가하였다. 25-35℃에서 2시간 동안 반응물을 유지시키고 20% 탄산나트륨 용액 (30ml)으로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 (66 ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 유기층을 건조시키고 40-45℃에서 진공하에 증발시켰다. 수득 된 잔류물 (2.9 gm; Rp-84.05%)을 염화 메틸렌 혼합물 내 2 내지 10% 이소프로판올로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 수집하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
수율: 1.4 gm
HPLC에 의한 키랄 순도 (% 면적): 97.99:0.86% (Rp:Sp)
실시예
8
화학식 I의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]인산염의 Sp- 부분입체 이성질체의 제조 (실시 예 -3으로부터의 화학식 IIa의 이성질체화 된 Sp- 부분입체 이성질체를 사용)(Preparation of Sp-diastereoisomer of gemcitabine-[phenyl (benzoxy-L-alaninyl)] phosphate of Formula I (using isomerised Sp-diastereoisomer of Formula IIa from example-3))
테트라히드로푸란 (75 ml) 내 3'-O-(tert-부톡시카르보닐) 젬시타빈 (5 gm)의 교반 된 혼합물에 tert-부틸 마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 내 2.0M 15.2 ml) 및 화학식 IIa의 2-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로펜옥시)-펜옥시-포스포릴 아미노] 프로피온산 벤질 에스테르의 Sp-부분입체 이성질체 (실시 예 3의 화합물(99.92%) 8.3 gm; 테트라히드로푸란 50 ml로 희석)를 0℃ 내지 -5℃에서 첨가하고, 온도를 25-30 ℃로 상승시키고 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 0.5N 염산 (50 ml)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트 (2 x 75 ml)로 추출하였다. 유기층에 대해 10% 탄산나트륨 (2 x 50 ml), 브라인 용액 (50 ml) 세척을 순차적으로 하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다.
수득 된 잔류물을 염화 메틸렌 (50 ㎖)에 용해시키고, 0℃ 내지 5℃에서 트리플루오로 아세트산 (18.5 ㎖)을 첨가하였다. 25-35℃에서 2시간 동안 반응물을 유지시키고 20% 탄산나트륨 용액 (125 ml)으로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 (165 ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 유기층을 건조시키고 40-45℃에서 진공하에 증발시켰다. 수득 된 잔류물을 헵탄 (150 ml) 혼합물 내의 50% 에틸 아세테이트에서 슬러리화 시켜 표제의 화합물을 수득 하였다.
수율: 4.9 gm
HPLC에 의한 키랄 순도 (% 면적): 99.72% (SP- 부분입체 이성질체).
본 명세서에 개시된 실시 예에 대해 다양한 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 그러므로 상기 설명은 제한적으로 해석되어서는 안 되며 단지 바람직한 실시 예들의 예시로서 해석되어야 한다. 예를 들어, 상술 된 기능들 및 본 발명을 실시 하기 위한 최상의 모드로서 구현된 기능들은 설명의 목적일 뿐이다. 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않고 통상의 기술자에 의해 다른 구성 및 방법이 구현될 수 있다. 또한, 통사의 기술자는 본 명세서의 특허청구범위 및 사상 내에서 다른 수정을 구상할 것이다.
실시예
9
탈보호를 위해 IPA/물을 사용하여 NUC-1031의 Sp- 부분입체 이성질체의 제조 (화학식 IIb의 Sp- 부분입체 이성질체를 사용)(Preparation of S p -diastereoisomer of NUC -1031 (using S p - diastereoisomer of Formula IIb ) using IPA/water for deprotection )
테트라히드로푸란(1 L) 내의 3'-O-(tert-부톡시카르보닐) 젬시타빈(100gm)의 교반된 혼합물에, tert-부틸 마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 내 2.0 M의 292 mL) 및 화학식 IIb의 2-[(4-니트로펜옥시)-펜옥시-포스포릴 아미노]프로피온산 벤질 에스테르의 Sp-부분입체 이성질체 (700 mL의 테트라히드로푸란으로 희석된 166g)를 -5℃ 내지 -0℃에서 첨가하고 온도를 25 내지 30℃로 상승시키고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 0.5 N 염산 (1 L)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 순차적으로 10% 탄산나트륨, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 이소프로필 알코올(IPA; 850 mL) 및 물(2.5 L)을 첨가하고, 혼합물을 75℃로 3시간 동안 가열한 후 더 많은 물 (2.5 L)을 첨가하고 혼합물을 25℃로 냉각시키고 여과하였다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다. 124g의 생성물을 수득하였다 (78 %). HPLC에 의한 키랄 순도 (% 면적): 99.95% (Sp- 부분입체 이성질체).
실시예
10
(Sp)-2-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로펜옥시)-펜옥시-포스포릴 아미노] 프로피온산 벤질 에스테르 (화학식 IIa)의 제조(Preparation of (Sp)-2-[(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)-phenoxy-phosphoryl amino] propionic acid benzyl ester (Formula IIa))
L- 알라닌 벤질 에스테르의 교반 된 혼합물에 이염화 메틸렌 1000 mL 내 염산(HCl)(100g)이 첨가되었고 페닐 디클로로 포스페이트 (97.8 g)를 30℃에서 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 트리에틸 아민 (93.8g)을 온도를 -20℃로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 반응물을 -20℃에서 1시간 동안 정치시킨 다음 10℃ (10±5)로 가온하고 추가로 1.5 시간 동안 교반하였다.
100 mL 이염화 메틸렌 내의 펜타플루오로페놀 (85.3 g) 용액을 10℃에서 서서히 첨가 한 다음 온도를 10℃로 유지하면서 트리메틸 아민 (46.8 g)을 서서히 첨가하였다. 질소 분위기 하에서 10C℃(10±5)에서 반응물에 트리에틸 아민 46.9g을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반 한 후 온도를 10℃로 유지하면서 0.5N HCl 용액을 서서히 첨가하여 급냉시켰다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 분리하고, 유기물을 포화 중탄산염(saturated bicarbonate) 용액, 증류수 및 브라인으로 세척한 후, 진공하에 농축시켰다.
조 혼합물이 25℃에서 1500mL의 n-헵탄 내 20% 에틸 아세테이트에 현탁되었다. 트리에틸 아민 (12.2g)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 2500 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 브라인으로 세척하고 진공 농축시켰다. 고형물을 n-헵탄 내 20% 에틸 아세테이트 1200 mL에 현탁시키고, 45-60분 동안 교반하고 여과하였다. 결과물을 진공하에 건조시켜 목적 하는 생성물을 수득하였다. 수율은 40 내지 80%이고 부분입체 이성질체 순도는 99% 이상이다.
Claims (25)
- 실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]인산염 (화학식 I)을 제조하는 방법으로,
화학식 I
상기 방법은 단계 a) 및 선택적인(optional) 단계 b)를 포함하며:
단계 a)는 화학식 II의 화합물을 염기 (B1)의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태의 화학식 IV의 화합물을 제공하고;
화학식 II,
화학식 III,
화학식 IV,
상기 화학식 II에서, R1은 전자 끄는 기(electron withdrawing group)를 나타내고, a는 1 내지 5의 정수이고, 상기 화학식 III 및 IV에서 P1, P2 및 P3은 독립적으로 수소 또는 보호기(protecting group)를 나타내며;
선택적인 단계 b)는 P1, P2 및 P3 중 임의의 하나 이상이 보호기인 경우, 선택적으로 상기 화학식 IV의 화합물로부터 보호기 P1, P2 및 P3을 제거하여 실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태인 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]인산염을 제공하는,
방법. - 제1 항에 있어서,
상기 P1은 -C(O)O-C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C(O)OCH2-아릴인 방법. - 제2 항에 있어서,
P1은 -C(O)OtBu인 방법. - 제3 항에 있어서,
상기 단계 b)는 상기 단계 a)의 생성물을 C1-C4 알코올 및 물의 혼합물과 반응시키는 것을 사용하여 수행되는 방법. - 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 P2는 H인 방법. - 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 P3은 H인 방법. - 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염기(B1)는 그리나드 시약인 방법. - 제7 항에 있어서,
상기 염기 (B1)은 tBuMgCl 인 방법. - 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 a)는 에테르 용매에서 수행되는 방법. - 제9 항에 있어서,
상기 단계 a)는 THF에서 수행되는 방법. - 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 II의 화합물은 실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태의 (S)-부분입체 이성질체이고, 상기 방법은 실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태의 NUC-1031의 (S)-부분입체 이성질체를 제조하는 방법인 것을 특징으로 하는 방법. - 부분입체 이성질체 적으로 풍부한 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법으로,
화학식 II
상기 방법은:
c) 상기 화학식 II의 화합물의 (R)-부분입체 이성질체 또는 상기 화학식 II의 화합물의 (R)-부분입체 이성질체와 (S)-부분입체 이성질체의 혼합물을 용매(S2)에 현탁 또는 용해시키는 단계;
d) 상기 용액 또는 현탁액을 염기(B2)로 처리하여 실질적으로 부분입체 이성질체 적으로 순수한 형태의 (S)-부분입체 이성질체를 수득하는 단계; 그리고,
e) 상기 화학식 II의 (S)-부분입체 이성질체를 분리하는 단계를 포함하는,
방법. - 제12 항에 있어서,
상기 화학식 II의 화합물을 (R)-부분입체 이성질체 및 (S)-부분입체 이성질체의 혼합물로서 형성하는 단계를 더 포함하고,
상기 단계 c)는 상기 화학식 II의 화합물의 (R)-부분입체 이성질체 및 (S)-부분입체 이성질체의 혼합물을 용매(S2)에 현탁 또는 용해시키는 것을 포함하는,
방법. - 제12 항 또는 제13 항에 있어서,
상기 염기(B2)는 3차 아민인 방법. - 제14 항에 있어서,
상기 염기(B2)는 트리에틸아민인 방법. - 제12 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용매(S2)는 탄화수소 또는 탄화수소를 포함하는 혼합물인 방법. - 제16 항에 있어서,
상기 용매(S2)는 헥산 또는 헵탄인 방법. - 제16 항에 있어서,
상기 용매(S2)는 헥산 또는 헵탄과 극성 유기 용매와의 혼합물이고, 상기 용매 혼합물은 헥산 또는 헵탄을 50부피% 이상 포함하는 방법. - 제18 항에 있어서,
상기 용매(S2)는 헵탄 또는 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물이고, 상기 용매 혼합물은 헵탄 또는 헥산을 50부피% 이상 포함하는 방법. - 제12 항 내지 제19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 d)는 상기 화학식 II의 화합물과 상기 염기 (B2)의 혼합물을 6시간 이상 교반함을 포함하는 방법. - 제12 항 내지 제20 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 d)는 상기 화학식 II의 화합물과 상기 염기 (B2)의 혼합물을 0 내지 50℃의 온도 범위에서 교반함을 포함하는 방법. - 제11 항에 있어서,
상기 화학식 II의 화합물은 제12 항 내지 제21 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조되는 방법. - 제1 항 내지 제22 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 II의 화합물은 아래의 화합물들에서 선택되며:
여기서 *는 키랄 중심을 나타내는, 방법. - 제1 항 내지 제22 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 II의 화합물은인 방법.
- 제1 항 내지 제22 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 II의 화합물은인 방법.
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