JP2019500420A - ホスフェート誘導体及びゲムシタビンプロドラッグnuc−1031のジアステレオ選択性合成 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
(S)−NUC−1031
工程a)
式II
工程b)
P1、P2、P3のいずれか1つ又はそれ以上が保護基である場合、任意に、式IVの化合物から保護基P1、P2、P3を除去して、実質的にジアステレオ異性的に純粋な型で、ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを提供する。
c)式IIの化合物のR−ジアステレオ異性体、又は式IIの化合物の(R)−及び(S)−ジアステレオ異性体の混合物を溶媒(S2)に懸濁又は溶解すること、
d)溶液又は懸濁液を塩基(B2)にて処理して、実質的にジアステレオ異性的に純粋な型で(S)−ジアステレオ異性体を得ること、及び
e)式IIの(S)−ジアステレオ異性体を単離すること
を含んでなる。
DCM=ジクロロメタン;DIPE=ジイソプロピルエーテル;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;IPA=イソプロピルアルコール;MTBE=メチル−t−ブチルエーテル;NMP=N−メチルピロリジノン;TBDMS=t−ブチルジメチルシリル;TEA=トリエチルアミン;TFA=トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン。
下記の実施例によって、本発明をさらに詳述するが、これらの実施例は、説明のためにのみ例示するものであり、本発明の精神を限定するものとして解釈されてはならない。
収量:210g
HPLCによるキラル純度(%面積):33.74:66.26%(Rp:Sp)
収量:112g
HPLCによるキラル純度(%面積):22.13:77.87%(Rp:Sp)
濾液を、真空下で濃縮して、式IIaの化合物のジアステレオ異性体混合物を得た(75g;Rp:Sp=65.43:34.57%)。
上記の得られた式IIaのジアステレオ異性体混合物(Rp:Sp=22.13:77.87%)に、25〜35℃において、酢酸エチルの20%ヘキサン溶液(1.2L)を添加し、1時間、撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルの20%ヘキサン溶液(300ml)にて洗浄して、式IIaの化合物の純粋なSp−ジアステレオ異性体を得た。
収量:80g
HPLCによるキラル純度(%面積):0.20:99.80%(Rp:Sp)
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 7.18−7.41(m, 10H), 6.91−6.99(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.01−4.11(m, 1H), 1.30−1.32(d, 3H)
ESI−MS (m/z): 524 (M+1)
濾液を、真空下で濃縮して、式IIaの化合物のジアステレオ異性体混合物を得た(28g;Rp:Sp=80.77:19.23%)。
酢酸エチルの20%ヘキサン溶液(1.1L)中に、上記の得られた式IIaの2−[(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸ベンジルエステル(75g;Rp:Sp=65.43:34.57%)を含有する、撹拌した溶液に、25〜35℃において、トリエチルアミン(7.5ml)を添加し、同じ温度において、6時間、撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(750ml)に添加して失活させ、酢酸エチル(750ml)にて抽出した。有機層を無水の硫酸ナトリウムにて乾燥し、真空下で濃縮して、題記の化合物を固体として得た。
収量:45g
HPLCによるキラル純度(%面積):91.29:8.71%(Sp:Rp)
上記の得られた式IIaの2−[(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸ベンジルエステルのRp及びSp−ジアステレオ異性体混合物(45g;Rp:Sp=8.71:91.29%)を、25〜35℃において、酢酸エチルの20%ヘキサン溶液(1.1L)中にスラリー化し、同じ温度において、1時間、撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルの20%ヘキサン溶液(225ml)にて洗浄して、題記の化合物のSp−ジアステレオ異性体を得た。
収量:19g
HPLCによるキラル純度(%面積):99.92:0.08%(Sp:Rp)
得られた残渣を塩化メチレン(50ml)にて採取し、0℃〜5℃において、トリフルオロ酢酸(18.5ml)を添加した。反応混合物を、25〜35℃において、2時間、維持し、20%炭酸ナトリウム溶液(125ml)に添加して失活させた。酢酸エチル(165ml)にて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、40〜45℃において、真空下で蒸発処理した。得られた残渣を、ヘプタン(150ml)における50%酢酸エチル混合物中でスラリー化して、題記の化合物を得た。
収量:4.8g
HPLCによるキラル純度(%面積):99.4%(Sp−ジアステレオ異性体)
収量:90g
HPLCによるキラル純度(%面積):45.06:54.94%(Rp:Sp)
上記の得られた式IIbの2−[(4−ニトロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸ベンジルエステルのジアステレオ異性体混合物(40g、Rp:Sp=45.06:54.94%)を、HPLCによって、純粋なSp及びRpジアステレオ異性体に分離し、純粋なフラクションを、真空下で濃縮して、それぞれ、Sp及びRpジアステレオ異性体を得た。
収量:
Sp−ジアステレオ異性体:8g
1H NMR (300 MHz, CDCl3):− 8.15−8.19(d, 2H), 7.15−8.37(m, 12H), 5.12(s, 2H), 4.02−4.24(m, 2H), 1.39−1.42(d, 3H)
ESI−MS (m/z):− 479 (M+Na)
Rp−ジアステレオ異性体:6g
1H NMR (300 MHz, CDCl3):− 8.08−8.13(d, 2H), 7.15−7.34(m, 12H), 5.10(s, 2H), 4.48−4.56(m, 1H), 4.11−4.20(m, 1H), 1.39−1.41(d, 3H)
ESI−MS (m/z):− 457 (M+1) +
Sp及びRp−ジアステレオ異性体混合物:20g
得られた残渣を塩化メチレン(20ml)にて採取し、0℃〜5℃において、トリフルオロ酢酸(7.4ml)を添加した。反応混合物を、25〜35℃において、2時間、維持し、20%炭酸ナトリウム溶液(30ml)に添加して失活させた。酢酸エチル(66ml)にて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、40〜45℃において、真空下で蒸発処理した。得られた残渣(3g、Sp−:85.98%)を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンにおける2〜10%イソプロパノール混合物にて溶離することによって精製した。生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して、題記の化合物を固体として得た。
収量:1.1g
HPLCによるキラル純度(%面積):97.88:0.48%(Sp:Rp)
得られた残渣を塩化メチレン(20ml)にて採取し、0℃〜5℃において、トリフルオロ酢酸(7.4ml)を添加した。反応混合物を、25〜35℃において、2時間、維持し、20%炭酸ナトリウム溶液(30ml)に添加して失活させた。酢酸エチル(66ml)にて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、40〜45℃において、真空下で蒸発処理した。得られた残渣(2.9g、Rp−:84.05%)を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンにおける2〜10%イソプロパノール混合物にて溶離することによって精製した。生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して、題記の化合物を固体として得た。
収量:1.4g
HPLCによるキラル純度(%面積):97.99:0.86%(Rp:Sp)
得られた残渣を塩化メチレン(50ml)にて採取し、0℃〜5℃において、トリフルオロ酢酸(18.5ml)を添加した。反応混合物を、25〜35℃において、2時間、維持し、20%炭酸ナトリウム溶液(125ml)に添加して失活させた。酢酸エチル(165ml)にて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、40〜45℃において、真空下で蒸発処理した。得られた残渣を、ヘプタン(150ml)における50%酢酸エチル混合物中でスラリー化して、題記の化合物を得た。
収量:4.9g
HPLCによるキラル純度(%面積):99.72%(Sp−ジアステレオ異性体)
二塩化メチレン100ml中にペンタフルオロフェノール(85.3g)を含有する溶液を、10℃において、ゆっくりと添加し、続いて、温度を10℃に維持しながら、トリメチルアミン(46.8g)をゆっくりと添加した。窒素雰囲気下、10℃(10±5)において、トリエチルアミン46.9gを、反応混合物にゆっくりと添加した。0.5N HCl溶液のゆっくりとした添加によって失活させる前に、反応混合物を、温度を10℃に維持しながら、2時間、撹拌した。室温に加温した後、混合物を分離し、真空下で濃縮する前に、有機層を、飽和重炭酸塩溶液、水、及び食塩水にて洗浄した。
粗製の混合物を、25℃において、20%酢酸エチルのn−ヘプタン溶液1500mlに懸濁した。トリエチルアミン(12.2g)を添加し、25℃において、混合物を撹拌した。混合物を濾過し、固体を、酢酸エチル2500mlに溶解し、水及び食塩水にて洗浄し、真空下で濃縮した。固体を、20%酢酸エチルのn−ヘプタン溶液1200mlに懸濁し、45〜60分間、撹拌し、濾過した。物質を、真空下で乾燥して、所望の生成物を得た。収率は40〜80%の範囲であり、ジアステレオ異性体純度は99%以上であった。
Claims (25)
- 式I:
工程a):式II
工程b):P1、P2、P3のいずれか1つ又はそれ以上が保護基である場合、任意に、式IVの化合物から保護基P1、P2、P3を除去して、実質的にジアステレオ異性的に純粋な型で、ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを提供する工程
を含んでなるゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを製造する方法。 - P1が、C(O)OC1−C6−アルキル又は任意に置換された−C(O)OCH2−アリールである請求項1に記載の方法。
- P1が、−C(O)OtBuである請求項2に記載の方法。
- 工程b)を、工程a)の生成物を、C1−C4−アルコール及び水の混合物と反応させることによって実施する請求項3に記載の方法。
- P2が、Hである請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- P3が、Hである請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- B1が、グリニャール試薬である請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- B1が、tBuMgClである請求項7に記載の方法。
- 工程a)を、エーテル溶媒中で行う請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 工程a)を、THF中で行う請求項9に記載の方法。
- 式IIの化合物が、実質的にジアステレオ異性的に純粋な型の(S)−ジアステレオ異性体であり、製法が、実質的にジアステレオ異性的に純粋な型で、NUC−1031の(S)−ジアステレオ異性体を製造する方法である請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 式IIの化合物をジアステレオ異性的に富化する方法であって、該方法は、
工程c):式IIの化合物のR−ジアステレオ異性体、又は式IIの化合物の(R)−及び(S)−ジアステレオ異性体の混合物を溶媒(S2)に懸濁又は溶解すること、
工程d):溶液又は懸濁液を塩基(B2)にて処理して、実質的にジアステレオ異性的に純粋な型で(S)−ジアステレオ異性体を得ること、及び
工程e):式IIの(S)−ジアステレオ異性体を単離すること
を含んでなるジアステレオ異性的に富化する方法。 - さらに、式IIの化合物を、(R)−及び(S)−ジアステレオ異性体の混合物として得ることを含んでなり、ここで、工程c)が、式IIの化合物の(R)−及び(S)−ジアステレオ異性体の混合物を、溶媒(S2)に溶解することを含んでなるものである請求項12に記載の方法。
- B2が3級アミンである請求項12又は13に記載の方法。
- B2がトリエチルアミンである請求項14に記載の方法。
- S2が、炭化水素又は炭化水素を含んでなる混合物である請求項12〜15のいずれかに記載の方法。
- S2が、ヘキサン又はヘプタンである請求項16に記載の方法。
- S2が、ヘキサン又はヘプタンと、極性有機溶媒との混合物であり、前記混合物は、ヘキサン又はヘプタン50容量%以上を含んでなるものである請求項16に記載の方法。
- S2が、ヘキサン又はヘプタンと、酢酸エチルとの混合物であり、前記混合物は、ヘキサン又はヘプタン50容量%以上を含んでなるものである請求項18に記載の方法。
- 工程d)が、式IIの化合物及び塩基B2の混合物を、6時間以上、撹拌することを含んでなるものである請求項12〜19のいずれかに記載の方法。
- 工程d)が、式IIの化合物及び塩基B2の混合物を、0〜50℃の温度において、撹拌することを含んでなるものである請求項12〜20のいずれかに記載の方法。
- 式IIの化合物が、請求項12〜21のいずれかに記載の方法に従って生成されたものである請求項11に記載の製法。
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