KR20180063075A

KR20180063075A - 조합 요법

Info

Publication number: KR20180063075A
Application number: KR1020187007894A
Authority: KR
Inventors: 휴 그리피스
Original assignee: 뉴카나 피엘씨
Priority date: 2015-10-05
Filing date: 2015-10-05
Publication date: 2018-06-11
Also published as: PH12018500691A1; IL257976A; MX2018004137A; US20180271889A1; JP2018529740A; WO2017060661A1; AU2015411525A1; CA2994502C; JP2022001599A; EP3359163A1; CN108135920A; JP7038653B2; CA2994502A1; EA201890894A1; BR112018006880A2; US20200268783A1; US20220323475A1; EA037248B1; US10660912B2; AU2015411525B2

Abstract

본 발명은 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염 (화학명: 2'-데옥시-2', 2'-디플루오로-D-시티딘-5'-O-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]인산염)(NUC-1031) 및 카보플라틴, 디시클로플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 네다플라틴에서 선택되는 백금 계 항암제의 조합에 관련된 것이다. 이 조합은 암의 치료에 그리고 특히 특히 난소암의 치료에 유용하다.

Description

조합 요법

본 발명은 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염(화학명: 2'-데옥시-2',2'-디플루오로-D-시티딘-5'-O-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]인산염(NUC-1031)과, 카보플라틴, 디시클로플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 네다플라틴으로 이루어진 그룹에서 선택된 백금 계 항암제의 조합에 관련된 것이다.

NUC -1031

젬시타빈(gemcitabine) (1; 상품명 Gemzar^®)은 유방암, 비-소세포 폐암, 난소암 및 췌장암을 치료하기 위해 현재 승인된 효과적인 뉴클레오시드(nucleoside) 유사체이며, 방광, 담도(biliary), 결장직장 림프종을 포함하여 다른 다양한 암의 치료에 널리 사용된다.

젬시타빈의 임상적 유용성은 다수의 선천성 및 후천성 저항 메커니즘(resistance mechanism)에 의해 제한된다. 세포 수준에서 저항성은 세 가지 파라미터에 의존한다: (i) 인산화된 모이티(phosphorylated moiety)로의 활성화에 필요한 데옥시시티딘 키나제(dexoycytidine kinase)의 하향 조절; (ii) 뉴클레오시드 전달체(transporter), 특히 암세포에 의한 섭취(uptake)에 필요한 hENT1의 발현 감소; 그리고, (iii) 촉매 효소, 특히 젬시타빈을 분해하는 시티딘 디아미나제(cytidine deaminase)의 상향 조절.

WO2005/012327은 젬시타빈 및 관련 뉴클레오시드 약물 분자에 대한 일련의 뉴클레오티드 전구 약물을 기술한다. 그 중 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염 (NUC-1031; 2)은 특히 효과적인 화합물로 확인되었다. 이러한 전구 약물은 젬시타빈의 유용성을 제한하는 선천성 및 후천성 저항 메커니즘을 피하는 것으로 보인다 ('Application of ProTide Technology to 젬시타빈: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent( NUC -1031) in Clinical Development'); Slusarczyk et al.; J. Med . Chem .; 2014, 57, 1531-1542).

NUC-1031 2는 전형적으로 분리되고 단일 에피머(epimer)로서 투여될 수 있는 인산염 중심 (S-에피머 3 및 R-에피머 4)에서 에피머인 2개의 부분입체이성질체(diastereoisomer)의 혼합물로서 제조된다.

ProGem1은 NUC-1031의 안전성, 내약성, 임상 효능, 약동학(PK) 및 약력학(PD)을 조사하기 위한 사람에서 최초의(FTIH), 1단계(phase I), 공개 라벨, 2단계 연구였으며, 진행성 고체 악성 종양이 있는 피험자들에서 두 가지 병행 복용 일정으로 시행되었다(EudraCT 번호: 2011-005232-26). 피험자들은 연구 시작에서 다음과 같은 종양 유형을 보였다: 결장 직장암 (3명), 불명의 원발성 암(3명), 난소암(4명), 유방암(2명), 췌장암(3명), 담관암종(2명), 자궁 또는 자궁 내막 암(3), 자궁 경부암(1), 폐암(2), 중피종(3) 및 갑상선암(1). 이 연구는 젬시타빈을 포함한 종래의 뉴클레오시드 유사 치료법에 저항성이거나 내성이 있어 모든 표준 치료법을 다 써 버린 진전된 진행성 암 환자에서 NUC-1031의 항종양 활성을 확인했다. 특히, 약동학 데이터는 단일 제제로서 NUC-1031이, 등몰 용량(equimolar dose)에서 단일 제제 젬시타빈보다 활성 3인산염(triphosphate) 모이티(dFdCTP)의 Cmax 세포 내 수준이 대략 10배 이상을 생성함을 보였다. 또한, NUC-1031은 젬시타빈과 일반적으로 관련된 독성 대사 산물을 절반 이하 수준으로 방출한다는 사실이 밝혀졌다.

난소암(Ovarian Cancer)

난소암은 여성에서 세계적으로 여섯 번째로 흔히 진단되는 암으로, 매년 약 204,000건의 신규 암이 진단된다. 사망률은 45%의 5년 생존율로 높은데, 주로 암 후기 단계의 여성이 많기 때문이고 또한 재발률이 높고 백금 저항성이 나타나기 때문이다. 진행된 단계의 난소암의 초기 치료는 최적의 외과적 감량술(surgical debulking)과 백금 + 택산(taxane) 화학요법의 전신 치료법의 조합이다. 치료 후 완전한 반응이 70%에서 관찰되더라도, 대다수는 2년 이내에 질병 재발로 이어질 것이다.

재발성 질환에 대한 치료는 일차 치료와 재발 사이의 시간에 의해 좌우된다. 이것은 무-백금 간격(PFI: platinum-free interval)으로 정의된다: (1) 백금 계 치료를 받는 동안 또는 마지막 백금 투여 후 4주 이내에 질병 진행이 있는 사람들은 백금-불응성 질환(platinum-refractory disease)이 있는 것으로 정의된다; (2) PFI가 1개월 초과 6개월 미만인 환자는 백금-저항성 질환(platinum-resistance)이다; (3) PFI가 6-12 개월인 사람들은 부분적인 백금 저항성이; (4) PFI가 12개월 초과인 사람들은 백금 민감성 재발성(platinum-sensitive recurrence)이다. NICE 가이드라인에 따르면, 백금 저항성 또는 불응성 질환이 있는 환자는 토포테칸(topotecan), 리포좀성 독소루비신(liposomal doxorubicin), 매주 파클리탁셀(paclitaxel)로 치료하거나 임상 연구에 참여해야 한다. 부분적인 백금 저항성 재발이 있는 환자는 백금 계 치료 예를 들어 젬시타빈과 함께 카보플라틴, 리포좀성 독소루비신과 함께 카보플라틴으로 치료하거나 임상 연구에 참여해야 한다. 백금 저항성 질환이 있는 사람들은 카보플라틴으로 예를 들어 카보플라틴 단일 요법 또는 파클리탁셀과 함께 조합 요법으로 다시 치료되어야 한다. 불행히도 백금 저항성 재발이 있는 사람들은 백금 민감성 질환 (> 104주) 사람들과 비교하여 전체 생존기간(median overall survival)(35 ~ 61주)이 현저히 짧으며, 이는 백금에 대한 반응이 생존의 주요 결정 요인임을 시사한다.

난소암에서 화학요법 저항성( Chemotherapy Resistance in Ovarian Cancer )

백금 계 화학요법의 과정에 반복적으로 노출될 경우 불가피한 결과는 백금 저항성의 발생이다. 이것은 항-세포사멸 단백질 및 DNA 손상 수리의 상향 조절, 구리 전달체(transporter)의 감소 및 암세포로부터의 약물 유출 증가와 같은 많은 메커니즘을 통해 일어난다. 백금 계 화학요법(예를 들어 카보플라틴)과 다른 화학요법 제제(agent) 예를 들어 젬시타빈이나 리포좀성 독소루비신을 조합(병용)하는 근거는 저항을 극복하고 백금에 대한 민감성을 향상시키기 위함이다. 부분적인 백금 저항성 재발에서 카보플라틴의 단독 사용이, 젬시타빈이나 리포좀성 독소루비신과의 조합과 비교해서, 반응이 열등하다. 조합 요법에 대한 반응이 백금 단일 요법보다 우수하지만 이 환자들에 대한 전반적인 예후는 매우 좋지 않으며 새로운 치료 전략이 필요하다.

난소암에서 젬시타빈 ( Gemcitabin in Ovarian Cancer)

젬시타빈과 백금(예: 카보플라틴)의 조합은, 젬시타빈이 증강된 DNA 복구와 관련된 저항성을 역전시킬 수 있기 때문에, 이전의 백금 노출 후에도 재발성 난소암에 효과적이다. AGO-OVAR 연구에서, 백금 민감성 재발성 난소암 환자 356명을 3주마다 1일째 및 8일째(day 1 & day 8)에 카보플라틴 AUC5 단독 또는 카보플라틴 AUC4 (day 1)과 젬시타빈 1000mg/m²조합으로 치료하였다. 중앙값 추적기간(median follow-up) 17개월 후 젬시타빈+카보플라틴에 대해서 중앙값 PFS는 8.6개월(95% CI, 7.9 ~ 9.7개월)이었고, 카보플라틴 단독의 경우 5.8개월(95% CI, 5.2~7.1개월) 이었다(HR 0.72(95% CI, 0.58-0.90; P=0.0031)). 젬시타빈+카보플라틴의 경우 42.7%의 반응률(95% CI, 39.9%~54.5%), 카보플라틴 단독 투여에 대해서 30.9% (95% CI, 24.1%~37.7%)의 반응률이 나타났다(P=0.0016). 개선된 반응과 생존을 고려할 때, 일반적으로 젬시타빈이 재발한, 백금 민감성 환경에서 카보플라틴과 함께 투여된다.

백금-민감성 난소암 환자에서 무작위 연구인 OCEANS 연구의 대조군 (control arm)에서 카보플라틴 AUC4(day 1)와 젬시타빈 1000mg/m² (day 1 및 day 8)의 조합이 시행되었다. 242명의 환자가 이 같은 조합 요법을 받았고 객관적 반응률 57.4%, 부분적인 반응 48.3%, 반응 지속 기간 7.4 개월로 나타났다. 백금 저항성 재발이 있는 여성에서 카보플라틴과 함께 투여된 젬시타빈은 한 연구에서 47%의 전역 반응률을 보였다. 그러나 카보플라틴에 대한 저항성과 젬시타빈의 상대적으로 빈약한 세포 흡수성을 고려할 때, 카보플라틴 및 젬시타빈에 비해 다른 비-백금 요법이 일반적으로 선호된다.

본 발명의 목적은 암을 치료하기 위한 조합(병용) 요법을 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 현존하는 치료법보다 더 효과적인 치료법을 제공하는 것이다.

본 발명의 어떤 실시 예들은 상기 목적 중 일부 또는 전부를 만족시킨다.

본 발명에 따르면, 카보플라틴, 디시클로플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 네다플라틴에서 선택되는 백금 계 항암제와 조합하여 암을 치료하는데 사용하기 위한 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염 (gemcibatine-[phenyl(benzoxy-L-alaninyl)]-phosphate), 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(solvate)이 제공된다.

본 발명은 카보플라틴, 디시클로플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 네다플라틴으로부터 선택되는 백금 계 항암제와 조합하여 사용되는 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 조합(combination)은 일반적으로 암 치료에 사용하기 위한 것이다.

본 발명은 또한 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물과 조합으로 암을 치료하는데 사용하기 위한, 카보플라틴, 디시클로플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 네다플라틴에서 선택되는 백금 계 항암제를 제공한다.

본 발명은 또한 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상에게 카보플라틴(carboplatin), 디시클로플라틴(dicycloplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin0, 사트라플라틴(satraplatin) 및 네다플라틴(nedaplatin)에서 선택되는 백금 계 항암제와 조합하여, 약학적으로 유효량의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 투여함을 포함한다.

본 발명은 또한 암 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 카보플라틴, 디시클로플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 네다플라틴으로부터 선택되는 백금 계 항암제와 조합하는 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.

본 발명은 또한 카보플라틴, 디시클로플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 네다플라틴으로부터 선택되는 백금 계 항암제와 조합하여 암 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.

본 발명은 또한 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물과 조합하여 암 치료용 의약을 제조하는 데 사용하기 위한, 카보플라틴, 디시클로플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 네다플라틴에서 선택되는 백금 계 항암제를 제공한다.

본 발명은 또한 카보플라틴, 디시클로플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 네다플라틴에서 선택되는 백금 계 항암제와 조합되는 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 그리고 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제형을 제공한다.

상기 약학적 제형은 단위 투여량(unit dose)의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염 및 단위 투여량의 백금 계 항암제를 함유할 수 있다. 상기 단위 투여량들은 동일하지만 일반적으로 다를 수 있다.

본 발명은 또한 함께 사용되는 두 개의 분리된 제형을 제공하며, 상기 제형은 다음과 같다:

젬시타빈-[페닐-(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 그리고 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제1 제형;

카보플라틴, 디시클로플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 네다플라틴으로부터 선택되는 백금 계 항암제 그리고 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제2 제형.

상기 제형은 키트 형태 일 수 있다. 상기 제형들(즉, 상기 제형들을 포함하는 키트)은 전형적으로 암을 치료하기 위한 것이다.

본 발명의 치료법은 두 가지 약제(즉, 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염과 백금 계 항암제)의 조합이 둘 중 하나가 단독으로 투여되는 경우보다 훨씬 효과적이라는 것에 따른다. 본 발명의 문맥에서 '조합' 또는 '함께'라는 용어는 치료기간 동안 두 약제가 둘 다 동일한 환자에게 투여되는 것을 가리킨다. 투여는 별도의 용량으로 제공된다는 점에서 개별적으로 이루어질 수 있고 또는 동일한 용량으로 존재할 수 있다. 투여는 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있고 순차적 투여는 즉각적으로 연달아 투여되거나 두 약제의 투여 사이에 간격을 두고 일어날 수 있다. 따라서, 이 논의의 맥락에서 '단독'이라는 용어는 치료기간 중에 다른 약제의 투여 없이 단지 하나의 활성 약제의 투여를 의미하고, 심지어 시간간격(time interval) 후에도 그러한 것을 의미한다.

본 발명에 따른 조합 요법은 전체 치료기간 동안 활성제들 중 하나의 단독 투여에 비해 전체 치료 결과를 향상시키는 방식으로의 두 활성제의 공동 투여 또는 순차 투여를 포함한다. 상기 목적을 위해 사용된 약학적 제형은 개별적, 즉 별개의 제형들이거나 단일 제형으로 제공될 수 있다. 상기 또는 각각의 제형은 희석된 것이거나 희석될 수 있는 액체 형태 일 수 있고 또는 고체 형태일 수 있다. 고체 형태는 적합한 용매 매질에 용해되도록 제공될 수 있다. 고체 형태는 또한 정제, 캡슐 로장쥐 등과 같이 농축된 단위 투여형으로 제공될 수 있다.

특히, 본 발명자들은 NUC-1031이 사람 환자에게 카보플라틴(예시적인 백금 계 항암제)과 조합으로 투여될 때가, 카보플라틴 없이 단독으로 투여될 때에 비해서, 투여 직후에 NUC-1031 dFdCTP(젬시타빈 삼인산염)(gemcitabine triphosphate)의 활성 대사물(active metabolite)의 혈장 농도가 상당히 높다는 것을 찾아냈다. 이 두 약제를 조합하여 사용하면 따라서 예기치 못한 상승효과를 얻을 수 있다.

양성 임상 결과 및 카보플라틴과 조합하여 사용한 NUC-1031로 달성된 개선된 약동학적 결과는 두 가지 이유로 예상외이다: (i) 단일 약제 NUC-1031이 현저히 높은 수준의 활성 대사물인 dFdCTP를 달성하였는데, 효소성 포화(enzymatic saturation)를 달성했던 것으로 보인다. (ii) 젬시타빈과 백금의 조합에서 관찰된 상승효과를 뒷받침하는 분자 메커니즘이 NUC-1031에 적용되는 것으로 생각되지 않는다.

효소 뉴클레오시드-디포스페이트 키나제(NDPK: nucleoside-diphosphate kinase)는 dFdCDP를 dFdCTP로 전환 시킨다. NUC-1031은 NDPK 효소를 포화시키는 것으로 여겨졌었는데, 그 이유는 병원에서 단일 약제로서 NUC-1031이, 단일제 젬시타빈보다 10배 더 높은 Cmax 세포내 dFdCTP 수준을 생성하고, 동일한 몰 용량(equimolar dose)에서 카보플라틴과 조합한 젬시타빈보다 4배 높게 생성하기 때문이다. NUC-1031은 젬시타빈과 관련된 모든 주요 저항성 메커니즘을 극복하여 높은 수준의 dFdCDP를 생성하며, 이는 NDPK 효소를 포화시킬 것이다. 한편, 젬시타빈은, hENT1(50% hENT1-결핍 암)에 의한 제한적인 흡수 및 CDA(암에서 60%로 높은 CDA 발현 60% 및 활성)에 의한 광범위한 분해와 더불어 CDA의 불량한 활성화(암에서 30%로 낮은 dCK)로 인해서, NDPKF를 위한 기질(substrate)의 빈약한 공급원이다. 따라서, 이들 3가지 저항 메커니즘이 종양 세포에 존재한다면, 젬시타빈 분자를 100개 투여할 때마다 9개만이 NDPK 기질 dFdCDP로 전환되어 dFdCTP를 생성할 수 있다. 대조적으로, NUC-1031 대사가 이들 효소와 독립적이기 때문에, 100개의 NUC-1031 분자 중에서 100개 모두가 NDPK에 대한 기질의 공급원이 되어 효소를 포화시킬 것으로 예상된다.

(ii) 젬시타빈 및 백금의 조합 사용에 대해 관찰된 상승작용은 활성 대사 물 dFdCTP 수준이 1.5배 증가한 것에 기인하며 (van Moorsel et al., British Journal of Cancer, 1999, 80(7), 981- 990), 이는 향상된 데옥시시티딘 키나제(dCK) 활성의 결과로 설명된다. 젬시타빈과 조합할 때 dCK-매개 dFdCTP 수준을 증가시키는 두 가지 백금 기반 메커니즘이 제안되었다. 첫 번째 세포 메커니즘은 데옥시시티딘 삼인산염(dCTP) 합성에 관여하는 효소인 리보뉴클레오티드 리덕타제(ribonucleotide reductase) 억제를 포함한다 (Bajetta et al., Annals of Oncology, 2003, 14, 242-247). 두 번째 분자 메커니즘에서 백금에 의해 유도된 DNA 손상이 디옥시리보뉴클레오티드(dNTP)를 필요로 하는 뉴클레오티드 제거 복구 과정을 활성화 시킨다. 이어서 dNTPs 합성에 관여하는 여러 효소가 dCK를 포함하여 상향 조절된다 (van Moorsel et al., 1999). NUC-1031은 dCK-의존성 dFdCTP 형성을 우회하는 단일 인산염(monophosphate) 형태의 뉴클레오티드 유사체로서 합성되며, 따라서 NUC-1031 및 카보플라틴의 조합에 대해 관찰된 상승작용은 다르지만 아직 알려지지 않은 경로에서 유래한 것으로 보인다.

어떤 바람직한 실시 예들에서, 백금 계 항암제는 카보플라틴이다.

젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인삼염은 인산염 부분입체이성질체(phosphate diastereoisomer)들의 혼합물 일 수 있거나 실질적으로 부분입체 이성질체적으로 순수한 형태의 (S)-에피머 또는 (R)-에피머일 수 있다. '실질적으로 부분 입체이성질체적으로 순수한'은 본 발명의 목적상 약 90% 초과의 부분입체이성질체 순도로 정의된다. 실질적으로 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 존재한다면, 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 95%, 98%, 99% 또는 99.5% 초과의 순도를 가질 수 있다.

암은 췌장암, 유방암, 난소암, 방광암, 결장직장암, 폐암, 담도암(biliary cancer), 전립선암, 담관암종(cholangiocarcinoma), 신장암, 림프종, 백혈병, 자궁경부암, 흉선암, 원발부위를 모르는 암, 식도암, 중피종, 부신암, 자궁암, 난관암, 자궁내막암, 고환암, 두경부암, 중추신경계암 및 생식세포종양에서 선택될 수 있다.

암은 폐암, 방광암, 유방암 및 부인과암(gynaecological cancer)에서 선택될 수 있다. 암은 부인과암(예를 들어 자궁암, 난관암, 자궁내막암, 난소암 및 자궁경부암에서 선택되는 암)일 수 있다. 백금 계 항암제가 카보플라틴인 조합들이 특히 특정 암 치료에 바람직하다. 어떤 바람직한 실시 예들에서, 암은 난소암이다. 어떤 특히 바람직한 실시 예들에서, 암은 난소암이고 백금 계 항암제는 카보플라틴이다.

암(예를 들어, 난소암)은 재발 될 수 있다. 암(예를 들어, 난소암)은 백금 계 항암제(예를 들어, 카보플라틴)에 대해 불응성(refractory), 저항성(내성)(resistant) 또는 부분적으로 저항성일 수 있다. 암(예: 난소암)은 백금 계 항암제(예: 카보플라틴)에 민감할 수 있다.

용매화물(solvate)은 전형적으로 수화물이다. 따라서, 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 염 또는 수화물, 또는 용매화물(예를 들어, 염의 수화물)의 형태 일 수 있다. 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 염의 형태가 아니며 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재하지 않을 수도 있다. 바람직하게는, 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 유리 염기(free base) 형태이다.

젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염과 백금 계 항암제는 동시에 투여될 수 있거나, 순차적으로 투여될 수 있다. 이들이 동시에 투여되는 경우, 이들은 단일 제형으로 투여될 수 있거나 또는 별개의 제형들로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 같은 날에 투여되거나 치료기간 동안 별개의 날에 투여될 수 있다. 치료기간 중 특정 날에 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염과 백금 계 항암제를 동시에 또는 같은 날과 특정 요일에 치료 프로그램에서 약제들 중 한 약제가 투여될 수 있다.

NUC -1031 제형( NUC -1031 formulations)

젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 비경구로 투여될 수 있다. 예를 들어 정맥 내, 피하 내 또는 근육 내로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염을 정맥 내 투여한다.

젬시타빈-[페닐-(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 선택적으로 극성 유기 용매, 예를 들어, DMA를 포함하는 수성 제형으로서 비경구로 투여될 수 있다. 비경구(예: 정맥 내) 투여의 경우, 제형은 바람직하게는 극성 비양자성 유기 용매, 예를 들면, DMA를 포함할 수 있다.

제형은 투여 직전에 즉 투여 전 48시간 (예를 들어, 24시간, 12시간 또는 2시간)까지 소정량으로 희석될 수 있다.

제형은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 가용화제(solubilizer), 예를 들어 비-이온성 가용화제를 포함할 수 있다. 가용화제는 계면 활성제 또는 유화제(emulsifier)로 언급될 수 있다. 예시적인 가용화제는 폴리에톡실화된(polyethoxylated) 지방산 및 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 가용화제는 폴리에톡실화된 피마자 오일(예: Kolliphor^®ELP라는 상품명으로 시판되는 것)이거나 이를 포함할 수 있다; 또는 폴리에톡실화된 하이드록시-스테아르산(예를 들어, 상품명 Solutol® 또는 Kolliphor^® HS15하에 시판되는 것)이거나 이를 포함할 수 있다; 또는 폴리에톡실화(예를 들어, 폴리옥시에틸렌(20)) 소르비탄 모노올레산염(sorbitan monooleate)(예를 들어 상표명 Tween^®80으로 시판되는 것)이거나 이를 포함할 수 있다.

어떤 바람직한 실시 예들에서, 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 가용화제를 포함한다.

제형은 또한 수성 운반체(vehicle)를 포함할 수 있다. 제형은 투여할 준비가 되어있을 수 있으며, 이 경우에는 통상적으로 수성 운반체를 포함할 것이다.

제형은 비경구용, 예를 들어 피하 또는 근육 내 투여용일 수 있다. 바람직하게는, 제형은 정맥 투여용이다. 투여는 중심정맥을 통해 이루어질 수도 있고 말초 정맥을 통해 이루어질 수도 있다.

투여에 적합한 제형 중의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염의 총 용량(dose)은 전형적으로 250mg 내지 3g, 예를 들어 1g 내지 2g, 예를 들어 약 1.5g이다.

극성 비양자성 용매(예를 들어, DMA)는 제형의 30부피% 이상을 나타낼 수 있다. 따라서, 극성 비양자성 용매(예: DMA)가 50부피% 이상, 예를 들어 60부피% 이상일 수 있다. 극성 비양자성 용매(예 : DMA)는 제형의 부피 기준으로 95% 이하를 나타낼 수 있다. 예를 들어 90% 이하를 나타낼 수 있다. 제형은 또한 수성 운반체(예: 식염수)를 포함할 수 있다. 수성 운반체는 제형의 50부피% 이하로 존재할 수 있으며 예를 들어 제형의 30부피% 이하로 존재할 수 있다. 전형적으로, 수성 운반체(예를 들어, 식염수)는 제형의 부피에 대해 5% 이상, 예를 들어 10% 이상을 나타낼 수 있다.

제형 용매 중의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐]-인산염의 농도는 1mL 당 500mg 이하일 수 있다. mL 당 100mg 이상의 농도 일 수도 있다. 바람직하게는, 농도는 mL 당 200mg 내지 300mg, 예를 들어 225㎎ 내지 275㎎, 예를 들어, 약 250mg일 수 있다.

어떤 바람직한 제형들은:

30부피% 내지 95부피%의 DMA;

5부피% 내지 50부피%의 수성 운반체; 그리고

100mg/mL 내지 400mg/mL (예를 들어 100mg/mL 내지 300mg/mL)의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염

을 포함한다.

더욱 바람직한 제형들은:

70부피% 내지 90부피%의 DMA;

10부피% 내지 30부피%의 수성 운반체; 그리고

200mg/mL 내지 300mg/mL의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염

을 포함한다.

극성 비양자성 용매(예 : DMA)가 주성분으로서 존재하는 이전의 네 단락에 기재된 제형들은 예를 들어 인산염 부분입체이성질체들의 혼합물 형태의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염의 투여에 사용될 수 있다. 이들 제형은 또한 실질적으로 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 (S)-인산염 에피머의 형태로 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염을 투여하는데 사용될 수 있다. 상기 단락들에 기술된 제형들은 투여 전에 희석시키지 않고 (예를 들어, 주입 또는 주사에 의해) 제형을 투여함으로써 사용될 수 있다. 제형들은 중심정맥을 통해 투여될 수 있다.

대안적으로, 이들 제형은 말초 정맥을 통한 투여에 적합한 제형을 형성하도록 희석될 수 있다.

극성 비양자성 용매(예: DMA)는 10부피% 이상, 예를 들면, 20부피% 이상이다. 따라서, 극성 비양자성 용매(예 : DMA)가 80부피% 이하, 예를 들면, 60부피% 이하일 수 있다. 극성 비양자성 용매(예 : DMA)는 제형의 부피 기준으로 40% 이하를 나타낼 수 있다. 제형은 또한 하나 이상의 가용화제(예를 들어, 하나 이상의 폴리에톡실화된 지방산)를 포함할 수 있다. 하나 이상의 가용화제는 제형의 90부피% 이하를 나타낼 수 있고 예를 들어 80부피% 이하를 나타낼 수 있다. 전형적으로, 하나 이상의 가용화제는 30부피% 이상을 나타낼 것이며, 예를 들어 50부피% 이상 또는 60부피% 이상을 나타낼 것이다. 하나의 바람직한 제형은 DMA:가용화제가 30%:70%인 용액으로서 약물을 포함한다.

제형 용매 중의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염의 농도는 200㎎/mL 이하, 예를 들면, 150mg/mL 이하 또는 120mg/mL 이하일 수 있다. 농도는 40mg/mL 이상, 예를 들어 60mg/mL 이상일 수 있다. 바람직하게는, 농도는 70mg/mL 내지 110mg/mL, 예를 들어 약 75㎎/mL 또는 약100㎎/mL이다.

어떤 바람직한 제형들은:

20부피% 내지 80부피%의 DMA;

30부피% 내지 80부피%의 가용화제 또는 가용화제들; 그리고

50mg/mL 내지 150mg/mL의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염

을 포함한다. 상기 제형은 또한 수성 운반체를 예를 들어 1부피% 내지 15부피%의 수성 운반체를 포함할 수 있다.

더욱 바람직한 제형들은:

20부피% 내지 80부피%의 DMA;

20부피% 내지 60부피%의 제1 가용화제;

5부피% 내지 40부피%의 제2 가용화제;

2부피% 내지 12부피%의 수성 운반체; 그리고,

을 포함한다. 제1 가용화제 폴리에톡실화된 피마자 오일(예: 상품명 Kolliphor^® ELP로 판매되는 것)일 수 있다. 제2 가용화제는 폴리에톡실화된 소르 비탄 모노올레산염 (예를 들어 상표명 Tween^®80하에 판매되는 것) 일 수 있다. 상기 제형은 또한 수성 운반체를, 예를 들면, 3 내지 15부피%의 양으로 포함할 수 있다.

제형은:

50부피% 내지 60부피%의 DMA;

20부피% 내지 30부피%의 제1 가용화제;

8부피% 내지 15부피%의 제2 가용화제;

4부피% 내지 10부피%의 수성 운반체; 그리고,

75mg/mL 내지 125mg/mL의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염

을 포함할 수 있다.

극성 비양자성 용매(예 : DMA)가 주요 성분으로서 존재하는 이전 다섯 개 단락에 기재된 제형들은 예를 들어 실질적으로 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 (S)-인산염 에피머의 형태의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 제형들은 또한 R 및 S 에피머의 혼합물 또는 R 에피머를 투여하는데 사용될 수 있다. 이들 단락에서 기술된 제형은 전형적으로 투여 전에 수성 운반체로 희석된다. 일단 희석되면 말초 정맥을 통해 투여될 수 있다.

이들 제형은 임의의 가용화제를 함유하지 않는 제형을 희석시킴으로써 형성될 수 있다. 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 특정한 가용화제의 존재하에서 분해될 수 있다.

극성 비양자성 용매(예: DMA)는 제형에서 0.1부피% 이상, 예를 들면, 0.5부피% 이상 또는 1부피% 이상일 수 있다. 따라서, DMA가 10부피% 이하를, 예를 들어 5부피% 이하 또는 3부피% 이하를 나타낼 수 있다. 극성 비양자성 용매(예: DMA)는 제형 부피의 8% 이하 또는 2% 이하를 나타낼 수 있다. 제형은 또한 수성 운반체(예: WFI)를 포함할 수 있다. 수성 운반체는 제형 부피에 대해 예를 들면 99.5% 이하로 존재할 수 있으며 예를 들어 99% 이하 또는 98% 이하로 존재할 수 있다. 전형적으로, 수성 운반체는 85부피% 이상을 예를 들어 90부피% 이상 또는 95부피% 이상을 나타낼 수 있다. 제형은 또한 하나 이상의 가용화제(예를 들어, 하나 이상의 폴리에톡실화된 지방산)를 포함할 수 있다. 하나 이상의 가용화제는 제형 부피의 10% 이하를, 예를 들어, 7.5% 이하 또는 5% 이하 또는 3% 이하를 나타낼 수 있다. 전형적으로, 하나 이상의 가용화제는 0.1부피% 이상을, 예를 들어 0.5부피% 이상 또는 1부피% 이상 또는 2부피% 이상을 나타낼 수 있다.

제형 용매 중의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염의 농도는 12.0㎎/mL 이하 또는 10.0㎎/mL 이하를 예를 들어 7.0mg/mL 이하 또는 4.5mg/mL 이하일 수 있다. 농도는 1.0mg/mL 이상 예를 들어 2.0mg/mL 이상일 수 있다. 바람직하게는, 농도는 2.5mg/mL 내지 11mg/mL, 예를 들어 3㎎/mL 내지 7㎎/mL, 예를 들어 약 4.5mg/mL일 수 있다.

어떤 바람직한 제형들은:

0.1부피% 내지 15부피%(예를 들어 0.5부피% 내지 5부피%)의 DMA;

0.1부피% 내지 15부피%(예를 들어 0.1부피% 내지 7.5부피%)의 가용화제 또는 가용화제들; 그리고

2.0mg/mL 내지 12mg/mL의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염

을 포함한다.

더욱 바람직한 제형들은:

0.5부피% 내지 10부피%의 DMA;

0.2부피% 내지 4부피%의 제1 가용화제;

0.1부피% 내지 2부피%의 제2 가용화제;

85부피% 내지 99부피%의 수성 운반체; 그리고,

2.0mg/mL 내지 12mg/mL(예를 들어 2.0mg/mL 내지 10.0mg/mL)의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염을 포함한다. 제1 가용화제 폴리에톡실화된 피마자 오일(예: 상품명 Kolliphor^® ELP로 판매되는 것)일 수 있다. 제2 가용화제는 폴리에톡실화된 소르 비탄 모노올레산염 (예를 들어 상표명 Tween^®80하에 판매되는 것) 일 수 있다.

상기 제형은:

0.5부피% 내지 6부피%의 DMA;

0.5부피% 내지 6부피%의 제1 가용화제;

0.2부피% 내지 4부피%의 제2 가용화제;

85부피% 내지 99부피%의 수성 운반체; 그리고,

2.0mg/mL 내지 12.0mg/mL(예를 들어 2.0mg/mL 내지 10.0mg/mL)의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염을 포함할 수 있다.

극성 비양자성 용매(예 : DMA)가 주요 성분으로서 존재하는 이전 네 단락에 기재된 제형들은 예를 들어 실질적으로 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 (S)-인산염 에피머 형태의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 제형들은 또한 R 및 S 에피머의 혼합물 또는 R 에피머를 투여하는데 사용될 수 있다. 이들 단락에서 기술된 제형들은, 전형적으로 투여 전에 최대 투여 전 48시간 전에 수성 운반체를 사용하여 농축된 극성 비양자성 용매(예를 들어 DMA) 제형 또는 농축된 극성 비양자성 용매(예를 들어 DMA)와 가용화제 제형을 희석함으로써, 준비된다. 일단 희석되면 말초 정맥을 통해 투여될 수 있다. 희석 결과의 제형들은 말초 정맥을 통해 투여될 수 있다.

젬시타빈-[페닐-(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 바람직하게는 비경구 투여를 위해 제형화되지만, 본 발명의 어떤 실시 예들에서는 경구투여될 수 있다.

상기 언급된 제형들 중 임의의 것은 또한 백금 계 항암제를 포함할 수 있다.

키트 (Kits)

본 발명은 암을 치료하기 위한 키트를 제공하며, 이 키트는:

젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 그리고 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제1 제형; 그리고

백금 계 항암제 및 하나 이상의 제약 상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제2 제형을 포함한다.

어떤 특정 실시 예들에서, 상기 키트는:

30부피% 내지 95부피%의 DMA, 5부피% 내지 50부피%의 수성 운반체 및 100mg/mL 내지 400mg/mL(예를 들어 100mg/mL 내지 300mg/mL)의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염을 포함하는 제1 제형;

백금 계 항암제 및 하나 이상의 제약 상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제2 제형; 그리고,

30부피% 내지 95부피%의 DMA와 5부피% 내지 50부피%의 수성 운반체를 포함하는 제3 제형을 포함할 수 있다.

제3 제형은 전형적으로 활성제를 포함하지 않을 것이다. 따라서, 제3 제형은 일반적으로 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염 또는 백금 계 항암제를 포함하지 않는다. 제3 제형은 2개의 개별 용기 또는 단일 용기에 제공될 수 있다.

상기 두 단락에서 언급된 키트는 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염이 중심선을 통해 정맥 내 투여되는 경우에 유용하다. 중심선은 제1 제형의 투여 전에 제3 제형으로 세척된다(flushed). 이는, 활성 제형과 수성 매질(예를 들어 식염수 세척 용액)의 직접 접촉을 피함으로써, 정맥 내 투여 장치 즉 중심선 내에 또는 입구에서 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염의 침전의 위험을 완화 시킨다. 중심선은 또한 제1 제형의 투여 후에 제3 제형으로 세척(플러싱)될 수 있다. 이것은 또한 침전을 방지한다.

어떤 특성 실시 예들에서 상기 키트는:

20부피% 내지 80부피%의 DMA, 20부피% 내지 60부피%의 제1 가용화제, 그리고 10부피% 내지 40부피%의 제2 가용화제를 포함하는 제3 제형을 포함할 수 있다.

전형적으로, 제3 제형은 어떠한 활성 성분도 함유하지 않을 것이다. 따라서, 제3 제형은 일반적으로 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염 또는 백금 계 항암제를 포함하지 않을 것이다.

상기 두 단락에서 언급된 키트는 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염이 말초 정맥을 통해 정맥 내 투여되는 경우에 유용하다. 투여 48시간 전에 예를 들어 투여 24시간 전에, 제3 제형으로 제1 제형을 희석하여 제4 제형을 형성한다. 제4 제형은 환자에게 주입 또는 주사용으로 적합하도록 투여 전에 원하는 농도로 수성 운반체로 추가 희석된다. 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염의 침전에 대해 보다 안정적인 말초 투여를 위한 제형을 얻기 위해, 일반적으로 가용화제를 포함하는 것이 바람직하다. 그러나 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 그러한 가용화제의 존재하에서 분해되기 쉽다. 따라서, 2단계 희석 방법은, 본 발명의 어떤 실시 예들에서, 말초 투여를 위한 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염의 제형이 달성되는 바람직한 수단이다.

백금 계 항암제의 제형(Formulations of the platinum-based anticancer agent)

백금 계 항암제는 비경구 투여될 수 있다. 정맥 내, 복강 내, 피하 또는 근육 내 투여될 수 있다. 백금 계 항암제는 정맥 내 투여하는 것이 바람직하다.

백금 계 항암제는 전형적으로 수성 용액으로, 예를 들어 무균의, 발열원이 없는 10mg/mL 수성 용액으로 투여될 것이다. 카보플라틴의 투여에 관한 더 자세한 정보는 예를 들어 US FDA가 Paraplatin^®에 대해 승인한 라벨에 나와 있다.

카보플라틴은 전형적으로 정맥 내로의 주입에 의해 투여되지만, 복강 내 투여될 수 있다. 카보플라틴이 정맥 내 투여되는 경우, 이는 15 내지 60분에 걸쳐 수행될 수 있거나, 또는 보다 긴 기간동안 예를 들어 24시간에 걸쳐 지속적으로 IV 주입될 수 있다.

복용 방법 ( Dosage Regimens)

NUC-1031은 21일 사이클(cycle)에서 2회 투여될 수 있다. 백금 계 항암제(예: 카보플라틴)는 21일 사이클에서 한 번 투여 될 수 있다. 바람직한 복용 방법에서, 21일 사이클의 1일 및 8일째에 NUC-1031이 투여되고, 21일 사이클의 1일에 백금 계 항암제(예: 카보플라틴)가 투여된다. NUC-1031 및 백금 계 항암제(예: 카보플라틴)가 21일 사이클의 1일에 동시에 투여 될 수 있다.

각각의 투여에서 투여되는 NUC-1031의 투여량은 바람직하게는 250mg/m² 내지 1250mg/m²이다. 각 투여에서 투여되는 NUC-1031의 투여량은 300mg/m² 내지 1000mg/m² 일 수 있다. 각 투여에서 투여되는 NUC-1031의 투여량은 400mg/m² 내지 800mg/m²일 수 있다. 각 투여에서 투여되는 NUC-1031의 투여량은 약 500mg/m2 또는 약 750mg/m² 일 수 있다.

각각의 투여에서 투여되는 백금 계 항암제(예: 카보플라틴)의 투여량은 2mg/(mLmin) 내지 5.5mg/(mLmin)의 AUC를 제공하도록 선택될 수 있다. 백금 계 항암제의 투여량은 2.5mg/(mLmin) 내지 4.5mg/(mLmin)의 AUC를 제공하도록 선택될 수 있다. 백금 계 항암제의 투여량은 약 3mg/(mLmin) 또는 약 4mg/(mLmin)의 AUC를 제공하는 것으로 충분할 수 있다.

NUC-1031의 투여량 또는 백금 계 항암제(예: 카보플라틴)의 투여량 또는 두 화합물의 투여량이 각각의 처치(treatment) 사이클에서 실질적으로 동일하게 유지되도록 할 수 있다. 예를 들어, 투여 당 약 750mg/m²의 NUC-1031 투여량 및 약 4mg/(mLmin)의 AUC를 제공하도록 선택된 카보플라틴의 투여량이 다중 처치 사이클에서 사용될 수 있다. 유사하게, 투여 당 약 500mg/m²의 NUC-1031의 투여량 및 약 4mg/(mLmin)의 AUC를 제공하도록 선택된 카보플라틴의 투여량이 다중 처치 사이클에서 사용될 수 있다.

대안적으로, NUC-1031의 투여량 또는 백금 계 항암제(예: 카보플라틴)의 투여량 또는 두 화합물 모두의 투여량이 제1 처치 사이클에서 제2 처치(후속 처치) 사이클로 가면서 감소 될 수 있다. 예를 들어, 각 투여에서 투여되는 NUC-1031의 투여량은 제1 처치 사이클에서의 약 750mg/m²가 제2 처치(또는 후속 처치) 사이클에서 약 500mg/m²로 감소할 수 있다. 백금 계 항암제(예: 카보플라틴)의 투여량은 제1 처치 사이클에서의 약 5mg/(mLmin)의 AUC를 제공하도록 선택된 것에서 제2 처치(또는 후속 처치)에서 감소하여 약 4mg/(mLmin)의 AUC 또는 3mg/(mLmin)의 AUC를 제공하도록 선택될 수 있다.

적절한 처치 방법은 NUC-1031의 투여량 및 백금 계 항암제(예: 카보플라틴)의 투여량 모두를 제1 처치 사이클에서 제2 처치 사이클(또는 후속 처치)로 가면서 감소(이전 단락에서 설명한 것 같이)할 수 있다. 예를 들어, 각 투여에서 투여되는 NUC-1031의 투여량은 제1 처치 사이클에서의 약 750mg/m²가 제2 처치(또는 후속 처치) 사이클에서 약 500mg/m²로 감소할 수 있고, 백금 계 항암제(예: 카보플라틴)의 투여량은 제1 처치 사이클에서의 약 5mg/(mLmin)의 AUC를 제공하도록 선택된 것에서 제2 처치(또는 후속 처치)에서 감소하여 약 4mg/(mLmin)의 AUC 또는 3mg/(mLmin)의 AUC를 제공하도록 선택될 수 있다.

NUC-1031의 투여량이 제1 처치 사이클에서 제2 처치 또는 후속 처치 사이클로 가면서 감소하는 경우(예를 들어 제1 처치 사이클에서의 약 750mg/m²가 제2 처치 사이클에서 약 500mg/m²로 감소할 경우), 백금 계 항암제(예: 카보플라틴)의 투여량은 제1 처치 사이클과 제2 처치 사이클(또는 후속 처치 사이클) 사이에서 동일하게 유지될 수 있다(예를 들어 각 처치 사이클에서 약 4mg/(mLmin)의 AUC를 제공하도록 선택될 수 있다).

NUC-1031의 투여량이 제1 처치 사이클과 제2 처치 사이클(또는 후속 처치 사이클)에서 동일하게 유지될 경우(예를 들어 예를 들어 제1 처치 사이클과 제2 처치 사이클에서 각각 500mg/m²를 유지), 백금 계 항암제(예: 카보플라틴)의 투여량은 제1 처치 사이클에서 제2 처치 또는 후속 처치 사이클로 가면서 감소할 수 있다(예를 들어 제1 처치 사이클에서 약 5mg/(mLmin)의 AUC를 제공하도록 선택된 것에서 제2 처치(또는 후속 처치)에서 감소하여 약 4mg/(mLmin)의 AUC를 제공하도록 선택될 수 있다).

본 발명자들은 상기 언급된 복용 방법이 조합의 각 성분의 독성이 허용 가능한 수준으로 균형을 제공하지만 조합의 치료효과가 여전히 관찰된다는 것을 알아냈다.

상기 언급된 복용 방법은 환자에서 증가한 생존율을 제공할 수 있다. 환자의 50% 이상에서 안정된 질병을 제공할 수 있다. 상기 복용 방법은 환자의 50% 이상에서 50% 이상의 CA125 감소를 제공할 수 있다. 상기 복용 방법은 허용 가능한 수준의 부작용으로 위의 이점 중 하나 이상을 제공할 수 있다. 복용량은 dFdCTP의 AUC가 단일 약제로 투여된 NUC-1031보다 조합의 경우 더 높도록 결정될 수 있다. dFdCTP의 AUC 대 Cmax의 비율이 단일 약제로 투여된 NUC-1031보다 조합에 대해 더 높도록 투여량이 결정될 수 있다.

본 발명의 실시 예들은 첨부된 도면을 참조하여 이하에서 더 설명된다.
도 1은 Chiralpak AD 컬럼 및 n-헵탄/IPA 구배 용제 시스템을 사용하여 HPLC에 의한 화합물 3 및 화합물 4의 분리를 위한 크로마토그래피를 도시한다.
도 2는 NUC-1031 사이클 1의 1일(n=11)의 정맥 투여 후 PBMC에서 세포 내 dFdCTP에 대한 PK 시간 농도 곡선을 도시한다. 세포 내 농도를 조직 단백질 농도로 정규화(normalization) 하였다. dFdCTP = 2',2'-디플루오로-2'-데옥시시티딘; PBMCs = 말초 혈액 단핵 세포.
도 3은 NUC-1031 및 카보플라틴 조합에 대한 사이클 1, 1일째 (n = 10)의 정맥 내 투여 후 PBMC에서 세포 내 dFdCTP에 대한 PK 시간 농도 곡선을 도시한다. 세포 내 농도를 조직 단백질 농도로 정규화 하였다. dFdCTP = 2',2'-디플루오로-2'-데옥시시티딘; PBMCs = 말초 혈액 단핵 세포.
도 4는 단일 약제 NUC-1031 및 조합 요법 NUC-1031 및 카보플라틴의 사이클 1의 1일째 정맥 내 투여 후 PBMC에서 세포 내 dFdCTP에 대한 PK 시간 농도 곡선의 오버레이(overlay)를 나타낸다. 세포 내 농도를 조직 단백질 농도로 정규화 하였다. dFdCTP = 2',2'-디플루오로-2'- 데옥시시티딘; PBMCs = 말초 혈액 단핵 세포.

'동시'는 "실질적으로 동시"를 의미하며, 예를 들어, 30분 미만 간격의 투여 의미한다. '순차'는 30분 이상 간격으로 투여하는 것을 의미한다.

본 명세서에서, S-에피머(S-epimer) 또는 S-부분입체이성질체(S-diastereoisomer)는 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-(S)-인산염 (gemcitabine-[phenyl(benzoxy-L-alaninyl)]-(S)-phosphate)을 의미한다. 마찬가지로, 본 명세서에서, 용어 R-에피머 또는 R-부분입체이성질체는 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-(R)-인산염을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 수득, 저장 그리고/또는 투여될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 여기에 한정된 것은 아니며, 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 술팜산 및 브롬산과 같은 약학적으로 허용 가능한 무기산의 염, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 수산화 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 젖산, 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐 아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠 술폰산, 살리실산, 술파닐산(sulphanilic acid), 아스파르트산, 글루탐산, 스테아르산, 에데트산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산 및 발레르산 같은 약학적으로 허용 가능한 유기산의 염을 포함한다. 적합한 염기 염(base salt)은 무독성 염을 형성하는 염기(base)로부터 형성된다. 염기 염의 예로는 알루미늄 염, 아르기닌 염, 벤자틴 염, 칼슘 염, 콜린 염, 디에틸아민 염, 디올아민 염, 글리신 염, 리신 염, 마그네슘 염, 올아민 염, 칼륨 염, 나트륨 염, 트로메타민 염 및 아연 염을 포함한다. 산 및 염기의 헤미-염(hemisalt)은 예를 들어 헤미-황산염(hemisulfate), 헤미-옥살산염(hemioxalate) 및 헤미-칼슘염(hemicalcium salt)으로 형성될 수도 있다. 어떤 실시 예들에서, 특히 S-에피머에 적용되는 실시 예들에서 화합물은 황산 염의 형태 또는 헤미-옥살산염의 형태이다.

본 발명의 화합물은 단결정 형태 또는 결정 형태들의 혼합물로 존재하거나 비결정질 형태 일 수 있다. 따라서, 약학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정질 생성물(product)로서 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조 또는 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득 될 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수 건조가 이 목적으로 사용될 수 있다.

상기 언급된 본 발명의 화합물에 대해, 투여되는 투여량은 물론 사용된 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 언급된 질환(disorder indicated)에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 비경구로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 투여량은 0.1 내지 5g/m², 예를 들어 0.5 내지 2g/m²일 수 있다. 본 발명의 화합물의 치료 목적을 위한 투여량의 크기는, 의학의 공지된 원리에 따라, 증상(condition)의 성질 및 정도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 그리고 투여 경로에 따라 자연적으로 달라질 것이다.

본 발명의 화합물의 투여량 수준, 투여 빈도 및 치료기간은 제형 및 환자의 임상 증상, 연령 및 동반하는 병적 증상에 따라 달라질 것으로 예상된다.

카보플라틴의 원하는 AUC를 얻기 위한 적절한 투여량은 칼버트(Calvert) 수식을 사용하여 계산될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 그 자체로 사용될 수 있지만, 일반적으로 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 약학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 적합한 약학적 제형의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는 예를 들어, "Pharmaceuticals - The Diseage Form Designs of Science", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988에 기재되어있다.

본 발명의 화합물의 투여 방식에 따라, 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용되는 약학적 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물 0.05 내지 99중량%, 더 바람직하게는 본 발명의 화합물 0.05 내지 80중량%, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70중량%, 더더욱 바람직하게는 본 발명의 화합물 0.10 내지 50중량%를 포함하며, 모든 중량%는 전체 조성물을 기준으로 한 것이다.

경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토오스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로오스 유도체; 결합제(binder), 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈; 그리고/또는 윤활제, 예를 들어 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 스테아린산 칼슘(calcium stearate), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합될 수 있고 이후 압축하여 정제로 만들 수 있다. 코팅된 정제가 필요한 경우, 상기한 바와 같이 제조된 코어(core)는 예를 들어, 아라비아고무, 젤라틴, 활석 및 티타늄 산화물을 함유할 수 있는 농축된 설탕 용액으로 코팅될 수 있다. 다르게는, 정제는 용이하게 휘발가능한 유기 용매에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 전술한 정제용 부형제를 사용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제형은 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하는 용액 일 수 있으며, 나머지는 설탕과, 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 선택적으로, 그러한 액체 제제는 증점제(thickening agent)로서 또는 통상의 기술자에게 잘 알려진 다른 부형제로서, 착색제, 향료, 감미제(예:사카린), 방부제 및/또는 카르복시메틸셀룰로오스를 함유할 수 있다.

비경구(예:정맥 내) 투여의 경우, 화합물은 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 매우 친유성이다. 따라서, 수성 제형은 전형적으로 약학적으로 허용 가능한 극성 유기 용매를 또한 함유할 것이다.

본 발명의 화합물의 치료 목적을 위한 투여량의 크기는 본질적으로 증상의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 그리고 투여 경로에 따라 공지된 의학 원리에 따라 변화할 것이다.

본 발명의 화합물의 투여량 수준, 투여 빈도 및 치료 지속 기간은 제형 및 임상 증상, 환자의 연령 및 공병(co-morbid) 병적 상태에 따라 달라질 것으로 예상된다.

본 발명은 또한 화합물 2, 3 또는 4의 모든 약학적으로 허용 가능한 동위원소-표지된 형태를 포함하는데, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 가지나 자연 상태에서 통상적으로 발견되는 주요 동위원소의 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자들로 치환된다.

본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예로는 ²H 및 ³H와 같은 수소 동위원소, ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C와 같은 탄소 동위원소, ³⁶Cl 같은 염소 동위원소, ¹⁸F와 같은 불소 동위원소, ¹²³I 및 ¹²⁵I와 같은 요오드 동위원소, ¹³N 및 ¹⁵N와 같은 질소 동위원소, ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O와 같은 산소 동위원소, ³²P와 같은 인 동위원소 및 ³⁵S와 같은 황 동위원소를 포함한다.

어떤 동위원소-표지된 화합물들, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 화합물들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중 수소, 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C는 이들의 혼입의 용이성 및 검출의 신속성으로 인해 이 목적에 특히 유용하다.

중수소, 즉 ²H와 같은 더 무거운 동위원소로 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가한 생체 내 반감기 또는 감소한 투여량 요건들로 인해 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다.

¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 단층촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에 유용할 수 있다.

동위원소-표지된 화합물들은 일반적으로 당업계의 통상의 기술자에게 공지 된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조 될 수 있다.

암 치료에 사용되는 치료 방법 또는 화합물은 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염 및 백금 계 항암 화합물 이외에, 통상적인 수술 또는 방사선 요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 이러한 화학요법은 하나 이상의 다른 활성제의 투여를 포함할 수 있다.

따라서, 약학적 제형의 각각 또는 임의의 하나는 또 다른 활성제를 포함할 수 있다.

하나 이상의 다른 활성제는 다음에 열거된 항종양제 카테고리 중 하나 이상일 수 있다:

(i) 항증식/항종양 약물들 및 그 조합, 예를 들어 알킬화제(예를 들면, 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 질소 겨자, 벤다무스틴(bendamustin), 멜팔란(mephalan), 클로람부실(chlorambucil), 부술판(busulphan), 테모졸아미드(temozolamide) 및 니트로소우레아스(nitrosoureas)); 항대사물질들(예를 들어, 젬시타빈 및 항엽산제들 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르(tegafur)와 같은 플루오로피리미딘들, 랄티트렉세드(raltitrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 페메트렉세트(pemetrexed), 시토신 아라비노시드(cytosine arabinoside) 및 히드록시 우레아); 항생제들(예: 아드라아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토마이신-C(mitomycin-C), 닥티노마이신(dactinomycin) 및 미트라마이신(mithramycin)과 같은 안트라시클린(anthracycline); 유사분열억제제(antimitotic agent)들(예컨대 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine) 및 빈오렐빈(vinorelbine)과 같은 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 탁솔(taxol), 탁소테레(taxotere)와 같은 탁소이드(taxoid) 그리고 폴로키나제 억제제(polokinase inhibitor)); 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor)들 예를 들어 카르필조밉(carfilzomib) 및 보르테조밉(bortezomib); 인터페론 요법; 그리고 국소이성화제 억제제(topoisomerase inhibitor)들(예를 들어 에톱시드(etopside) 및 테니포시드(teniposide)와 같은 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin), 암사크린(amsacrine), 토포테칸(topotecan), 미톡산트론(motoxantrone) 및 캄프토테신(camptothecin));

(ii) 세포성장억제제(cytostatic agent)들 예를 들어 항에스트로겐(예: 타목시펜(tamoxfen), 풀베스트란트(fulvestrant), 토레미펜(toremifene), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene) 및 이오독시펜(iodoxyfene)), 항안드로겐(예: 비칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide) 및 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate)), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예: 고세렐린(goserelin), 루프로렐린(leuprorelin), 및 부세렐린(buserelin), 프로게스토겐(예: 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)), 아로마타제 억제제(aromatase inhibitor)(예: 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 보라졸(vorazole) 및 엑세메스탄(exemestane)), 그리고 피나스테리드(finasteride) 같은 5α-환원효소의 억제제;

(iii) 다사티닙(dasatinib) 및 보수티닙(SKI-606)(bosutinib(SKI-606))와 같은 항침윤제(anti-invasion agent) 및 금속단백질분해효소(metalloproteinase) 억제제, 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능(urokinase plasminogen activator receptor function)의 억제제 또는 헤파라나제(Heparanase)에 대한 항체;

(iv) 성장인자 기능의 억제제: 예를 들어, 이러한 억제제는 성장인자 항체 및 성장인자 수용체 항체, 예를 들어 항-erbB2 항체 트라스투주맙(trastuzumab)[Herceptin^TM], 항-EGFL 항체 파니투무맙(panitumumab), 항-erbB1 항체 세툭시맙(cetuximab), 티로신 키나제(tyrosine kinase) 저해제, 예를 들어 표피 성장인자 군(family)의 억제제(예를 들어 EGFR 군 티로신 키나제 억제제 예를 들어 게피티닙(gefitinib), 얼로티닙(erlotinib) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-3-(모르폴리노프로폭시)-퀴바졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제 예를 들어 라파티닙(lapatinib)); 간세포 성장인자 군의 억제제; 인슐린 성장인자 군의 억제제; 세포사멸의 단백질 규제자에 대한 조절제(예: Bcl-2 억제제); 이마티닙(imatinib) 및/또는 닐로티닙(nilotinib)(AMN107)와 같은 혈소판 유래 성장인자 군의 억제제; 세린/트레오닌 키나제 억제제(예를 들어, 파르네실 전달효소(farnesyl transferase)와 같은 Ras/Raf 신호전달(signaling) 억제제, 예를 들어 소라페닙(sorafenib), 티피파르닙(tipifarnib) 및 로나파르닙(lonafarnib)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, Pl3 키나제 억제제, Plt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체, 키나제 억제제; 오로라(aurora) 키나제 억제제 및 CDK2 및/또는 CDK4 억제제와 같은 시클린 의존성 키나제 억제제;

(v) 혈관 내피 성장인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관형성제 [예를 들어 항혈관 내피세포 성장인자 항체 베바시주맙(bevacizumab)(Avastin™); 탈리도미드(thalidomide); 레날리도미드(lenalidomide); 그리고, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 예컨대 반데타닙(vandetanib), 바탈라닙(vatalanib), 수니티닙(sunitinib), 악시티닙(axitinib) 및 파조파닙(pazopanib);

(vi) 예를 들어 편위(aberrant) p53 또는 편위 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 편위 유전자(aberrant gene)를 대체하는 접근법을 포함하는 유전자치료 접근법;

(vii) 예를 들어 알렙투주맙(alemtuzumab), 리툭시맙(rituximab), 이브리투모맙 티우세탄(ibritumomab tiuxetan)(Zevalin®) 및 오파투무맙(ofatumumab)을 포함한 항체요법; 인터페론 α와 같은 인터페론; 예컨대 IL-2(알데스루킨(aldesleukin)) 같은 인터루킨; 인터루킨 억제제, 예를 들어 IRAK4 억제제; HPV 백신(예:가르다실(Gardasil), 서바릭스(Cervarix), 온코파지(Oncophage) 및 시푸루셀-T(프로펜지)(Sipuleucel-T(Provenge))과 같은 예방 및 치료 백신을 포함한 암 백신; 그리고, 예를 들어 TLR-7 또는 TLR-9 작용제와 같은 수용체 조절제를 포함하는 면역요법 접근법; 그리고,

(viii) 플루다리빈(fludaribine)(플루다라), 클라드리빈(cladribine), 펜토스타틴(pentostatin)(Nipent^TM)과 같은 세포독성제(cytotoxic agent);

(ix) 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드를 포함하는 코르티코스테로이드와 같은 스테로이드, 예를 들어 아클로메타손(aclometasone), 아클로메타손 디프로피오네이트(aclometasone dipropionate), 알도스테론(aldosterone), 암시노니드(amcinonide), 베클로메타손(beclomethasone), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate), 베타메타손 소듐 포스페이트(betamethasone sodium phosphate), 베타메타손 발레레이트(betamethasone valerate), 부데소니드(budesonide), 크로베타손(clobetasone), 클로베타손 부티레이트(clobetasone butyrate), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate),클로프레드놀(cloprednol), 코르티손(cortisone), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 코르티바졸(cortivazol), 데옥시코르톤(deoxycortone), 데소니드(desonide), 데톡시메타손(desoximetasone), 텍사메타손(dexamethasone), 덱사메타손 소듐 포스페이트(dexamethasone sodium phosphate), 텍사메타손 이소니코티네이트(dexamethasone isonicotinate), 디플루오로코르톨론(difluorocortolone), 플루클로론(fluclorolone), 플루메타손(flumethasone), 플루니솔리드(flunisolide), 플루오시놀론(fluocinolone), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오코르틴 부틸(fluocortin butyl), 플루오코르티손(fluorocortisone), 플루오로코르톨론(fluorocortolone), 플루오코르톨론 카프로에이트(fluocortolone caproate), 플루오코르톨론 피발레이트(fluocortolone pivalate), 플루오로메톨론(fluorometholone), 플루프레드니덴(fluprednidene), 플루프레드니덴 아세테이트(fluprednidene acetate), 플루란드레놀론(flurandrenolone), 플루티카손(fluticasone), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 할치노니드(halcinonide), 히드로코르티손(hydrocortisone), 히드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 히드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 히드로코르티손 아세포네이트(hydrocortisone aceponate), 히드로코르티손 부테프레이트(hydrocortisone buteprate), 히드로코르티손 발레레이트(hydrocortisone valerate), 이코메타손(icomethasone), 이코메타손 엔부테이트(icomethasone enbutate), 메프레드니손(meprednisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 모메타손(mometasone) 파라메타손(paramethasone), 모메타손 푸로에이트 모노히드레이트(mometasone furoate monohydrate), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 티소코르톨(tixocortol), 티소코르톨 피발레이트(tixocortol pivalate), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 알코올(triamcinolone alcohol) 및 이들 각각의 약학적으로 허요 가능한 유도체들을 포함하는 스테로이드. 스테로이드들의 조합이 사용될 수 있으며 예를 들어 본 단락에 언급된 둘 이상의 스테로이드의 조합;

(x) 표적 치료제(targeted theraphy), 예를 들어 PI3Kd 억제제, 예를 들어, 이델라리십(idelalisib) 및 페리포신(perifosine); 또는 PD-1, PD-L1 및 CAR T를 억제하는 화합물.

하나 이상의 다른 활성제는 또한 항생제 일 수 있다.

본 명세서의 발명의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함한다" 및 "함유하다" 라는 단어 및 그 변형은 "포함하지만 이에 한정되지는 않는다" 를 의미하며, 다른 모이티(moiety), 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하는 것이 아니다. 본 명세서의 발명의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단수는 문맥상 달리 요구되지 않는 한 복수를 포함한다. 특히, 단복수 표현이 없는 경우 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 단수형 뿐만 아니라 복수형을 고려하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 특정 측면, 실시 양태 또는 실시 예와 관련하여 기술된 특징, 정수, 성분, 화합물, 화학적 모이티 또는 화학적 기는 이들과 양립 불가능하지 않는 한 본 명세서에 기재된 임의의 다른 측면, 실시 양태 또는 실시 예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면을 포함하여, 본 명세서에 개시된 모든 특징 및/또는 개시된 임의의 방법 또는 프로세스의 모든 단계는, 그러한 특징 중 적어도 일부 및/또는 단계들은 상호 배타적인 경우를 제외하고는, 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 발명은 임의의 전술 한 실시 예들의 세부 사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(청구범위, 요약 및 도면을 포함)에 기재된 특징들의 또는 임의의 방법 또는 프로세스의 단계들의 임의의 신규한 특징 또는 임의의 새로운 조합으로 확장된다.

이 출원과 관련하여 이 명세서와 동시에 또는 이전에 제출되고 이 명세서와 함께 공중의 심사에 공개된 모든 논문 및 문서를 주목하고 그러한 모든 논문 및 문서의 내용은 언급하는 것으로 본 명세서에 포함된다.

실시 예 1 - NUC -1031의 단일 부분입체이성질체

(R) 및 (S) 이성질체는 하기 조건하에 HPLC에 의해 분리될 수 있다:

장비: DAD 검출기가 있는 Agilent 1200^TM 시리즈

유속: 1.0mL/min

칼럼: Chiralpak AD^TM; 250 x 4.6 mm ID (정상 상)

온도: 주위온도(ambient)

입자 크기: 20㎛

공급(feed): MeOH에 용해; 10g/L

용매: n-헵탄/IPA 10 -> 50% 이소프로필 알코올

크로마토그램이 도 1에 나타나 있다. (S)-에피머는 8.6 에서 용리되었고 (R)-에피머는 10.3분에서 용리되었다.

특성화 방법 및 재료: 25℃에서 Bruker Avance 500분광계로 양성자(¹H), 탄소(¹³C), 인(³¹P) 및 불소(¹⁹F) NMR 스펙트럼을 기록하였다. 스펙트럼을 중수소화된 용매 피크에 대해 자동 보정하였고, 모든 ¹³C NMR 및 ³¹P NMR을 양성자-디커플링 시켰다. 최종 화합물의 순도는 Varian Polaris C18-A(10μM)를 35분 동안 100/0에서 0/100으로 H₂O/MeOH의 농도구배 용출(gradient elution)를 갖는 분석 컬럼으로 사용하는 HPLC 분석에서 >95%인 것으로 확인되었다. HPLC 분석은 Varian Prostar(LC Workstation-Varian prostar 335 LC 검출기)에 의해 수행되었다.

2'- 데옥시 -2',2'- 디플루오로 -D-시티딘-5'-O-[페닐( 벤질옥시 -L-알라니닐)]-(S)-인산염 3

(ES+) m/z, 발견됨: (M + Na+) 603.14. C₂₅H₂₇F₂N₄O₈NaP 필요: (M+) 580.47.

³¹P NMR (202 MHz, MeOD): δ_P 3.66

¹H NMR (500 MHz, MeOD): δ_H 7.58 (d, J = 7.5Hz, 1H, H-6), 7.38-7.32(m, 7H, ArH), 7.26-7.20(m, 3H, ArH), 6.24(t, J=7.5Hz, 1H, H-1'), 5.84(d, J=7.5Hz, 1H, H-5), 5.20(AB 시스템, J_AB=12.0Hz, 2H, OCH ₂Ph), 4.46-4.43(m, 1H, H-5'), 4.36-4.31(m, 1H, H-5'), 4.25-4.19(m, 1H, H-3'), 4.07-4.00(m, 2H, H-4', CHCH ₃), 1.38 (d, J=7.2Hz, 3H, CHCH ₃).

¹⁹F NMR(470 MHz, MeOD): δ_F-118.0(d, J=241 Hz, F), - 120.24 (넓은 d, J=241 Hz, F).

¹³C NMR(125MHz, MeOD): δ_C 174.61(d, ³J_C _-P=5.0Hz, C=O, 에스테르), 167.63(C-NH₂), 157.74 (C=O 염기(base)), 152.10 (d, ²J_C _-P=7.0 Hz, C-Ar), 142.40(CH-염기), 137.22(C-Ar), 130.90, 129.63, 129.39, 129.32, 126.32(CH-Ar), 124.51 (d, ¹ J _C _-F=257Hz,CF₂),121.47,121.43(CH-Ar), 96.67(CH-베이스), 85.92(넓은 신호, C-1'), 80.31(C-4'), 71.27(겉보기(apparent) t, ² J _C _-F=23.7Hz,C-3'), 68.03(OCH₂Ph), 65.73(d,² J _C _-P=5.30Hz,C-5'), 51.66 (CHCH₃),20.42(d,³ J _C _-P=6.25Hz,CHCH₃).

역 HPLC, 35분 동안 100/0 내지 0/100의 H₂O/MeOH로 용출에서 t_R=22.53분을 갖는 부분입체이성질체의 피크 하나를 나타냈다.

2'- 데옥시 -2', 2'- 디플루오로 -D-시티딘-5'-O-[페닐( 벤질옥시 -L- 알라니닐 )]-(R)-인산염 4.

(ES+) m/z, 발견됨: (M + Na⁺) 603.14. C₂₅H₂₇F₂N₄O₈NaP 필요: (M⁺) 580.47.

³¹P NMR(202MHz, MeOD): δ_P 3.83

¹H NMR(500MHz, MeOD): δ_H 7.56(d, J = 7.5Hz, 1H, H-6), 7.38 - 7.31(m, 7H, ArH), 7.23 - 7.19(m, 3H, ArH), 6.26 (t, J=7.5Hz, 1H, H-1'), 5.88 (d, J=7.5Hz, 1H, H-5), 5.20(s, 2H, OCH ₂Ph),4.49-4.46(m,1H,H-5'), 4.38 - 4.34 (m, 1H, H-5'), 4.23 - 4.17 (m, 1H, H-3'), 4.07 - 4.01 (m, 2H, H-4', CHCH₃), 1.38(d,J=7.2Hz, 3H, CHCH ₃).

¹⁹F NMR(470MHz, MeOD): δ_F - 118.3 (d, J=241 Hz, F), - 120.38(넓은 d, J=241 Hz, F).

¹³C NMR(125MHz, MeOD): δ_C 174.65 (d, ³ J _C _-P=5.0Hz, C=O, 에스테르), 167.65(C-NH₂),157.75(C=O 염기), 152.10(d, ² J _C _-P=7.0Hz, C-Ar), 142.28(CH-염기), 137.50(C-Ar), 130.86, 129.63, 129.40, 129.32, 126.31(CH-Ar), 124.50(d, ¹ J _C _-F=257Hz, CF₂), 121.44, 121.40(CH-Ar), 96.67(CH-염기), 85.90(넓은 신호, C-1'), 80.27(C-4'), 71.30(겉보기 t, ² J _C _-F=23.7Hz, C-3'), 68.02(OCH₂Ph), 65.50(C-5'), 51.83(CHCH₃), 20.22(d, ³ J _C _-P=7.5Hz,CHCH₃).

역 HPLC, 35분 동안 100/0 내지 0/100의 H₂O/MeOH로 용출에서 t_R=21.87분을 갖는 부분입체이성질체의 피크 하나를 나타냈다.

실시예 2 - 재발성 난소암이 있는 환자에서 NUC -1031과 카보플라틴의 조합에 관한 임상적 연구

재발성 난소암의 환자들에서, IB 기(phase) 오픈 라벨, 용량증가 연구, PRO-002가 q3-주 1회 투여 6사이클(cycle)로 제1일에 카보플라틴을 투여하면서 제1일 및 제8일에 투여된 NUC-1031의 안전성, 약물 동력학 및 임상 활성을 평가하기 위해 수행되었다.

본 연구에서 치료된 환자의 인구 통계 요약

환자	10
평가 가능한 환자(3사이클 완료)	10
나이(평균)	62(범위 37-77)
이전의 화학요법(평균)	3.1(범위 2-6)

치료 효능 요약

완전한 반응(complete response)	10%(n=1)
부분적인 반응(partial response)	10%(n=1)
안정적인 질병(stable disease)	80%(n=8)
질병조절률(disease control rate)	100%(n=10)
무진행생존기간(PFS)	5.4+ 개월

Pt = 환자; Chemo=화학요법; Gem=젬시타빈; PFI=무 백금 간격; GCIG=부인과암 내부그룹(Gynaecological Cancer InterGroup; PR=Partial Response(부분적인 응답); SD=Stable Disease(안정적인 질병); PFS= 무진행생존 (Progression Free Survival); + 데이터 차단 시의 진행(ongoing at time of data cut-off)

각 환자 및 치료법의 세부 사항은 다음과 같다.

NUC-1031(Acelarin)을 투여받은 환자는 21일-사이클(cycle) 요법의 1일 및 8일에 21일-요법의 1일에 카보플라틴과 함께 느린 볼루스 정맥 주사로 투여되었다. 각 환자는 6사이클의 치료를 받았다.

NUC-1031은 80:20의 비율의 디메틸아세트아미드(DMA)와 생리 식염수 용액에 250mg/ml NUC-1031을 함유한 투명한 바이알(vial)에 1회 투여량의 정맥 주사로 제공된다. 제품은 맑은 황색의 용액으로 가시 입자가 없다.

연구에서 대부분의 환자는 Acelerin의 S-에피머로 치료받았다. 몇몇 환자는 S:R 에피머의 2:1 혼합물을 투여받았다. 2개의 에피머 사이에 어떤 중요한 약리학적 차이도 있다고는 생각되지 않지만 S-에피머가 제형화하기 쉬운 것으로 밝혀졌다.

환자 001

진단: 난소의 재발 성, 부분 백금 민감성 IIIb 3 등급(grade) 장액성 암종. BRCA 음성. 무 백금 간격(PFI) 7 개월.

54세, PS=0

2012년에 진단함. 2012년 5월에는 전체적으로 거시적인 제거(clerance)를 위한 1차 감량술이 있었다.

1. 2012년 10월에, 6사이클의 카보플라틴 + 파클리탁셀(ICON 8) 화학요법 완료.

2. 2013년 7월~2014년 1월, DESTOP 연구의 화학요법 팔(chemotherapy arm)에 카보플라틴 + 카엘릭스 6사이클를 받음. 2014년 9월: 복막 결절성 증가 및 새로운 폐 전이를 갖는 진행성 질환.

연구 시작 2014년 11월 27일. NUC-1031 750mg/m² 및 카보플라틴 AUC4, 6사이클로 연구를 마침. 환자는 건강을 잘 유지함.

효능: 2014년 12월 12일 PET 검사(scan)에서 연구 약물에 대해서 대상 병변에서 크기와 대사 활동 감소 반응을 보였다. CA125의 현저한 감소. 기준치(baseline) 218에서 정상 수준으로. 2015년 1월 21일 CT 검사에서 부분적인 반응 RECIST가 나타났다. 2개의 대상 병변이 완전히 해결되었다. 오직 하나의 비-대상 병변만이 '단지 가시적인 상태'로 남아있다. 연구 종료시에 CT 검사는 지속적 부분 반응을 계속 나타냈다.

안전성: 스테로이드와 항히스타민에 의해 관리되는, 카보플라틴에 약간의 알레르기 반응이 있었음.

고형종양에서 최고반응평가기준(RECIST) 반응: 부분적인 반응.

최고의 GCIG 반응: 부분적인 반응 CA125 감소 88% (218-27).

환자 002

진단: 반복적인 백금 불응성(PFI 0 개월) 단계(stage) IV, 3 등급(grade) 장액성 유두상 난소암종. 알 수없는 BRCA.

68세, P =0

2010년 진단함. 2010년 5월에 발표됨. 2010년 6월 15일에 최적-이하(sub-optimal) 감량술을 받았다. 치료 전 CA125는 2,056이었음.

1. 2010년 12월: 6사이클의 카보플라틴 + 탁솔 완료.

2. 2011년 8월 - 2012년 8월. MORAB 연구에서 카보플라틴 + 파클리탁셀 + PDGFR 억제제/위약 투여 후 질병 진행의 증거까지 PDGFR 억제제/위약을 유지.

3. 2013년 3월: 젬시타빈 + 카보플라틴 6 사이클 치료 후 CA125 441로 완료.

4. 2013년 5월-11 월: 파조파닙 + 매주(weekly) 파클리탁셀 6사이클 투여 후 1월까지 파조파닙 유지 (PAZPET 연구).

5. 2014년 6월에 카보플라틴 + 카엘릭스가 시작되었지만 4사이클 후에 진행되었음.

2014년 12월 2일 연구 시작. NUC-1031 750mg/m² 및 카보플라틴 AUC4. 6사이클로 연구를 완료함.

효능: CA125는 연구 시작 시점에 865의 기준선으로 급격히 증가했지만 본 연구에서는 CA125가 현저하게 감소했다. 1사이클 후에 기준선에서 질 출혈이 중단되었다. 2015년 2월 10일 CT 검사에서 RECIST에 안정적인 질병을 보였고 SLD가 14% 감소하였다. 연구 종료시 CT 검사는 RECIST에 지속적으로 안정된 질병을 보였다.

안전성: C1 D1 후 ALT가 상승하고 치료가 1주일 지연되었다. C2 D8이 흉부 감염으로 1주일 지연되었다. C4 D8은 호중구감소증(G4)으로 인해 생략되었다. GCSF 지원 필요.

최고의 RECIST 반응: 안정적인 질병(14% 감소).

최고의 GCIG 반응: 부분적인 반응 CA125 감소 56% (865 - 377).

환자 003

진단: 재발성 백금 불응성(PFI 0 개월) 단계 IIIb, 3등급 장액성 난소암. BRCA 1 및 2 돌연변이

나이 37세, PS=1

2010년 3월 16일 1차 감량술 후 진단.

1. 2010년 8월 : 6사이클 보조(adjuvant) 카보플라틴 + 파클리탁셀 완료.

2. 2012년 2월 - 8월: 카보플라틴 + 파클리탁셀 + PDGFR 억제제/위약 (MORAB 연구)을 받고 진행할 때까지 MORAB를 유지.

3. 2012년 9월 - 2013년 2월 : 매주 파클리탁셀과 함께 매일 파조파닙을 6사이클 투여받고 파소파닙을 (PAZPET) 연구에서 유지.

4. 2013년 7월 - 2014년 4월 : 3주 1회의(3 weekly) 카보플라틴과 함께 매일 AKT + 파클리탁셀 (AKTRES) 연구를 6사이클 동안 시행 한 다음 질병 진행까지 매일 AKT 억제제를 투여했다.

5. 2014년 6월 ~ 10월 : 장의 막힘과 함께 질병 진행까지 4사이클 젬시타빈 + 카보플라틴을 투여했다. 결장 절제술 및 유착 및 복막 질환의 절제술을 하였다.

6. 2014년 11월 - 12월 : 2사이클의 리포좀성 독소루비신을 투여했지만 병의 진행으로 중단하였다.

연구 시작 2015년 1월 21일. NUC-1031 750mg/m²및 카보플라틴 AUC4을 1사이클를 진행함. C2 D1에서 NUC-1031 500mg/m²및 카보플라틴 AUC3으로 감소된 용량으로 연구를 완료했다.

효능: 2105년 4월 1일 CT 검사에서 RECIST에 대해 SLD 5% 감소와 함께 안정적인 질병이 나타났다. CA125의 현저한 감소. 연구 종료시 CT 검사는 기준선에서 SLD가 50% 증가한 진행성 질병이 있음을 보여주었다.

안전성: 골수 억제로 인한 치료 지연: G4 혈소판 감소증 및 G4 호중구 감소증의 최대. 복용 지연, 용량 감소 및 GCSF가 필요. D8은 C2 이후부터 각 사이클에서 생략되었다. 감염으로 인한 병원 입원 2회.

최고의 RECIST 반응: 안정적인 질병 (5% 감소).

최고의 GCIG 반응: 부분적인 반응 CA125 감소 57% (272 - 117).

환자 004

진단: 재발성 부분적인 백금 (PFI 8개월) 단계 IV, 등급 3의 우측 난소 장액성 선암. BRCA 음성.

나이 64세, PS=0

복부 통증에 대한 조사중 골반 종괴와 다발성 간 전이를 확인한 후 2012년 5월에 진단. CT 유도 간 생검은 3등급 장액성 선암(ER +)을 나타냈다.

1. 2012년 5월-11월 : 카보플라틴 + 파클리탁셀 + 베바시주맙 (3주 1회) 6 사이클를 받았지만 국소 종양 전문의에 의해 수술이 불가능한 병으로 판단되었다.

2013년 1월에 시행된 간 절제에 대한 자체 추천을 받았으며 수술 가능성에 대한 두 번째 의견이 있었다. 2013년 2월에 지연된 일차 감량술을 하였고, 이후 2013년 5월에 카보플라틴 + 파클리탁셀 + 베바시주맙 3 사이클을 진행했다. 2013년 10 월까지 베바시주맙을 유지했다.

2. 2013년 11월 ~ 2014년 5월 : 카보플라틴 + 카엘릭스 (중성 궤양으로 인한 치료 지연이 1회) 6 사이클를 진행하였으며 간내 질환만 나타났다.

3. 2014년 8월: Y-90 무선주파수-색전술(Sirtex)을 양측 간엽에 진행하였다.

2015년 1월 : CT 검사에서 간과 복막 전이로 병이 진행되고 CA125 수치가 급격히 상승했다.

연구 시작 2015년 2월 3일. NUC-1031 750mg/m² 및 카보플라틴 AUC5는 1회 용량을 투여했다. C2 D1에서 AUC4로 감소하였고 1사이클를 진행했다. NUC-1031은 C3 D1에서 500mg/m2로 감소했으며 2사이클 더 진행했다. 카보플라틴은 사이클 5에서 AUC3로 감소되었으며 1회 복용량을 투여했다.

효능: 2015년 2월 24일 PET 검사에서 양호한 대사 반응을 보였으며 종양의 양이 약간 감소했다. 2015년 4월 8일자 CT 검사는 22%의 SLD 감소로 RECIST에 안정적인 질병을 보였다. CA125의 현저한 감소. 환자는 더는 간장에서 종양 결절을 느낄 수 없으며 C1 후 원발 종양 주위에서 통증이 유의하게 감소했다고 보고했다. 13/5 CT 검사에서 새로운 병변이 있는 진행성 질병이 나타났다.

안전성: 복용 지연, 용량 감소 및 GCSF가 필요한 재발성 호중구 감소증 및 혈소판 감소증. 간 전이로 인해 LFTs가 지속적으로 상승했다.

최고의 RECIST의 반응: 안정적인 질병 (22% 감소).

최고의 GCIG 반응: 부분적인 반응 CA125 감소 77% (1,574 - 356).

환자 005

진단: 재발성, 백금 저항성(PFI 3개월) IV 단계, 3등급 양측 장액성 선암(난소). BRCA 상태를 알 수 없음.

75세, P=1

2011년 12월에 진단되었고 전체 복부 자궁 절제술, 양측 난소-난관 절제술 및 대망절제술을 받았다.

1. 2012년 5월: 카보플라틴 + 파클리탁셀의 보조 6사이클를 완료했다.

2. 2013년 6월-12 월: DESTOPT 연구의 화학요법 치료 암으로 카보플라틴 + 카엘릭스 6 사이클를 받았다.

3. 2014년 7월 - 2015년 1월: 매일 AKT 억제제와 함께 3주 1회의 카보플라틴 및 파클리탁셀을 투여했으며 AKTRES 연구에서 PD까지 AKT 억제제가 유지되었다.

2015년 2월 20일 연구 시작. NUC-1031 750mg/m² 및 카보플라틴 AUC4 그리고 연구 완료.

효능: C3 종료시 CT 검사는 SLD 감소가 26%인 RECIST에 안정적인 질병을 보였다. CA125의 현저한 감소. 연구 종료 CT 검사는 RECIST에 지속적으로 안정적인 질병을 보였다.

안전성: C2 D1은 호중구 감소증(G3)으로 인해 지연. 감염으로 병원 입원 1회. 피로(G1).

최고의 RECIST의 반응: 안정적인 질병(26% 감소).

최고의 GCIG 반응: 부분적인 반응 CA125 감소 80%(638 - 127).

환자 006

진단: 재발성, 백금 불응성(PFI 0 개월) 단계 IIIc, 등급 3의 난소의 장액성 선암. BRCA 상태를 알 수 없음.

70세, PS=1

2012년 9월에 진단되었다. 2012년 10월 4일에 근치수술(spura-radical surgery)을 하였고 잔류 질병을 남겼다.

1. 2013년 3월 : 6 사이클의 카보플라틴을 완료.

2. 2013년 11월 ~ 2014년 4월 : 6 사이클의 매주 파클리탁셀.

3. 2014년 7월 ~ 2014년 9월 : 카보플라틴 + 젬시타빈 3 사이클을 진행했으나 점진적인 질병이 있음.

2015년 2월 20일 연구 시작. NUC-1031 750mg/m² 및 카보플라틴 AUC4. 현재까지 4 사이클을 완료했다. NUC-1031 용량은 C5 D1에 대해 500mg/m² 및 AUC4로 감소 되었으며 추가 한 사이클을 완료했다.

효능: C3 후 CT 검사는 RECIST에 대해 안정적인 질병을 나타냈고 SLD 감소는 28%였다. CA125의 현저한 감소, 기준선 48에서 현재 정상.

안전성: C2 D1이 호중구 감소증(G2)으로 인해 3일 동안 지연되었다. 통증은 증가하지만, 주로 오피오이드의 낮은 순응도 때문. 흉부 감염으로 입원 1회.

감돈 탈장 수술을 받았다. 회복시 CT 검사 연구를 받을 것이다.

최고의 반응 : 안정적인 질병(28% 감소).

최고의 GCIG 반응: 안정적인 질병 CA125 감소율은 48% (48 - 25).

환자 007

진단: 재발성, 백금 민감성(PFI 14개월), 난소 기원 단계IIb 대형 세포 신경 내분비 종양. 알 수없는 BRCA; 비-CA125 발현기

나이 77세, PS=1

2011년 11월에 진단. 잔여 질환 없이 감량술 시행.

1. 2012년 3월: 6 사이클의 보조 카보플라틴 + 에토포시트(etoposide) 완료.

2. 2013년 7월-11월: CR에 3주 1회의 카보플라틴 + 파클리탁셀 6 사이클 완료.

2015년 1월: CT 검사에서 진행성 결절성 질병이 발견되었다.

2015년 2월 25일 연구 시작. NUC-1031 750mg/m² 및 카보플라틴 AUC4. 현재까지 4 사이클을 완료했다.

효능: C3 후 CT 검사는 RECIST에 대해 부분적인 반응을 보여 주었으며 SLD 감소율은 50%였다. 연구 종료 CT 검사는 모든 대상 및 비-대상 병변의 소실과 함께 RECIST에 대한 완전한 반응을 보여주었다.

안전성: C2 D1은 호중구 감소증(G2)으로 인해 3일 동안 지연되었다. 변비 G2(항구토제와 관련 있음). C4 후 호중구 감소증 G4와 선 감염으로 입원. 사이클 5에 대한 투여량이 감소했다.

최고의 RECIST 반응: 완전한 반응.

CA125의 비-표현기(non-expressor).

환자 008

진단: 재발성, 부분적인 백금 민감성(PFI 7개월) 단계 IIIc 등급 3의 난소의 장액성 선암. BRCA 상태를 알 수 없음

54세, PS=0

2012년 3월 27일 복강경 생검 시행 후 비-감량된 단계 IIIc 등급 3의 장액성 선암으로 진단.

1. 2012년 9월 : ICON8 연구에서 카보플라틴 + 파클리탁셀의 6 사이클을 완료했으나 여전히 수술 불가능.

2. 2014년 5월 : 카보플라틴, 젬시타빈 및 베바시주맙 시작, 추가 화학요법을 거부하기 전에 단 1사이클 만 받음.

2015년 2월 : 증상 진행, CT-진행성 복막 질병 및 빠르게 상승하는 CA125로 되돌아감.

2015년 3월 10일 연구 시작. NUC-1031 500mg/m² 및 카보플라틴 AUC5 그리고 현재까지 3사이클를 완료. 카보플라틴은 사이클 4에서 AUC4로 감소되었으며 2회의 사이클을 더 진행.

효능: C3 후 CT 검사는 RECIST에 대해 15% 감소의 SLD와 함께 안정적인 질병을 보였다. CA125의 현저한 감소. 연구 종료 CT 검사는 SLD 감소가 28%인 안정적인 질병을 보였다.

안전성: 피로감(G1). C3 D8은 호중구 감소증(G2)으로 인해 생략되었다. 사이클 4에서 AUC4로 감소.

최고의 RECIST 반응: 안정적인 질병(28% 감소).

최고의 GCIG 반응: 부분적인 반응 CA125 감소율 97% (791 - 23).

환자 009

진단: 재발성, 부분적인 백금 저항성(PFI 4 개월) IV 단계 3등급의 난소의 장액성 선암. BRCA1 돌연변이

63세, PS=0

2012년 7월 12일 초음파 유도 생검으로 진단.

1. 2013년 1월 : ICON 8 연구에서 신-보조 카보플라틴 + 파클리탁셀을 받았고 사이클 3 후(post cycle 3) 2013년 2월 26일에 지연된 일차적 감량술을 하였다. 수술은 극도로 철저했으며 직장의 전방 절제, 비장절제출, 복막 제거 및 림프절 제거가 포함되었다. (파클리탁셀 알레르기로 인해) 카보플라틴 및 도세탁셀을 사용한 수술 후 화학요법 4 주기 완료.

2. 2014년 5월 : PISARRO 연구에서 카보플라틴, 젬시타빈 및 P53-표적제(APR-243)를 시행했고 부분적인 반응을 나타냈다.

2015년 2월 : 질병 재발

2015년 3월 13일 연구 시작. NUC-1031 500mg/m² 및 카보플라틴 AUC5 4 사이클을 완료. 카보플라틴은 C5의 경우 AUC4로 감소했다.

효능: C3 후 CT 검사는 SLD 감소율 2%로 RECIST에 안정적인 질병을 보였다. CA125의 현저한 감소. 연구 종료 CT 검사는 RECIST에 지속적인 질병이 있음을 보여주었다.

안전성: 피로감 G1(기준선 G1). C4 D8에 대한 호중구 감소증, G2 D8을 생략하고 카보플라틴을 AUC4로 감소시켰다.

최고의 RECIST의 반응: 안정적인 질병(2% 감소).

최고의 GCIG 반응: 안정적인 질병 CA125 감소율은 44% (75 - 42).

환자 010

진단: 재발성, 백금 저항성 (PFI 5개월) 단계 3c, 3등급의 난소의 장액성 종양.

나이 76세, PS=1

2013년 2월에 진단되었으며 적절한 난소-난관 절제술과 대망절제술을 실시하여 잔류 복막 질환 1센티미터 미만의 퇴적물을 남겼다. 전-처치 CA125 레벨은 930이었다.

1. 2013년 4월-8월 ICON 8 연구의 암(arm) 3 내에서 카보플라틴과 탁솔의 6사이클을 완료.

2. 2014년 2월 CA125의 무증상 상승. 2014년 6월에 젬시타빈 + 카보플라틴 + 베바시주맙이 시작되었다.

3. 베바시주맙을 2014년 11월 유지 관리를 시작. CA125가 상승하여 2015년 3월에 중단.

2015년 4월 15일 연구 시작. NUC-1031 500mg/m²및 카보플라틴 AUC5 4사이클을 완료.

효능: C3 후 CT 검사는 RECIST에 안정적인 질병을 보였다. CA125는 기준선에서 304에서 사이클 3이 끝날 때 515로 증가했다. 연구 종료 CT 검사는 RECIST에 지속적으로 안정된 질병을 보였다.

안전성: 내성 치료 잘됨

최고의 RECIST 반응: 안정적인 질병.

최고의 GCIG 반응:

실시예 3-PRO-002 임상 연구 ( 카보플라틴과 조합한 NUC - 1031)로부터 dFdCTP 농도의 약물 동력학적 분석 및 ProGem1 임상 연구 ( NUC - 1031 단독 )의 결과와의 비교

재료 및 방법

1. 재료

dFdCTP 기준 화합물은 영국 Biorbyt에서 입수했다. Lymphoprep은 영국의 STEMCELL Technologies Inc.에서 입수했다. 과염소산(PCA), 암모늄 아세테이트(NH₄Ac) 및 암모니아는 모두 영국의 Sigma Aldrich에서 입수하였다. LC-MS 등급 물, 메탄올, 아세토니트릴 및 포름산은 모두 영국의 Fisher Scientific에서 입수했다.

2. 방법

A. 혈액 수집 및 PBMCs 준비: 헤파린 처리된 혈액 수집 튜브를 사용하여 6ml의 혈액을 수집하였다. 원심 분리 및 혈장 분리 후 버피코트를 수집하여 3ml의 Lymphoprep 밀도 구배(gradient)가 들어있는 새로운 시험관으로 옮겼다. 원심 분리 후, PBMC 층을 함유하는 상부 계면을 새로운 시험관으로 옮겼다. 인산 완충 식염수(PBS)로 세척한 후, PBMC를 100㎕ PBS에 재현탁 시켰다. 그런 다음 0.8M PCA 100㎕를 추가하고 혼합물을 vortex 혼합하고 원심 분리한 다음 상층액 100㎕를 새 시험관으로 옮겼다. PCA 추출물은 분석 시점까지 -80℃에서 보관했다.

B. 샘플 추출(PBMCs): 50㎕의 1M NH₄Ac를 사용하여 PCA 추출물을 완충시킨 다음 10% 암모니아 용액 20㎕를 사용하여 중화시켰다. 최종적으로, 내부 표준 8-ChloroATP를 함유하는 5㎕ 및 5㎕ 탈 이온수를 첨가하였다. 추출물을 LC-MS 바이알에 옮기고 10㎕를 UPLC-MS/MS 시스템에 주입하였다.

3. 크로마토그래피 방법 및 시료 분석

분석물 10mg/mL 원액을 준비하고 사용할 때까지 -80℃에서 일정 분량 동결했다. 분석물이 Biobasic AX, 5㎛, 50 x 2.1 mm 컬럼 (Thermo Electron Corporation, Murrieta, CA, USA)과 pH 6.0(A)의, ACN/H₂O (30 : 70 v/v)에 녹은 10mM NH₄Ac 및 pH 5.0(B)의, ACN/H₂O (30 : 70 v/v)에 녹은 1mM NH₄Ac 혼합물로 구성된 이동상이 구비된 초고성능 액체 크로마토그래피 시스템(Accela UPLC, Thermo Scientific, UK)을 사용하여 분석되었다. 이동상 구배(mobile gradient)가 적용되었다: 0 내지 0.5분에서 완충액 A = 95, 1.25분에 걸쳐 95%에서 0%. 1.75분 동안 0% 유지. 0.1분에 걸쳐 0%에서 95%. 2.9분 동안 95%로 끝남. 모두 유속 500㎕/분에서 수행하였다.

4. 질량 분석법

관심 있는 화합물의 용출이 전기분사 이온 소스가 장착된 삼단 4극 Vantage 질량분석시스템(Thermo Scientific, UK)을 사용하여 검출되었다. 시료는 MRM(Multiple Reaction Monitoring)를 사용하여, 양극(+ve) 및 음극(-ve) 이온모드에서 각각 3500V 및 3000V의 분무 전압에서 분석되었다. 질소는 시스(seath) 및 보조 기체로서 각각 임의의 50 및 20의 유속으로 사용되었다. 아르곤은 충돌 가스로서 1.5mTorr로 사용되었다.

결과

NUC-1031 단일 약제는 9.6시간의 겉보기(apparent) t_1/2 및 Tmax 1시간 EOD(End Of Infusion)에서 dFdCTP 최대 농도(Cmax) 11.3μM/mg 조직 단백질(TP)을 갖는 활성대사 산물인 디플루오로데옥시시티딘 트리포스페이트(dFdCTP)의 세포 내 축적을 빠르고 지속적으로 일으켰다. 데이터는 NUC-1031이 활성 항암 대사 물질 dFdCTP의 매우 높고 지속적인 수준을 전달함을 보여준다. dFdCTP의 내포내 농도하 곡선면적(AUC)은 처음 24시간 EOI에 대해 103μM/mgTP.hr 이었다(도 2).

카보플라틴과 함께 NUC-1031이 단계 Ib 연구 PRO-002의 일부로 난소암 환자 10명에게 투여되었다. 세포내 dFdCTP Cmax는 15.1μM/mgTP에 도달했으며 AUC는 처음 24시간 EOI에 대해 235.0μM/mgTP.hr 이었다(도 3). 젬시타빈 500mg/m² 용량으로 정규화된 평균 약물 동력학 파라미터를 아래 표에 표시하고 단일 약제 NUC-1031에 노출된 난소암 환자의 ProGem1에서 얻은 데이터와 비교하였다.

ProGem1 연구와 PRO-002 연구의 평균 PK 파라미터 비교

평균 PK 파라미터(500mg/m²젬시타빈 용량으로 정규화됨)
	ProGem1 (n=11) (NUC-1031 단일 약제)	PRO-002 (n=10) (NUC-1031과 카보플라틴 조합)
C_max(μM/mgTP)	11.3	15.1
T_max(hr)	1	2
AUC₀ _-24(μM/mgTP.hr)	103.3	235
Apparent t_1/2(hr)	9.6	20.3
Clearance (L/hr)	3.9	1.2

검토

NUC-1031 단일 약제(ProGem1)의 약물 동력학은 매우 유리하여 젬시타빈에서 관찰 된 것보다 약 10배 높은 세포내 dFdCTP Cmax 농도를 달성했다. 카보플라틴 과 NUC-1031의 조합(PRO-002)은 단일 약제 사용에 비해 34%의 세포내 dFdCTP Cmax 증가와 127%의 AUC0-24 증가를 보였다. 카보플라틴과 NUC-1031 조합 요법에 의해 dFdCTP 수준에서 관찰된 상승 작용은, 단일 약제 사용 후 종양 성장을 차단하고 재발하는 암을 치료하는 데 높은 세포내 dFdCTP 수준이 필요한 경우에 암을 치료하는 광범위한 임상적 유용성을 포함하여 잠재적인 임상적 함의를 갖는다.

Claims

카보플라틴, 디시클로플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 네다플라틴으로부터 선택되는 백금 계 항암제와 조합하여 암을 치료하는데 사용하기 위한, 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
청구항 1의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염에 있어서,
상기 백금 계 항암제는 카보플라틴인 암을 치료하는 데 사용하기 위한 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염.
청구항 1 또는 청구항 2의 상기 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염에 있어서,
상기 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 실질적으로 부분입체 이성질체적으로 순수한 형태의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-(S)-인산염인, 상기 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염.
청구항 1 또는 청구항 2의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염에 있어서,
상기 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 인산염 부분입체이성질체들의 혼합물인 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염.
청구항 1 내지 청구항 4중 어느 한 청구항의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염에 있어서,
상기 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 유리 염기 형태인 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염.
청구항 1 내지 청구항 5중 어느 한 청구항의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염에 있어서,
상기 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 정맥내로 투여되는 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염.
청구항 1 내지 청구항 6중 어느 한 청구항의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염에 있어서,
상기 암은 폐암, 방광암, 유방암 및 난소암에서 선택되는 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염.
청구항 7의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염에 있어서,
상기 암은 난소암인 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염.
청구항 1 내지 청구항 8중 어느 한 청구항의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염에 있어서,
상기 암은 재발암인 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염.
청구항 1 내지 청구항 9중 어느 한 청구항의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염에 있어서,
상기 암은 상기 백금 계 항암제에 불성, 저항성 또는 부분 저항성인 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염.
청구항 1 내지 청구항 9중 어느 한 청구항의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염에 있어서,
상기 암은 상기 백금 계 항암제에 민감성인 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염.
청구항 1 내지 청구항 11중 어느 한 청구항의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염에 있어서,
각 투여에서 투여되는 상기 NUC-1031의 용량은 250mg/m² 내지 1250mg/m2이고, 각 투여시 투여되는 상기 백금 계 항암제의 용량은 2 내지 5.5mgmL^- ¹min^- ¹ 의 AUC를 제공하도록 선택되는 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염.
암 치료 방법에 있어서, 상기 방법은 카보플라틴, 디시클로플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 네다플라틴으로부터 선택되는 백금 계 항암제와 조합하여 약학적으로 유효량의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상에게 투여함을 포함하는 암 치료 방법.
청구항 13에 있어서,
상기 백금 계 항암제는 카보플라틴인 암 치료 방법.
청구항 13 또는 청구항 14에 있어서,
상기 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 실질적으로 부분입체 이성질체적으로 순수한 형태의 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-(S)-인산염인 암 치료 방법.
청구항 13 또는 청구항 14에 있어서,
상기 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 인산염 부분입체이성질체들의 혼합물인 암 치료 방법.
청구항 13 내지 청구항 16중 어느 한 청구항에 있어서,
상기 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 유리 염기 형태인 암 치료 방법.
청구항 13 내지 청구항 17중 어느 한 청구항에 있어서,
상기 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염은 정맥내로 투여되는 암 치료 방법.
청구항 13 내지 청구항 18중 어느 한 청구항에 있어서,
상기 암은 폐암, 방광암, 유방암 및 난소암에서 선택되는 암 치료 방법.
청구항 19에 있어서,
상기 암은 난소암인 암 치료 방법.
청구항 13 내지 청구항 20중 어느 한 청구항에 있어서,
상기 암은 재발암인 암 치료 방법.
청구항 13 내지 청구항 21중 어느 한 청구항에 있어서,
상기 암은 상기 백금 계 항암제에 불응성, 저항성 또는 부분 저항성인 암 치료 방법.
청구항 13 내지 청구항 21중 어느 한 청구항에 있어서,
상기 암은 상기 백금계 항암제에 민감성인 암 치료 방법.
청구항 13 내지 청구항 23중 어느 한 청구항의 암 치료 방법에 사용하기 위한 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염에 있어서,
각 투여에서 투여되는 상기 NUC-1031의 용량은 250mg/m² 내지 1250mg/m2이고, 각 투여시 투여되는 상기 백금 계 항암제의 용량은 2 내지 5.5mgmL^- ¹min^- ¹ 의 AUC를 제공하도록 선택되는 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염.
젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 함께, 암을 치료하기 위한 약물의 제조에 사용하기 위한 백금 계 항암제로서, 상기 백금 계 항암제는 카보플라틴, 디시클로플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 네다플라틴에서 선택되는 백금 계 항암제.
카보플라틴, 디시클로플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 네다플라틴으로부터 선택되는 백금 계 항암제와 함께 젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 그리고 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 제형.
함께 사용되는 분리된 제형들 둘을 포함하는 키트로서,
상기 제형들은:
젬시타빈-[페닐(벤즈옥시-L-알라니닐)]-인산염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제1 제형; 그리고,
카보플라틴, 디시클로플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 네다플라틴으로부터 선택되는 백금 계 항암제와, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제2 제형을
포함하는 키트.