JP2007291100A - ゲムシタビン及び関連中間体を調製する方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】ゲムシタビンの製造は異性体の分離を必要とするので製造収率が乏しい傾向にある、従って商業規模で製造できる中間体を提供する。
【解決手段】好ましくは3-置換-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,2-ジアルキルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸アルキル誘導体及び3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース誘導体を含む新規の中間体を得る、これにピリミジン化合物を反応させることによって目的化合物であるゲムシタビンを製造すれば通常の方法よりも有利である。
【選択図】なし

Description

ジェムザール(Gemzar)(登録商標)という商品名でイーライリリーより市販されているゲムシタビンHClは、抗腫瘍活性を有するヌクレオシド類似体であり、代謝拮抗剤として公知の化学療法薬剤の一般的なグループに属する。ゲムシタビンは、細胞周期の各相に特異性を示し、DNA合成を行っている細胞を主として破壊し、G1/S期の境界を通した細胞の進行を妨げる。
ゲムシタビンは、シトシンの合成グルコシド類似体であり、4-アミノ-1-(2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-β-D-リボフラノシル)-ピリミジン-2(1H)-オン又は2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン(β異性体)として化学的に表す。ゲムシタビンHClは下記の構造：
Figure 2007291100
を有する。
ジェムザール(登録商標)は、滅菌型の塩酸塩としてバイアル中に、静脈注射用にのみ提供され、200mg又は1gのいずれかのゲムシタビンHCl(遊離塩基として算出)を含有し、マンニトール(それぞれ200mg又は1g)及び酢酸ナトリウム(それぞれ12.5mg又は62.5mg)と共に滅菌凍結乾燥粉末として処方される。塩酸及び/又は水酸化ナトリウムを、pH調整のために加えてもよい。
米国特許No.4,808,614(「'614特許」)は、ゲムシタビンを合成的に製造する方法を開示し、該方法は典型的にスキーム１で図示される。
Figure 2007291100
D-グリセルアルデヒド ケタール２を、活性化亜鉛の存在下でブロモジフルオロ酢酸エチルエステル(BrCF2COOEt)と反応させ、2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸エチル３を、3-R及び3-S異性体の混合物として得る。3-R対3-S異性体の比は約3:1である。3-R異性体は、所望のエリスロ(3-R)リボース構造を製造するために必要な立体化学を有し、クロマトグラフィーによって3-S異性体から分離され得る。
結果として生じる生成物を、Dowex 50W-X12のような酸性イオン交換樹脂での処理により環化し、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペンタン酸-γ-ラクトン４を得る。ラクトンのヒドロキシ基をtert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)保護基で保護し、保護ラクトン3,5-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-デスオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソリボース５を得、さらに生成物を還元して3,5-ビス-(tert-ブチルジメチルシリル)-2-デスオキシ-2,2-ジフルオロリボース６を得る。
例えば化合物６を塩化メタンスルホニルと反応させることにより形成される、メタンスルホニルオキシ(メシレート)のような脱離基の導入により、糖の１位を活性化し、3,5-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-メタンスルホニルオキシ-2-デスオキシ-2,2-ジフルオロリボース７を得る。トリフルオロメタンスルホニルオキシトリメチルシラン(トリメチルシリルトリフレート)のような反応開始剤の存在下で、化合物７をN,O-ビス-(トリメチルシリル)-シトシン８と反応させることにより、塩基環を糖にカップリングする。保護基の除去及びクロマトグラフ精製によりゲムシタビン遊離塩基を得る。
米国特許No.4,526,988は、3-ジオキソラニル-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸アルキルを弱酸性イオン交換樹脂で加水分解することにより、環化を行う、同様の方法を開示する。Hertel et al. in J. Org. Chem. 53, 2406 (1998)も参照。
米国特許No.4,965,374(「'374特許」)は、下式の中間体3,5-ジベンゾイルリボ保護ラクトンからゲムシタビンを製造する方法を開示する：
Figure 2007291100
(所望のエリスロ異性体は、エリスロ及びスレオ異性体の混合物から、結晶型で単離され得る)。'374特許で開示される方法は、典型的にスキーム２で概説される。
Figure 2007291100
３級アミン、又は4-ジメチルアミノピリジンもしくは4-ピロリジノピリジンのような触媒の存在下で、塩化ベンゾイル、臭化ベンゾイル、ベンゾイルシアニド、ベンゾイルアジド等(例、PhCOX(式中、X＝Cl、Br、CN、又はN3))との反応により、化合物３の3-ヒドロキシ基をベンゾイル保護基でエステル化し、2,2-ジフルオロ-3-ベンゾイルオキシ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸エチル９を得る。
例えばエタノール中の濃硫酸のような強酸を用いることにより、９のイソアルキリデン保護基を選択的に除去し、2,2-ジフルオロ-3-ベンゾイルオキシ-4,5-ジヒドロキシペンタン酸エチル９Ａを製造する。生成物を環化してラクトン１０とし、ジ安息香酸エステルに変換して、2-デオキシ-2,2-ジフルオロペントフラノース-1-ウロース-3,5-ジ安息香酸ラクトン１１をエリスロ及びスレオ異性体の混合物として製造する。'374特許は、少なくともエリスロ異性体の一部の、選択的沈殿による混合物からの単離を開示する。Chou et al., Synthesis, 565-570, (1992)も参照。
その後、化合物１１を還元して2-デスオキシ-2,2-ジフルオロペントフラノース-ジ安息香酸１２のα及びβアノマーの混合物を得、塩化メタンスルホニルで活性化して、メシレート、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシル-3,5-ジ-O-ベンゾイル-1-O-メタンスルホン酸塩１３のアノマー混合物を得、さらにN,O-ビス(トリメチルシリル)-シトシン８とカップリングさせ、ジ安息香酸エステルとしてシリル保護ヌクレオシド１４を、α-及びβ-アノマーの混合物(約1:1 α/βアノマー比)として得る。エステル及びシリル保護基の除去により、βアノマー(ゲムシタビン)及びα-アノマーの混合物(約1:1 α/βアノマー比)を提供する。'374特許は、アノマー混合物の塩(例、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩)を形成することによる、β-アノマー(ゲムシタビン)の選択的単離、及び選択的沈殿により、2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジンを1:4 α/β比の塩として得ることを開示する。'374特許はまた、弱塩基性水溶液中の遊離塩基型でのβ-アノマーの選択的沈殿を開示する。そのような方法の１つは、熱酸性水(pHを2.5〜5.0に調整)中で1:1 α/βアノマー混合物を溶解することを含み、混合物を十分に溶解した時点でpHが7.0〜9.0に上がり、溶液を放冷して結晶を製造し、ろ過により単離する。
アルキルスルホン酸塩中間体１３のアノマー混合物を分離する方法も開示されている。米国特許No.5,256,797及び4,526,988は、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシル-1-アルキルスルホン酸塩のアノマーを分離する方法を開示し、米国特許No.5,256,798は、α-アノマーに富んだリボフラノシルスルホン酸塩を得る方法を開示する。
ゲムシタビンを調製するのに役立ち得る、他の中間体が開示されている。例えば、米国特許No.5,480,992は、例えば2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシル-3,5-ジ-O-ベンゾイル-1-O-β-メタンスルホン酸塩をアジ化リチウムのようなアジド求核試薬と反応させ、アジドを得ることにより調製し得る、アジ化2,2-ジフルオロリボシル及び対応アミン中間体のアノマー混合物を開示する。アジドの還元により対応アミンを製造し、合成的にヌクレオシドに変換し得る。米国特許No.5,541,345及び5,594,155も参照。
他の公知の中間体としては、例えば、1-アルキルスルホニル-2,2-ジフルオロ-3-カルバモイルリボース及び関連ヌクレオシド中間体(米国特許No.5,521,294)、トリチル化中間体(米国特許No.5,559,222)、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-β-D-リボ-ペントピラノース(米国特許No.5,602,262)、2-置換-3,3-ジフルオロフラン中間体(米国特許No.5,633,367)、及びα,α-ジフルオロ-β-ヒドロキシチオールエステル(米国特許No.5,756,775及び5,912,366)が挙げられる。
ゲムシタビンの製造に関して、特に異性体の製造及び分離を必要とする方法において、商業規模では製造収量が乏しい傾向にあるという、内在的な問題が存在する。従って、ゲムシタビンの調製を特に商業規模で促進する、ゲムシタビン調製の改良方法及びその中間体が必要とされる。本発明は、本明細書中に開示される本発明についての記載から明らかであるように、そのような方法及び中間体を提供する。
(発明の要旨)
本発明は、ゲムシタビンの製造に有用な中間体である化合物、そのような中間体を製造する方法、及びそれらからゲムシタビンを製造する方法を提供する。本発明の典型的な中間体としては、式１５：
Figure 2007291100
(式中、R1は無置換もしくは置換C1-C5飽和又は不飽和アルキル、置換フェニル、あるいはC1-C5飽和又は不飽和アラルキルを示し；R2及びR3は独立してC1-C3アルキルを示し；及びR4はC1-C4アルキルを示す)の3-置換、2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,2-ジアルキルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸アルキル誘導体が挙げられる。本発明の典型的な中間体としてはまた、式１６及び１６Ａ：
Figure 2007291100
(式中、R1は無置換もしくは置換C1-C5飽和又は不飽和アルキル、フェニル又は置換フェニル、あるいはC1-C5飽和又は不飽和アラルキルを示し；XはO又はSを示し；及びR5は無置換もしくは置換フェニル、無置換もしくは置換フェニルスルホニル、又はC1-C5アルキルスルホニルを示す)の3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース誘導体が挙げられる。
本発明では、ゲムシタビンは、式１６の化合物から容易に得られる式１６Ａの化合物から調製し得る。本発明はまた、式１５の化合物から式１６の化合物を製造する方法を提供する。
ゲムシタビンの合成において前駆体として有用な、式１６のD-エリスロ-3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース誘導体のジアステレオマー混合物は、好ましくは、加水分解試薬として酸を用いて、式１５の2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,2-ジアルキルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸アルキルのエリスロ及びスレオ異性体の混合物を加水分解し、続いて、(好ましくは共沸蒸留により)水を除去し、結果として生じる反応混合物を一般式R5NCX(１７)(式中、X及びR5は本明細書中に定義のものを示す)の化合物と反応させることにより調製する。好ましくは、化合物１７はイソシアネート又はイソチオシアネートである。
本発明はさらに、式１６の(D-エリスロ及びD-スレオ)-3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースのジアステレオマー混合物から、少なくとも95%の純度を有する式１６Ａ：
Figure 2007291100
のD-エリスロ-3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを選択的に単離する方法を提供する。典型的な方法は、(D-エリスロ及びD-スレオ)-3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースのジアステレオマー混合物を、(例えば、ジアステレオマー混合物を溶解するために)非極性溶媒と混合する工程；該混合物を冷却して結晶化を促進する工程；及び例えばろ過により結晶を回収する工程、並びに、任意に結晶を洗浄及び/又は乾燥する工程を含む。
本発明は、ゲムシタビンの製造に有用な中間体である化合物、そのような中間体を製造する方法、及びそれらをもってゲムシタビンを製造する方法を提供する。本発明の典型的な化合物としては、式１５：
Figure 2007291100
(式中、R1は無置換もしくは置換C1-C5飽和又は不飽和アルキル、置換フェニル、あるいはC1-C5飽和又は不飽和アラルキルを示し；R2及びR3は独立してC1-C3アルキルを示し；及びR4はC1-C4アルキルを示す)の3-置換、2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,2-ジアルキルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸アルキル誘導体が挙げられる。本発明の典型的な化合物としてはまた、式１６及び１６Ａ：
Figure 2007291100
(式中、R1は無置換もしくは置換C1-C5飽和又は不飽和アルキル、置換フェニル、あるいはC1-C5飽和又は不飽和アラルキルを示し；XはO又はSを示し；及びR5は無置換もしくは置換フェニル、無置換もしくは置換フェニルスルホニル、又はC1-C5アルキルスルホニルを示す)の3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース誘導体が挙げられる。
本発明では、R1はC1-C5飽和アルキル及びC1-C5不飽和アルキル置換基を含み、無置換もしくは置換フェニル(例、カルボニルと結合して4-クロロベンゾイルを形成する、4-クロロフェニル)、又はC1-C5飽和もしくは不飽和アラルキル(例、カルボニルと結合してシンナモイルを形成する、trans-2-フェニルエテニル)であってもよく；R2及びR3は同一又は異なり、及びそれぞれが、例えばC1-C3アルキル(例、メチル)を含み得；並びにR4はC1-C4アルキル(例、エチル)を含み；R5は無置換もしくは置換フェニル(例、フェニル、4-メチルフェニル、4-クロロフェニル)、無置換もしくは置換フェニルスルホニル、又はC1-C5アルキルスルホニルを含み；並びにXはO又はSを含む。
本発明では、ゲムシタビンは、式１６の化合物から容易に得られる式１６Ａの化合物から調製し得る。本発明はまた、式１５の化合物から式１６の化合物を製造する方法を提供する。
好ましい実施形態において本発明は、下記のスキーム３に示すように、式１６Ａの化合物をゲムシタビンに変換する方法を提供する。本発明の典型的な方法は下記の工程を含む：
式１６Ａ：
Figure 2007291100
の化合物を還元し、
式１９：
Figure 2007291100
のラクトールを製造する工程；
例えばスルホン酸塩(例、メシレート)に変換することにより、ヒドロキシル基を活性化する工程；
活性化ヒドロキシル(例、メシレート)を、適切に保護されたシトシンと反応させ、保護ヌクレオシドを製造する工程；
任意に、β-アノマーを分離する工程；
保護ヌクレオシドを脱保護する工程；及び、
任意に、β-アノマーを分離する工程
(式中、R1は無置換もしくは置換C1-C5飽和又は不飽和アルキル、無置換又は置換フェニル(例、4-クロロフェニル)、あるいはC1-C5飽和又は不飽和アラルキル(例、カルボニルと共にシンナモイルを形成する、trans-2-フェニルエテニル)を示し；R5は無置換もしくは置換フェニル、無置換もしくは置換フェニルスルホニル、又はC1-C5アルキルスルホニルを示し；及びXはO又はSを示す)。
他の実施形態において、本発明は、ゲムシタビンの合成において前駆体として有用な、式１６の(D-エリスロ及びD-スレオ)-3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース誘導体の新規ジアステレオマー混合物を調製する方法を提供する。本発明では、式１６の化合物は好ましくは、3-置換、2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,2-ジアルキルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸アルキルのエリスロ及びスレオ異性体の混合物を酸の存在下で加水分解し、3-置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを製造する工程、及び生成物を式R5NCX(１７)(式中、X及びR5は本明細書中で定義のものを示す)の化合物と反応させる工程を含む方法により調製される。任意に、加水分解工程で製造される反応混合物から、好ましくは共沸蒸留により、水を除去する。好ましくは、化合物１７はイソシアネート又はイソチオシアネートである。
本発明の好ましい方法は下記の工程を含む：
水混和性溶媒、水及び酸の存在下で、3-置換、2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,2-ジアルキルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸アルキルのエリスロ及びスレオ異性体の混合物を加水分解する工程；
加水分解反応が十分に完了するまで、混合物を加熱する工程；
任意に、蒸留により溶液体積を減らす工程；
水混和性溶媒を加え、例えば共沸蒸留により、少なくとも水の一部を除去(好ましくは少なくとも水の大部分を除去)する工程；
さらに、溶媒混合物を留去し、固体として3-置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを得る工程；
任意に、有機溶媒中、活性化炭素で3-置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを処理し、活性化炭素を除去する工程；
3-置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを、任意に塩基の存在下で、イソシアネート又はイソチオシアネートと反応させ、反応が十分に完了するまで混合する工程；並びに、
結果として生じる3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース生成物を沈殿により得る工程。
典型的な水混和性溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、及びそれらの混合物が挙げられる。好ましい水混和性溶媒はアセトニトリルである。
典型的な酸としては、メタンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等、及びそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい酸はトリフルオロ酢酸である。
水混和性溶媒、水及び酸の典型的な混合物としては、好ましくは、アセトニトリル、水及びトリフルオロ酢酸の混合物が挙げられる。典型的なアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸の比としては、54/1.25/0.3 v/v/v又は160/3.75/0.9 v/v/v(アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸)が挙げられる。
典型的な水混和性溶媒としては、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン等、及びそれらの混合物が挙げられる。好ましい水混和性溶媒はトルエンである。
本発明では、反応で用いるイソシアネート又はイソチオシアネートは、好ましくは、例えば2-クロロエチルイソチオシアネート、5-クロロ-2-メチルフェニルイソチオシアネート、2-クロロ-4-ニトロフェニルイソチオシアネート、2-クロロフェニルイソチオシアネート、3-クロロフェニルイソチオシアネート、4-クロロフェニルイソチオシアネート、3-アセチルフェニルイソチオシアネート、4-アセチルフェニルイソチオシアネート、2-(クロロメチル)フェニルイソシアネート、2-クロロ-5-メチル-フェニルイソシアネート、2-クロロ-6-メチルフェニルイソシアネート、3-クロロ-2-メチルフェニルイソシアネート、3-クロロ-4-メチルフェニルイソシアネート、4-(クロロメチル)-フェニルイソシアネート、4-クロロ-2-メチルフェニルイソシアネート、5-クロロ-2-メチルフェニルイソシアネート、2-クロロ-4-ニトロフェニルイソシアネート、2-クロロ-5-ニトロフェニルイソシアネート、4-クロロ-2-ニトロフェニルイソシアネート、4-クロロ-3-ニトロフェニルイソシアネート、2-クロロ-2-ニトロフェニルイソシアネート、２−クロロフェニルイソシアネート、3-クロロフェニルイソシアネート、4-クロロフェニルイソシアネート、3-アセチルフェニルイソシアネート、フェニルイソシアネート、N-ベンゼンスルホニルイソシアネート、p-トルエンスルホニルイソシアネート、及びo-トルエンスルホニルイソシアネートから選択される。
好ましくは、イソシアネート又はイソチオシアネートとしては、p-トルエンスルホニルイソシアネート、フェニルスルホニルイソシアネート、又は4-クロロフェニルイソチオシアネートが挙げられる。
反応に用い得る塩基としては、好ましくは、トリエチルアミン、１つ以上のルチジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2-(ジメチルアミノ)-ピリジン、4-(ジメチルアミノ)-ピリジン等、及びそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態において、塩基は4-(ジメチルアミノ)-ピリジンである。
本発明はさらに、式１６の(D-エリスロ及びD-スレオ)-3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースのジアステレオマー混合物から、少なくとも95％の純度で、式１６Ａ：
Figure 2007291100
のD-エリスロ-3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-ペントフラノース-1-オキソ-D-リボースを選択的に単離する方法を提供し、該方法は、下記の工程を含む：
ジアステレオマー混合物を非極性溶媒と混合し、少なくともジアステレオマー混合物の一部を溶解する工程；
混合物を十分に冷却して結晶化させ、例えばろ過により、少なくとも結晶の一部を単離する工程、並びに任意に、結晶を洗浄及び/又は乾燥する工程。
沈殿及び/又は洗浄に用い得る典型的な非極性溶媒としては、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、n-オクタン、イソオクタン、シクロヘキサン、石油エーテル等、及びそれらの混合物が挙げられる。沈殿に用いる好ましい溶媒はトルエンであり、洗浄用に好ましい溶媒としては、トルエン及びヘキサン、又はそれらの混合物が挙げられる。本発明の典型的な方法をスキーム３に示す。
Figure 2007291100
スキーム３では、ゲムシタビンはさらに、式１６ＡのD-エリスロ-3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースから、下記の工程を実施することにより得ることができる：
有機溶媒中、化合物１６Ａを好適な還元剤で還元し、式１９のラクトール中間体を得る工程；
塩基の存在下で、式１９のラクトール中間体を塩化メタンスルホニル(MsCl)と反応させ、式２０のスルホン酸塩中間体を得る工程；
好ましくは室温で、有機溶媒中の触媒を用いて、化合物２０をビス(トリメチルシリル)-N-アセチルシトシン８とカップリングさせ、3,5-ジ保護-N-1-トリメチルシリルアセチル-2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン２１のα及びβアノマーの混合物を得る工程；
任意に、化合物２１のβ異性体を沈殿させる工程、従って２つの異性体を分離し、β異性体を(例えばろ過により)単離する工程；及び、
保護基を(例えば加水分解により)除去し、ゲムシタビンを得る工程；並びに、
任意に、ゲムシタビンのβアノマーを分離する工程。
本発明は合成の工程をほとんど必要としない方法を提供し、さらにエリスロ異性体１６Ａは高い純度及び収率で得られるので、一般式１６Ａを有する出発物質D-エリスロ-3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース(例、3-シンナモイルオキシ-5-(N-p-トルエンスルホニル)カルバモイルオキシ-2-デオキソ-2,2-ジフルオロ-１−オキソ-D-リボース、3-シンナモイルオキシ-5-(N-ベンゼンスルホニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキソ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース、3-シンナモイルオキシ-5-(N-4-クロロベンゼンスルホニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキソ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース、3-シンナモイルオキシ-5-(N-4-クロロフェニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキソ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース、及び3-(4-クロロベンゾイルオキシ)-5-(N-4-クロロフェニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキソ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース)の１つを用いる本発明の方法は、例えばスキーム３に示すように、ゲムシタビンを得る通常の方法よりも有利である。
例えばスキーム３に示すようなラクトン１６Ａの還元は、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、及びナトリウム水素化ビス-(2-メトキシエトキシ)-アルミニウム等、又はそれらの組み合わせのような、任意の好適な還元剤を用いて実施され得る。例えばスキーム３に示すような還元は、特に商業的規模での製造では、特にその低分子量及び比較的高い還元容量(１分子あたり４有効水素原子)を考慮して、好ましくは水素化リチウムアルミニウムを用いて実施する。還元はまた、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて実施し得る(例えば、米国特許No.4,808,614及びChou et al., Synthesis, 565-570 (1992)において教示されるように)。水素化ジイソブチルアルミニウムは、その分子量、及び還元に利用できる水素原子を１つしか持たないという事実の点でより好ましくはないが。
例えばスキーム３に示すようなカップリング反応は、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、１つ以上のキシレン等、及びそれらの混合物を含み得る、任意の好適な溶媒中で実施し得る。１つの実施形態において、カップリング反応は1,2-ジクロロエタン中で実施される。任意に、カップリング反応は、例えばトリメチルシリルトリフレート(Me3SiOTf)のような好適な触媒試薬を用いることにより促進し得る。
例えばスキーム３に示すような保護基の除去は、例えば塩基性加水分解(例、メタノール中のアンモニア)を含み得る、任意の好適な条件を用いることにより実施し得る。
本実施例は、3-シンナモイルオキシ-5-(N-p-トルエンスルホニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキソ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースの調製を示す。
(D-エリスロ及びD-スレオ)-3-(シンナモイルオキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸エチル[96％の純度(HPLCによる)、4.3対1のD-エリスロ異性体対D-スレオ異性体の比；15.6g, 0.039molを有する]、アセトニトリル(160ml)、CF3COOH(0.9ml)及び水(3.75ml)の混合物を、5.5時間、還流下で加熱した。その後、水/CF3COOH/アセトニトリル混合物(36ml)を留去し、トルエン(36ml)を加えた。次の部分(約40ml)を蒸留し、トルエン(40ml)を加えた。反応混合物の内部温度が約99℃の状態で、該工程を４回繰り返し、得た。酢酸エチル(50ml)及び活性化炭素(Darco G-60, 1.5g)を溶液に加え、混合物を0.5時間、還流下で加熱した。活性化炭素をろ過により回収し、淡黄色のろ液を得た。酢酸エチルを減圧除去し、このようにして得た残留溶液を、窒素雰囲気下で室温まで冷却した。次に、p-トルエンスルホニルイソシアネート(96％純度, 8.5g, 0.0429mol, 1.1当量)を溶液に加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した後に沈殿を得、混合物を終夜5℃で保存した。無色の沈殿物をろ過により回収し、トルエン及びn-ヘキサンで洗浄し、60℃で終夜乾燥して8.5gの3-シンナモイルオキシ-5-(N-p-トルエンスルホニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを、44.0％の収率で得た；mp.129-131℃.
1H NMR (CDCl3): δ=2.33 (s, 3 H, C6H4 CH 3 ), 4.46 (2 AB-q, 2 H, CH2), 4.72 (m, 1 H, 4-CH), 5.50 (m, 1 H, 3-CH), 6.45 (d, 1 H, =CH), 7.34 (d, 2 Harom, C6H4CH3), 7.47 (m, 5 Harom, C6H5), 7.79 (d, 1 H, =CH), 7.91 (d, 2 Harom, C6H4CH3), 8.31 (s, 1 H, SO2NHCO). 13C NMR (CDCl3): δ=21.7 (C6H4 CH3), 63.1 (CH2), 68.2 (C-3, JC-F=30.0, 30.0 Hz), 77.3 (C-4), 111.2 (C-2, JC-F=256, 256 Hz), 114.6 (=CH), 128.3, 128.5, 129.0, 129.8, 131.3, 133.5, 145.5 (Carom), 148.7 (CH), 149.7 (OCONHSO2), 162.1 (C-1, JC-F=30, 30 Hz), 164.8 (OCOCH=CH). 19F NMR [δ=-118.6 (2 AB-q)], 生成物を含む１つのフッ素が主に存在することを示す。AOCI (negative)/MS: m/z=494.24 [M-H+].
本実施例は、3-シンナモイルオキシ-5-(N-ベンゼンスルホニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキソ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースの調製を示す。
(D-エリスロ及びD-スレオ)-3-(シンナモイルオキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸エチル[96％の純度(HPLCによる), 4.3対1のD-エリスロ異性体対D-スレオ異性体の比； 5.2g, 0.013molを有する]、アセトニトリル(54ml)、CF3COOH(0.3ml)及び水(1.25ml)の混合物を、5.5時間、還流下で加熱した。その後、水/CF3COOH/アセトニトリル混合物(13ml)を留去し、トルエン(13ml)を加えた。次の部分(約14ml)を蒸留し、トルエン(14ml)を加えた。反応混合物の内部温度が約99℃の状態で、該工程を４回繰り返した。酢酸エチル(20ml)及び活性化炭素(Darco G-60, 0.3g)を溶液に加え、混合物を0.5時間、還流下で加熱した。活性化炭素をろ過により回収し、淡黄色のろ液を得た。酢酸エチルを減圧除去し、残留溶液を、窒素雰囲気下で室温まで冷却した。その後、ベンゼンスルホニルイソシアネート(95％純度, 2.6g, 0.0135mol, 1.04当量)を溶液に加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。無色の沈殿物をろ過により回収し、トルエン及びn-ヘキサンで洗浄し、60℃で終夜乾燥して、2.2gの純粋3-シンナモイルオキシ-5-(N-ベンゼンスルホニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを、35.2％の収率で得た, [α]D 25 +51.1°(c 1, アセトニトリル中)；mp.145-146.5℃.
1H NMR (CDCl3): δ=4.51 (2 AB-q, 2 H, CH2), 4.76 (q, 1 H, 4-CH), 5.55 (m, 1 H, 3-CH), 6.49 (d 1 H, =CH), 7.47 (m, 3 Harom,), 7.60 (m, 4 Harom), 7.71 (t, 1 Harom), 7.83 (d, 1 H, =CH), 8.08 (d, 2 Harom), 8.30 (s, 1 H, SO2NHCO).
13C NMR (CDCl3): δ=63.4 (CH2), 68.3 (C-3, JC-F=30.0, 30.0 Hz), 77.5 (C-4), 111.4 (C-2, JC-F=256, 256 Hz), 114.8 (=CH), 128.4, 128.7, 129.2, 129.4, 131.5, 133.6, 134.4, 138.1 (Carom), 148.9 (=CH), 149.7 (OCONHSO2), 162.1 (C-1, JC-F=30, 30 Hz), 165.0 (OCOCH=CH).
ESI (negative)/MS: m/z=480.1 [M-H+].
本実施例は、3-シンナモイルオキシ-5-(N-4-クロロベンゼンスルホニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキソ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースの調製を示す。
(D-エリスロ及びD-スレオ)-3-(シンナモイルオキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸エチル[96％の純度(HPLCによる), 4.3対1のD-エリスロ異性体対D-スレオ異性体の比；5.2g, 0.013moleを有する]、アセトニトリル(54ml)、CF3COOH(0.3ml)及び水(1.25ml)の混合物を、5.5時間、還流下で加熱した。その後、水/CF3COOH/アセトニトリル混合物(13ml)を留去し、トルエン(13ml)を加えた。次の部分(約14ml)を蒸留し、トルエン(14ml)を加えた。反応混合物の内部温度が約99℃の状態で、該工程を４回繰り返した。酢酸エチル(20ml)及び活性化炭素(Darco G-60, 0.3g)を残留溶液に加え、混合物を0.5時間、還流下で加熱した。活性化炭素をろ過により回収し、淡黄色のろ液を得た。酢酸エチルを減圧除去し、残留溶液を、窒素雰囲気下で室温まで冷却した。その後、4-クロロベンゼンスルホニルイソシアネート(97％純度, 3.2g, 0.0143mole, 1.1当量)を溶液に加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。その後、反応混合物を78時間、−20℃で保存した。無色の沈殿物をろ過により回収し、冷トルエン及びn-ヘキサンで洗浄し、60℃で終夜乾燥して、3.1gの純粋3-シンナモイルオキシ-5-(N-4-クロロベンゼン-スルホニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを、43.6％の収率で得た。粗生成物をトルエン(3.5ml)に溶解し、溶液を終夜5℃で保存した。無色の結晶をろ過により回収し、純粋3-シンナモイルオキシ-5-(N-4-クロロベンゼンスルホニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを得た；総収量：2.0g (29.9％)；[α]D 25 + 29.3°(c 1, アセトニトリル)；mp 145-147℃.
1H NMR (CDCl3): δ=4.49 (2 AB-q, 2 H, CH2), 4.76 (q, 1 H, 4-CH), 5.57 (m, 1 H, 3-CH), 6.43 (d 1 H, =CH), 7.41 (m, 3 Harom), 7.50 (m, 4 Harom), 7.76 (d, 1 H, =CH), 7.95 (d, 2 Harom), 8.89 (s, 1 H, SO2NHCO). 13C NMR (CDCl3): δ=63.3 (CH2), 68.2 (C-3, JC-F=30.0, 30.0 Hz), 77.4 (C-4, JC-F=7 Hz), 111.3 (C-2, JC-F=256, 256 Hz), 114.6 (=CH), 128.6, 129.1, 129.5, 129.8, 131.4, 133.4, 136.3, 141.0 (Carom), 148.7 (=CH), 149.9 (OCONHSO2), 162.4 (C-1, JC-F=30, 30 Hz), 165.1 (OCOCH=CH). 19F NMRスペクトルは、生成物を含む１つのフッ素が主に存在することを示す。
APCI (positive)/MS: m/z=516.14 [M＋H]+.
本実施例は、3-シンナモイルオキシ-5-(N-4-クロロフェニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキソ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースの調製を示す。
(D-エリスロ及びD-スレオ)-3-(シンナモイルオキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸エチル[HPLCによる96％の純度, 4.3対1のD-エリスロ異性体対D-スレオ異性体の比；5.2g, 0.013moleを有する]、アセトニトリル(54ml)、CF3COOH(0.3ml)及び水(1.25ml)の混合物を、5.5時間、還流下で加熱した。その後、水/CF3COOH/アセトニトリル混合物(13ml)を留去し、トルエン(13ml)を加えた。次の部分(約14ml)を蒸留し、トルエン(14ml)を加えた。反応混合物の内部温度が約99℃の状態で、該工程を４回繰り返した。酢酸エチル(20ml)及び活性化炭素(Darco G-60, 0.3g)を残留溶液に加え、混合物を0.5時間、還流下で加熱した。活性化炭素をろ過により回収し、淡黄色のろ液を得た。酢酸エチルをろ液から減圧除去し、残留溶液を、窒素雰囲気下で室温まで冷却した。その後、4-クロロフェニルイソシアネート(98％純度, 2.48g, 0.0143mol, 1.1当量)及び4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(99％純度, 0.033g, 0.0003mole)を溶液に加え、反応混合物を80〜90℃で6時間攪拌し、室温まで冷却し、さらに1,3-ジ(4-クロロフェニル)尿素の無色結晶をろ過により回収した。酢酸エチル(20ml)及び活性化炭素(Dargo G-60, 0.3g)をろ液に加え、混合物を0.5時間、還流下で加熱した。活性化炭素をろ過により回収し、淡黄色のろ液を得た。溶媒をろ液から減圧除去し、5.64gの粗(D-エリスロ及びD-スレオ)-3-シンナモイルオキシ-5-(N-4-クロロフェニルカルバモイルオキシ)-2-デオキソ-2,2-ジフルオロペントフラノース-1-ウロース ケークを収率96％で得た。トルエン(12ml)をケークに加え、混合物を加熱して溶液を得た。溶液を終夜5℃で保存した。無色の沈殿物をろ過により回収し、トルエン及びn-ヘキサンで洗浄し、60℃で終夜乾燥して、2.7gの純粋3-シンナモイルオキシ-5-(N-4-クロロフェニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを、46％の収率で得た；[α]D 25+ 95.0°(c 1, アセトニトリル中)；mp. 119-121℃.
1H NMR (CDCl3): δ=4.59 (2 AB-q, 2 H, CH2), 4.88 (q, 1 H, 4-CH), 5.67 (m, 1 H, 3-CH), 6.51 (d 1 H, =CH), 7.14 (s, 1 H, ArNHCO), 7.32 (m, 4 Harom,), 7.51 (m, 5 Harom), 7.84 (d, 1 H, =CH). 13C NMR (CDCl3): δ=62.3 (CH2), 68.7 (C-3, JC-F=30.0, 30.0 Hz), 78.4 (C-4, JC-F=6 Hz), 111.6 (C-2, JC-F=256, 256 Hz), 114.8 (=CH), 120.3, 128.6, 129.1, 129.2, 131.5, 133.5, 135.8 (Carom), 148.7 (=CH), 152.3 (OCONHAr), 162.8 (C-1, JC-F=30, 30 Hz), 165.0 (OCOCH=CH). 19F NMRスペクトルは、生成物を含む１つのフッ素が主に存在することを示す。
ESI (positive)/MS: m/z=451.44 [M＋H]+.
本実施例は、3-(4-クロロベンゾイルオキシ)-5-(N-4-クロロフェニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキソ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースの調製を示す。
酢酸エチル(30ml)中、(D-エリスロ及びD-スレオ)-3-ヒドロキシ-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸エチル[83％の純度(HPLCによる), 3.4対1のD-エリスロ異性体対D-スレオ異性体の比；6.25g, 0.02molを有する]、2,6-ルチジン(4.65ml, 0.04mol)及び4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(1.2g, 0.01mol)の混合物を、65〜70℃まで昇温した。その後、塩化4-クロロベンゾイル(3.05ml, 0.024mol)の酢酸エチル(25ml)溶液を、同温で４時間かけて滴下した。混合物を5℃まで冷却し、2,6-ルチジン塩酸塩をろ去した。酢酸エチルをろ液から減圧除去し、7.6gの(D-エリスロ及びD-スレオ)-3-(4-クロロベンゾイルオキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸エチルを油状物として、収率97％で得た。アセトニトリル(82ml)、CF3COOH(0.5ml)及び水(1.9ml)を油状物に加え、混合物を5.5時間、還流下で加熱した。その後、水/CF3COOH/アセトニトリル混合物(20ml)を蒸留し、トルエン(20ml)を加えた。次の部分(約20ml)を蒸留し、トルエン(20ml)を加えた。該工程を４回繰り返して、約99℃の反応混合物の温度を得た。酢酸エチル(20ml)及び活性化炭素(Darco G-60, 0.4g)を残留溶液に加え、混合物を0.5時間、還流下で加熱した。活性化炭素をろ過により回収し、淡黄色のろ液を得た。酢酸エチルをろ液から減圧除去し、残留溶液を、窒素雰囲気下で室温まで冷却した。その後、4-クロロフェニルイソシアネート(98％純度, 3.45g, 0.022mol, 1.1当量)及び4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(99％純度, 0.050g, 0.0004mol)を溶液に加え、反応混合物を80〜90℃で6時間攪拌し、室温まで冷却し、さらに1,3-ジ(4-クロロフェニル)尿素の無色結晶をろ過により回収した。酢酸エチル(20ml)及び活性化炭素(Darco G-60, 0.4g)をろ液に加え、混合物を0.5時間、還流下で加熱した。活性化炭素をろ過により回収し、淡黄色のろ液を得た。溶媒を減圧除去し、トルエン(22ml)を残留油状物(11g)に加えた。混合物を加熱して溶液を得た。溶液を終夜5℃で保存した。無色の沈殿物をろ過により回収し、トルエン及びn-ヘキサンで洗浄し、60℃で終夜乾燥して、2.75gの3-シンナモイルオキシ-5-(N-4-クロロフェニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを、30.4％の収率で得た；[α]D 25+ 91.7°(c 1, アセトニトリル中)；mp. 136.5-138.0℃.
1H NMR (CDCl3): δ=4.58 (2 AB-q, 2 H, CH2), 4.90 (q, 1 H, 4-CH), 5.70 (m, 1 H, 3-CH), 7.00 (s, 1 H, ArNHCO), 7.28 (m, 4 Harom,), 7.45 (d, 2 Harom), 7.98 (d, 2 Harom).
13C NMR (CDCl3): δ=62.2 (CH2), 69.2 (C-3, JC-F=30.0, 30.0 Hz), 78.3 (C-4, JC-F=6 Hz), 111.4 (C-2, JC-F=256, 256 Hz), 120.2, 125.7, 129.1, 129.2, 131.5, 135.6, 141.3 (Carom), 152.1 (OCONHAr), 162.5 (C-1, JC-F=30, 30 Hz), 163.9 (OCOAr). 19F NMRスペクトルは、生成物を含む１つのフッ素が主に存在することを示す。
APCI (positive)/MS: m/z=459.6 [M+H]+.
本明細書で引用した出版物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献が、各参考文献が参照することにより本明細書中に組み込まれることが個々にかつ明確に示され、本明細書中にその全体が示された場合と同じ程度まで、参照することにより本明細書中に組み込まれるものとする。
本発明を説明する上で(とりわけ添付した特許請求の範囲に関して)、用語「a」、「an」及び「the」並びに同様な指示対象の使用は、別段本明細書中で示される場合又は内容により明らかに矛盾する場合を除き、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈されるものとする。用語「含む(comprising)」、「有する(having)」、「含む(including)」及び「含む(containing)」は、別段注意書きされる場合を除き、制限のない単語(すなわち、「〜を含むがこれに限定されるものではない」を意味する)として解釈されるものとする。本明細書中の値の範囲の列挙は、別段本明細書中で示される場合を除き、単に、該範囲内に収まる各離れた値に個々に言及する簡便な方法として働くことを意図し、さらに、あたかもそれらが本明細書中に個々に列挙されるかのように、各離れた値が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法は、別段示される場合又は内容により明らかに矛盾する場合を除き、任意の好適な順序によりなされ得る。本明細書中に提供される、任意の及び全ての例、又は例示的な語(例えば「such as」)の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図し、別段要求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる語も、任意の請求されていない構成要素を本発明の実施に不可欠なものとして示すものと解釈されるべきではない。
本発明の好ましい実施形態は、本発明者らが知りうる中で本発明を実施する最良の形態を含め、本明細書中に記載される。それら好ましい実施形態のバリエーションは、前述の説明を読むことにより当業者に明らかとなり得る。本発明者らは当業者がそのようなバリエーションを必要に応じて用いることを予期し、かつ本発明者らは、本発明が本明細書記載の具体例とは別の態様で実施されることを意図する。従って、本発明は、準拠法の許す限り、本明細書添付の特許請求の範囲記載の対象の、全ての修飾物及び等価物を含む。さらに、本明細書中で別段示される場合又は内容により明らかに矛盾する場合を除き、その可能な全バリエーションにおける上記の構成要素の任意の組み合わせが、本発明に含まれるものとする。

Claims (25)

  1. ゲムシタビンを調製する方法であって、
    式１６Ａ：
    Figure 2007291100
    の化合物を還元し、
    式１９：
    Figure 2007291100
    の化合物を製造する工程；
    例えばスルホネート(メシレート)に変換することにより、ヒドロキシル基を活性化する工程；
    活性化ヒドロキシル(メシレート)を保護シトシンと反応させ、保護ヌクレオシドを製造する工程；
    任意に、βアノマーを分離する工程；
    保護ヌクレオシドを脱保護する工程；及び、
    任意に、βアノマーを分離する工程
    を含む、方法(式中、R1は無置換もしくは置換C1-C5飽和又は不飽和アルキル、置換フェニル、あるいはC1-C5飽和又は不飽和アラルキルを示し；R5は無置換もしくは置換フェニル、無置換もしくは置換フェニルスルホニル、又はC1-C5アルキルスルホニルを示し；及びXはO又はSを示す)。
  2. 式１５：
    Figure 2007291100
    (式中、R1は無置換もしくは置換C1-C5飽和又は不飽和アルキル、置換フェニル、あるいはC1-C5飽和又は不飽和アラルキルを示し；R2及びR3は独立してC1-C3アルキルを示し；及びR4はC1-C4アルキルを示す)
    の3-置換、2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,2-ジアルキルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸アルキル。
  3. 式１６：
    Figure 2007291100
    (式中、R1は無置換もしくは置換C1-C5飽和又は不飽和アルキル、置換フェニル、あるいはC1-C5飽和又は不飽和アラルキルを示し；XはO又はSを示し；及びR5は無置換もしくは置換フェニル、無置換もしくは置換フェニルスルホニル、又はC1-C5アルキルスルホニルを示す)
    の3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース。
  4. 式１６の化合物を調製する方法であって、
    3-置換、2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,2-ジアルキルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸アルキルのエリスロ及びスレオ異性体の混合物を酸の存在下で加水分解し、3-置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを製造する工程；及び、
    3-置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを、任意に塩基の存在下で、式R5NCX(１７) (式中、XはO又はSを示し、及びR5は無置換もしくは置換フェニル、無置換もしくは置換フェニルスルホニル、又はC1-C5アルキルスルホニルを示す) の化合物と反応させる工程を含む方法。
  5. 3-置換、2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,2-ジアルキルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸アルキルが式１５：
    Figure 2007291100
    (式中、R1は無置換もしくは置換C1-C5飽和又は不飽和アルキル、フェニル、置換フェニル、あるいはC1-C5飽和又は不飽和アラルキルを示し；R2及びR3は独立してC1-C3アルキルを示し；及びR4はC1-C4アルキルを示す)
    の化合物である、請求項４記載の方法。
  6. 式１５の3-置換、2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,2-ジアルキルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸アルキルが、(D-エリスロ及びD-スレオ)-3-(シンナモイルオキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸エチル又は(D-エリスロ及びD-スレオ)-3-(4-クロロベンゾイルオキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸エチルである、請求項５記載の方法。
  7. 3-置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを含む反応混合物から水を除去する工程をさらに含む、請求項４記載の方法。
  8. 3-置換、2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,2-ジアルキルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸アルキルのエリスロ及びスレオ異性体の混合物を、水混和性溶媒、水及び酸の存在下で加水分解する工程；
    加水分解反応が十分に完了するまで混合物を加熱する工程；
    任意に、蒸留により溶液体積を減らす工程；
    水混和性溶媒を加え、水を除去する工程；
    さらに、溶媒混合物を留去し、3-置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを固体として得る工程；
    任意に、3-置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを、有機溶媒中、活性化炭素で処理し、活性化炭素を除去する工程；
    3-置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを、反応が十分に完了するまで、イソシアネート又はイソチオシアネートと反応させる工程；及び、
    3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを沈殿させる工程
    を含む、請求項４記載の方法。
  9. 水混和性溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、又はそれらの混合物である、請求項８記載の方法。
  10. 水混和性溶媒がアセトニトリルである、請求項９記載の方法。
  11. 酸が、メタンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、又はそれらの組み合わせである、請求項８記載の方法。
  12. 酸がトリフルオロ酢酸である、請求項１１記載の方法。
  13. 3-置換、2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,2-ジアルキルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸アルキルが、アセトニトリル、水及びトリフルオロ酢酸の混合物中で加水分解される、請求項１０記載の方法。
  14. 水が共沸蒸留により除去される、請求項７記載の方法。
  15. 水混和性溶媒が、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、又はそれらの混合物である、請求項８記載の方法。
  16. 水混和性溶媒がトルエンである、請求項１５記載の方法。
  17. イソシアネート又はイソチオシアネートが、2-クロロエチルイソチオシアネート、5-クロロ-2-メチルフェニルイソチオシアネート、2-クロロ-4-ニトロフェニルイソチオシアネート、2-クロロフェニルイソチオシアネート、3-クロロフェニルイソチオシアネート、4-クロロフェニルイソチオシアネート、3-アセチルフェニルイソチオシアネート、4-アセチルフェニルイソチオシアネート、2-(クロロメチル)フェニルイソシアネート、2-クロロ-5-メチル-フェニルイソシアネート、2-クロロ-6-メチルフェニルイソシアネート、3-クロロ-2-メチルフェニルイソシアネート、3-クロロ-4-メチルフェニルイソシアネート、4-(クロロメチル)-フェニルイソシアネート、4-クロロ-2-メチルフェニルイソシアネート、5-クロロ-2-メチルフェニルイソシアネート、2-クロロ-4-ニトロフェニルイソシアネート、2-クロロ-5-ニトロフェニルイソシアネート、4-クロロ-2-ニトロフェニルイソシアネート、4-クロロ-3-ニトロフェニルイソシアネート、2-クロロ-2-ニトロフェニルイソシアネート、2-クロロフェニルイソシアネート、3-クロロフェニルイソシアネート、4-クロロフェニルイソシアネート、3-アセチルフェニルイソシアネート、フェニルイソシアネート、N-ベンゼンスルホニルイソシアネート、p-トルエンスルホニルイソシアネート、又はo-トルエンスルホニルイソシアネートである、請求項８記載の方法。
  18. イソシアネート又はイソチオシアネートが、p-トルエンスルホニルイソシアネート、フェニルスルホニルイソシアネート、又は4-クロロフェニルイソチオシアネートである、請求項１７記載の方法。
  19. 塩基が、トリエチルアミン、ルチジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2-(ジメチルアミノ)-ピリジン、4-(ジメチルアミノ)-ピリジン、又はそれらの組み合わせである、請求項４記載の方法。
  20. 塩基が4-(ジメチルアミノ)-ピリジンである、請求項１９記載の方法。
  21. 少なくとも95％の純度を有する式１６Ａ：
    Figure 2007291100
    のD-エリスロ-3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースを調製する方法であって、
    非極性溶媒中に、式１６：
    Figure 2007291100
    の(D-エリスロ及びD-スレオ)-3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースのジアステレオマー混合物を溶解する工程；
    混合物を十分に冷却し、式１６Ａの化合物の結晶を製造する工程；
    少なくとも結晶の一部を回収する工程；
    任意に、結晶を洗浄する工程；及び、
    任意に、結晶を乾燥する工程
    を含む方法。
  22. 非極性溶媒が、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、n-オクタン、イソオクタン、シクロへキサン、石油エーテル、又はそれらの混合物である、請求項２１記載の方法。
  23. 非極性溶媒がトルエンを含む、請求項２２記載の方法。
  24. 非極性溶媒がトルエン及びn-ヘキサンの混合物を含む、請求項２２記載の方法。
  25. 3-シンナモイルオキシ-5-(N-p-トルエンスルホニル)カルバモイルオキシ-2-デオキソ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース、3-シンナモイルオキシ-5-(N-ベンゼン-スルホニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキソ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース、3-シンナモイルオキシ-5-(N-4-クロロベンゼンスルホニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキソ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース、3-シンナモイルオキシ-5-(N-4-クロロフェニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキソ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース、又は3-(4-クロロベンゾイルオキシ)-5-(N-4-クロロフェニル)-カルバモイルオキシ-2-デオキソ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボースである、D-エリスロ-3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-1-オキソ-D-リボース。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007092705A2 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Chemagis Ltd. Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
US20080262215A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Chemagis Ltd. Gemcitabine production process
CN102617483B (zh) * 2011-06-30 2013-04-24 江苏豪森药业股份有限公司 盐酸吉西他滨制备过程中胞嘧啶的回收处理方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5159880A (en) * 1974-11-22 1976-05-25 Asahi Chemical Ind N44 ashirunukureoshidojikarubonsanesuteruno seiho
US4573865A (en) * 1981-08-31 1986-03-04 General Electric Company Multiple-impingement cooled structure
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
FR2574473B1 (fr) * 1984-11-22 1987-03-20 Snecma Anneau de turbine pour une turbomachine a gaz
US4751221A (en) * 1985-10-18 1988-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides
US5601402A (en) * 1986-06-06 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Turbo machine shroud-to-rotor blade dynamic clearance control
US4965374A (en) * 1987-08-28 1990-10-23 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
US5223608A (en) * 1987-08-28 1993-06-29 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
US5256797A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
US5256798A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5375973A (en) * 1992-12-23 1994-12-27 United Technologies Corporation Turbine blade outer air seal with optimized cooling
US5480992A (en) * 1993-09-16 1996-01-02 Eli Lilly And Company Anomeric fluororibosyl amines
US5423659A (en) * 1994-04-28 1995-06-13 United Technologies Corporation Shroud segment having a cut-back retaining hook
US5521294A (en) * 1995-01-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides
US5602262A (en) * 1995-02-03 1997-02-11 Eli Lilly And Company Process for the preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose
US5559222A (en) * 1995-02-03 1996-09-24 Eli Lilly And Company Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose
US5633367A (en) * 1995-03-24 1997-05-27 Eli Lilly And Company Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran
GB9514268D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Hoffmann La Roche Pyrimidine nucleoside
US5756775A (en) * 1995-12-13 1998-05-26 Eli Lilly And Company Process to make α,α-difluoro-β-hydroxyl thiol esters
GB2310255B (en) * 1996-02-13 1999-06-16 Rolls Royce Plc A turbomachine
FR2766517B1 (fr) * 1997-07-24 1999-09-03 Snecma Dispositif de ventilation d'un anneau de turbomachine
US6126389A (en) * 1998-09-02 2000-10-03 General Electric Co. Impingement cooling for the shroud of a gas turbine
FR2803871B1 (fr) * 2000-01-13 2002-06-07 Snecma Moteurs Agencement de reglage de diametre d'un stator de turbine a gaz
JP3632003B2 (ja) * 2000-03-07 2005-03-23 三菱重工業株式会社 ガスタービン分割環
FR2819010B1 (fr) * 2001-01-04 2004-05-28 Snecma Moteurs Secteur d'entretoise de support d'anneau de stator de la turbine haute pression d'une turbomachine avec rattrapage de jeux
US6659716B1 (en) * 2002-07-15 2003-12-09 Mitsubishi Heavy Industries, Ltd. Gas turbine having thermally insulating rings
US6877952B2 (en) * 2002-09-09 2005-04-12 Florida Turbine Technologies, Inc Passive clearance control
US6899518B2 (en) * 2002-12-23 2005-05-31 Pratt & Whitney Canada Corp. Turbine shroud segment apparatus for reusing cooling air
KR100578616B1 (ko) * 2004-07-23 2006-05-10 한미약품 주식회사 Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법
WO2007092705A2 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Chemagis Ltd. Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
US20080262215A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Chemagis Ltd. Gemcitabine production process

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