CN1989147A - D－赤型－2,2－二氟－2－脱氧－1－氧杂核糖衍生物的制备方法 - Google Patents

D－赤型－2,2－二氟－2－脱氧－1－氧杂核糖衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

可以通过本发明的方法容易地选择性地制备通式(III)的3R－羧酸盐对映体衍生物，可以以通式(III)的化合物作为中间体有效地制备高纯度的D－赤型－2，2－二氟－2－脱氧－1－氧杂核糖衍生物。

Description

D-赤型-2，2-二氟-2-脱氧-1-氧杂核糖衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及制备高纯度D-赤型-2，2-二氟-2-脱氧-1-氧杂核糖(oxoribose)衍生物的方法。
背景技术
D-赤型-2，2-二氟-2-脱氧-1-氧杂核糖是制备通式(A)的吉西他滨使用的重要中间体，所述通式(A)的吉西他滨是用于治疗非小细胞肺癌的药剂。
Figure A20058002432200051
由于吉西他滨是具有向下取向(关于四氢呋喃环的位置而与5-羟基相对)的3-羟基部分的赤型对映体，因此在吉西他滨的制备中重要的是开发具有向下取向的3-羟基的1-氧杂核糖赤型化合物的制备方法。
美国专利No.4,526,988公开了通过2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二烷基二氧戊环(dioxoran)-4-基)丙酸烷基酯制备赤型1-氧杂核糖化合物的方法，所述的2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二烷基二氧戊环-4-基)丙酸烷基酯是通式(B)的3R-羟基对映体和通式(B’)的3S-羟基对映体的混合物：
Figure A20058002432200052
Figure A20058002432200061
其中
R4和R5各自独立地是C1-3烷基。
然而，此方法包括从化合物(B)和(B’)的混合物中仅仅分离通式(B)的3R-羟基对映体从而选择性制备所希望的赤型1-氧杂核糖衍生物的不经济的步骤，因为化合物(B)和(B’)分别产生通式(C)的赤型化合物和通式(C’)的苏型化合物，如反应方案A和B中所示。
Figure A20058002432200063
此外，该方法还具有反应时间长的问题，在室温下差不多是4天。
与此同时，美国专利No.4,965,374、5,223,608和5,434,254公开了获得如反应方案C所示的通式(D)的赤型对映体的方法，通过(i)水解和共沸蒸馏通式(E)的3-苯甲酰氧基丙酸酯(3R-和3S-对映体的3∶1的混合物)以得到通式(F)的内酯化合物；(ii)用苯甲酰基保护通式(F)化合物的5-羟基以得到通式(G)的3，5-二苯甲酰氧基化合物；和(iii)冷却通式(G)的化合物到-5～10℃以仅仅沉淀通式(D)的赤型对映体。
其中，Bz是苯甲酰基。
然而，由于其总的约25％的低产率并在水解过程中使用过量的昂贵且有毒的三氟乙酸，因此上述方法是不经济的。
此外，美国专利No.5,428,176和5,618,951教导了通过在溶剂例如1，3-二甲基丙撑脲(DMPU)中使2，2-二氟烯酮甲硅烷基缩醛和甘油醛衍生物反应来制备具有高3R-甲硅烷基羟基对映体含量的通式(H)的2，2-二氟-β-甲硅烷氧基-1，3-二氧戊环-4-丙酸酯的方法，如反应方案D所示。
其中，R6～R9是烷基；R10和R11是C1-3烷基。
然而，该方法也需要不经济的柱色谱法从对映体混合物中分离3R-对映体。
因此，本发明人试图开发选择性制备具有赤型结构的1-氧杂核糖化合物的有效方法，并意外地发现了制备高纯度的具有赤型结构的2，2-二氟-2-脱氧-1-氧杂核糖的有效新方法。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供选择性制备具有赤型结构的2，2-二氟-2-脱氧-1-氧杂核糖衍生物的有效方法。
本发明的另一个目的是提供在所说的方法中可以用作中间体的3R-对映体化合物。
根据本发明的一个方面，提供制备通式(I)的2，2-二氟-2-脱氧-1-氧杂核糖衍生物的方法，其包括步骤(i)使通式(V)的化合物和联苯羰基衍生物反应以得到具有被联苯羰基保护的3-羟基的通式(IV)的化合物；(ii)使通式(IV)的化合物和碱在基本上含有水的混合溶剂中反应，以得到通式(III)的3R-羧酸盐对映体；(iii)使通式(III)的化合物和酸反应以得到通式(II)的5-羟基-1-氧杂核糖衍生物；和(iv)用R3保护通式(II)的化合物的5-羟基：
Figure A20058002432200081
其中，R是
Figure A20058002432200082
R1是甲基或者乙基；
R2是C1-3烷基；
R3是苯甲酰基或者
R4是苯基或者取代的苯基；和
M是铵(NH4)、钠或者钾。
根据本发明的另一个方面，提供通式(III)的3R-羧酸盐对映体：
其中R、R1和M具有如上所述的相同的意义。
具体实施方式
本发明的方法中，通式(IV)和(V)的化合物各自是给定比率的3R-和3S-对映体的混合物。
反应方案I中总结了本发明的方法。
其中R、R1、R2、R3和M具有如上所述的相同的意义。
在反应方案I中，可以通过以下步骤来高产率地制备通式(I)的2，2-二氟-2-脱氧-1-氧杂核糖衍生物：用联苯羰基保护通式(V)的化合物的3-羟基以得到通式(IV)的化合物；用碱水解通式(IV)的化合物以得到通式(III)的3R-羧酸盐，其中可以从所得的3R-和3S-对映体的混合物中分离通式(III)的3R-对映体，因为仅仅3R-对映体作为固体而得到；用酸使通式(III)的化合物的二氧戊环基去保护以得到羧酸衍生物，并用蒸馏水将羧酸衍生物内酯化以得到通式(II)的具有赤型结构的5-羟基-1-氧杂核糖；和根据常规的方法保护通式(II)的化合物的5-羟基。
本发明的方法的特征在于其可以通过用联苯羰基保护通式(V)的化合物的3-羟基来选择性得到通式(III)的3R-羧酸盐对映体，并由此得到具有所需的赤型结构的通式(I)的1-氧杂核糖衍生物。
由于通式(III)的化合物可以在本发明的方法中作为固体而选择性地得到，因此使用简单的过滤方法而不需要进行不经济的柱色谱或者其它的纯化方法就可以容易地将其分离。因此，使用通式(II)的化合物作为中间体是本发明方法的独特的特征，其适合大规模生产1-氧杂核糖衍生物。
用作本发明方法中的起始物质的通式(V)的化合物可以通过美国专利No.4,526,988、4,965,374、5,223,608和5,434,254中描述的常规方法制备，如反应方案II所示。
其中，R、R1和R2具有如上所述的相同的意义。
在反应方案II中，通式(V)的化合物，3R-和3S-对映体的3∶1的混合物，可以通过混合通式(VII)的醛酮化合物和通式(VI)的二氟化合物并使该混合物经历使用锌的Reformatsky反应来制备。
而且，可以由通式(V)的化合物制备通式(III)的3R-羧酸盐，如反应方案III所示。
Figure A20058002432200102
其中，R、R1、R2和M具有如上所述的相同的意义。
在反应方案III中，可以通过以下步骤得到作为固体的通式(III)的3R-羧酸盐：(i)用联苯羰基保护基保护通式(V)的化合物的3-羟基以得到通式(IV)的化合物；和(ii)用碱水解通式(IV)的化合物。
在本发明的方法中，步骤(i)中所用的保护基可以是联苯羰基，所述的联苯羰基是苯环取代的苯甲酰基，任选地苯环被一个或者多个选自氢、氰基、卤素、烷氧羰基、甲苯酰基、硝基、烷氧基、烷基和二烷氨基的取代基取代。联苯羰基的代表性实例包括例如2-苯基苯甲酰基(2-联苯羰基)、4-苯基苯甲酰基(4-联苯羰基)和取代的2-(或者4-)苯基苯甲酰基，优选2-苯基苯甲酰基和4-苯基苯甲酰基。
由于联苯羰基的2个苯环而增加的疏水性使得可以甚至在水中或者含有水的混合溶剂中分离作为固体的通式(III)的3R-羧酸盐。
另一方面，在使用常规的苯甲酰基作为羟基保护基的情况下，可以在水中或者含有水的混合溶剂中得到作为固体的3R-羧酸盐。
相反，在引入用于通式(V)化合物的3-羟基的常规羟基保护基例如1-萘酰基(naphtoyl)、2-萘酰基、新戊酰基或者乙酰基的情况下，很难从所得的反应混合物中选择性分离作为固体的通式(III)的3R-羧酸盐。
步骤(i)中所用的基于联苯羰基的化合物可以选自联苯羰基(或者取代的联苯羰基)氯化物、溴化物、氰化物或者叠氮化物，其可以从市场上购得或者根据常规的方法化学合成。
此外，步骤(i)的中和过程中所用的碱可以选自吡啶、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺和甲基哌啶，优选三乙胺；酰化反应中所用的催化剂可以是4-二甲基氨基吡啶或者4-吡咯烷吡啶(4-pyrolidinopyridine)；酰化反应可以在-25～50℃下进行。
在步骤(ii)的水解中，碱可以选自气态氨、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾和其混合物，优选碳酸氢钾，其可以使用1当量或者更多的量，优选范围1.5～5当量(基于通式(IV)的化合物)。
此外，基本上包含水的混合溶剂可以是水和选自四氢呋喃、二烷、乙腈、丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯及其混合物的有机溶剂的混合物，优选四氢呋喃和甲醇的混合物；基于1.0g的通式(IV)化合物，水的用量可以是3～15ml，优选5～11ml，有机溶剂的量可以是3～30ml，优选6～18ml。水解可以在5～50℃下进行，优选在10～30℃下进行30min～2h。
通过在减压下除去有机溶剂、过滤所得的混合物，或者通过用有机溶剂萃取反应混合物，并在基本上含有水的混合溶剂中重结晶产物，可以容易地从步骤(ii)中得到的反应混合物中分离通式(III)的化合物。
在本发明的方法中，通过钾盐或者钠盐，可以从通式(V)的化合物中以60～70％高产率得到通式(III)的3R-羧酸盐，或者当铵盐用作步骤(ii)中的碱时，以约40％的高产率得到该羧酸盐。此外，在本发明的方法中得到的通式(III)的化合物中，3R-羧酸盐含量大于99.7％，而3S-羧酸盐含量少于0.3％(因此，e.e值超过99.4％)。
具有赤型结构的通式(I)的化合物可以由通式(III)的化合物以高度对映体选择性的方式得到，如反应方案IV所示。
Figure A20058002432200121
其中R、R1、R3和M具有如上所述的相同的意义。
在反应方案IV中，可以通过下列步骤制备通式(I)的化合物：(iii)使通式(III)的化合物和酸在溶剂中反应以得到具有赤型结构的通式(II)的化合物，这是进行了包括中和羧酸盐、除去异亚烷基保护基以产生通式(VIII)的二醇羧酸和使通式(VIII)化合物内酯化的一连串反应的结果；和(iv)用含有疏水性苯环的保护基保护通式(II)的化合物的5-羟基：
在本发明的步骤(iii)中所用的酸可以是pka值为-10.0～2.0的强酸，其可以选自无机酸例如1～12N的HCl和1～9N的H2SO4，和有机酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸，优选12N的HCl和三氟乙酸，更优选12N的HCl；用量范围是基于通式(III)化合物的1～2当量，优选1.1～1.5当量。
同时，可以调节步骤(iii)的反应产物以致于含有以通式(III)化合物计为1～10当量、优选2～5当量的水，例如，通过向其中加入水溶液，例如，具有适当浓度的无机酸水溶液，或者水性溶剂例如95％乙醇，以有效除去异亚烷基。步骤(iii)中所用的溶剂可以选自乙腈、四氢呋喃、1，4-二烷、乙醇、甲醇和异丙醇，优选乙腈。
步骤(iii)可以在溶剂的回流温度下进行4～8h，以除去异亚烷基；所得的混合物可以和溶剂例如苯和甲苯混合，并共沸蒸馏从反应混合物中除去水以得到通式(II)的内酯化化合物。
在步骤(iv)中，保护基可以选自苯甲酰基、苯基苯甲酰基和取代的苯甲酰基，优选2-苯基苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基和取代的2-(或者4-)苯基苯甲酰基。
此外，步骤(iv)可以在分离步骤(iii)中得到的通式(II)的化合物之后进行，或者在没有这种分离过程的情况下原位进行。优选原位过程。
本发明方法中得到的通式(I)的化合物表现出约99％的高纯度的具有所希望的赤型结构的1-氧杂核糖化合物。
此外，本发明的方法的总产率是45～50％，与常规的方法相比，提高大于20％。
下面的实施例用于进一步详细阐明本发明而不是限制其范围。
制备1：2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)丙酸盐(通式(V)的化合物)的制备
步骤1：1，2-双-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-乙烷-1，2-二醇的制备
Figure A20058002432200131
将100g的d-甘露糖醇和160ml 2，2-二甲氧基丙烷、240ml 1，2-二甲基乙二醇和0.1g无水SnCl2混合，加热混合物直到得到均匀溶液，回流30min，向其中加入0.2ml吡啶。反应混合物冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂。剩余物中加入700ml氯代甲烷并回流1h。室温下通过10g C盐(cellite)过滤所得的混合物，减压蒸馏滤出物以除去溶剂。从1L己烷中重结晶剩余物，过滤，干燥得到72.4g(收率50％)的标题化合物，为白色固体。
NMR(300MHz，CDCl3)：1.30(s，6H)，1.36(s，6H)，2.52(d，2H)，3.67(t，2H)，3.91(m，2H)，4.04～4.14(m，4H)
熔点(m.p.)：119～121℃
步骤2：2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-甲醛的制备
将72.4g步骤1得到的化合物溶解在724ml氯代甲烷中，向其中加入30ml饱和碳酸氢钠。在水浴中冷却该混合物，并经20min向其中分成小部分地加入118g高碘酸钠(sodium methaperiodate)，同时保持温度在25℃以下。室温下搅拌该反应混合物2h。通过薄层色谱(TLC)确认反应完成后，向反应混合物中加入36g无水硫酸镁，并搅拌20min。过滤所得的混合物并在30℃减压蒸馏除去溶剂，对剩余物进一步在大气压下于55℃进行蒸馏以完全除去溶剂。在10托下，约40℃蒸馏反应剩余物以得到61.6g(收率86％)的标题化合物，为无色液体。
NMR(300MHz，CDCl3)：1.41(s，3H)，1.47(s，3H)，4.07～4.19(m，2H)，4.35～4.40(m，1H)，9.71(s，1H)
步骤3：2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的制备
将13g锌加入到26ml四氢呋喃中，向其中加入0.51ml二溴乙烷，混合物在60℃下保持1min。40℃下，向其中加入0.76ml三甲基氯硅烷，使混合物反应10min。将反应混合物加热到60℃，向其中逐滴加入由25.5ml溴二氟乙酸乙酯、30.8g步骤2中得到的化合物和39ml四氢呋喃制得的溶液，回流该混合物30min。向其中加入65ml二乙醚和260g冰后，加入260ml 1N的HCl，搅拌直到冰完全融化。含水层用90ml份的二乙醚萃取3次，混合的有机层相继用65ml份的NaCl和碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸镁干燥，并过滤。除去溶剂后，在10托下于130～134℃蒸馏剩余物以得到28.9g(57％)的标题化合物(R∶S＝3∶1)，为无色液体。
NMR(300MHz，CDCl3)：1.31～1.52(m，9H)，2.67(s，1H，(R)-OH)，2.90(d，1H，(S)-OH)，3.7～4.4(m，6H)
下面的实施例中，术语“-OCOBiPh”或者“BiPhOCO-”是指：
Figure A20058002432200151
用YWC pack pro C18 RS(4.6×150mm、5μm)柱，使用缓冲液和乙腈(65∶35，v/v)的混合物(用于通式(III)的化合物)或者80％乙腈(用于通式(I)的化合物)作为洗脱剂，进行通式(I)和(III)的化合物的HPLC分析。通过混合7.0g NaClO4、1.74g K2HPO4和1L水，并向其中加入H3PO4直到pH2.75来制备缓冲液。
实施例1：2，2-二氟-3-(4-联苯羰基)氧基-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)丙酸乙酯(通式(IV)的化合物；R＝二羰基)的制备
Figure A20058002432200152
将50.0g制备1中得到的化合物加入到500ml亚甲基氯中，向其中加入42ml三乙胺和51.1g的4-联苯羰基氯，将该混合物在室温下保持6h。向其中加入360ml 1N的HCl后，有机层相继用180ml份的水、饱和碳酸氢钠和NaCl洗涤，经硫酸镁干燥。将剩余物过滤，并减压蒸馏以得到83.7g(收率98％)的标题化合物，为乳色液体。
NMR(300MHz，CDCl3)：1.25～1.74(m，9H)，4.11～4.19(m，2H)，4.30～4.36(m，2H)，4.56～4.58(m，2H)，5.72～5.83(ddd，1Hx1/3)，5.88～6.02(ddd，1Hx2/3)，7.42～7.53(m，3H)，7.63～7.73(dd，4H)，8.15～8.17(d，2H)
实施例2：2，2-二氟-3R-(4-联苯羰基)氧基-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)丙酸钾(通式(III)的化合物；R＝4-联苯羰基)的制备
方法A
将83.8g实施例1中得到的化合物加入到1.4L四氢呋喃和甲醇(2∶3，v/v)的混合物中，并向其中加入溶解在750ml水中的107g碳酸钾。混合物搅拌30min，保持减压以除去有机溶剂。过滤后，该固体加入到100ml醚中，搅拌、过滤、用醚洗涤、并干燥，得到60.1g(收率70％)的标题化合物，为白色固体。
HPLC：R-异构体99.86％、S-异构体0.11％
NMR(300HMz，DMSO)：1.07(s，3H)，1.22(s，3H)，3.99(t，1H)，4.11(t，1H)，4.49(t，1H)，5.88(ddd，1H)，7.38～7.54(m，3H)，7.75(d，2H)，7.85(d，2H)，8.07(d，2H)
方法B
将94.0g实施例1中得到的化合物加入到600ml四氢呋喃和甲醇(1∶1，v/v)的混合物中，并向其中加入溶解在500ml水中的54.4g碳酸钾。混合物搅拌1h，用500ml份的己烷洗涤2次，用500ml乙酸乙酯萃取，并保持减压以除去溶剂。所得的固体和100ml水和300ml异丙醇混合，加热直到溶解，向其中加入700ml异丙醇。所得的混合物在室温下保持2h以使得固体重结晶，然后过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得到62.5g(收率65％)的标题化合物，为白色固体。
HPLC：R-异构体99.91％、S-异构体0.06％
NMR(300MHz，DMSO)：1.07(s，3H)，1.22(s，3H)，3.99(t，1H)，4.11(t，1H)，4.49(t，1H)，5.88(ddd，1H)，7.38～7.54(m，3H)，7.75(d，2H)，7.85(d，2H)，8.07(d，2H)
实施例3：D-赤型-2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃-1-酮糖-5-苯甲酰基-3-(4-苯基)苯甲酸盐(通式(I)的化合物；R＝4-联苯羰基、R3＝苯甲酰基)的制备
方法A：通过分离每个步骤中的每个产物制备
步骤1：D-赤型-2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃-1-酮糖-3-(4-苯基)苯甲酸盐(通式(II)的化合物；R＝4-联苯羰基)的制备
将10g实施例2中得到的化合物分散在60ml乙腈中，向其中加入2.5ml的12N的HCl，并将混合物回流6h。向其中加入60ml甲苯，蒸馏反应混合物以除去溶剂，该步骤重复2次。向剩余物中加入100ml醚，过滤除去KCl，减压蒸馏除去溶剂。将所得的剩余物加入到50ml醚中，并向其中加入100ml己烷，引发固体的重结晶。通过过滤回收该固体(第一批固体)，减压蒸馏滤出物，使用20ml醚和50ml己烷进行第二次重结晶步骤以得到第二批固体。将固体混合，并在真空下干燥，得到5.9g(收率75％)的标题化合物，为白色固体。
NMR(300MHz，CDCl3)：1.8～2.4(brd s，1H)，3.78～4.02(dd，1H)，4.11～4.13(dd，1H)，4.71～4.73(m，1H)，5.79～5.87(m，1H)，7.44～7.54(m，3H)，7.64～7.66(d，2H)，7.21～7.75(d，2H)
熔点(m.p.)：107～111℃
步骤2：D-赤型-2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃-1-酮糖-5-苯甲酰基-3-(4-苯基)苯甲酸盐的制备
Figure A20058002432200172
将15.0g步骤1中得到的化合物加入到150ml亚甲基氯中，并向其中逐滴加入6.9ml的吡啶，同时在室温下搅拌，向其中缓慢加入溶解在40ml亚甲基氯中的7.4ml苯甲酰氯，同时温度维持在5～10℃。反应混合物在室温下保持7h，向其中加入105ml的1N HCl以中和混合物中的吡啶，向其中加入水以引发有机层的分离。分离有机层，相继用100ml份的饱和碳酸氢钠和NaCl洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。剩余的溶液保持在减压状态以得到乳色固体。从醚和己烷(5∶1，v/v)的混合物中重结晶固体以得到16.8g(收率86％)的标题化合物。
NMR(300MHz，CDCl3)：4.90～4.75(ddd，2H)，5.10(dd，1H)，5.87(ddd，1H)，7.65～7.50(m，5H)，7.78～7.67(m，3H)，7.81(d，2H)，8.13(d，2H)，8.23(d，2H)
熔点(m.p.)：130～131℃
HPLC纯度：99.21％(没有发现苏型异构体)
方法B：原位制备
将232ml乙腈和38.8g实施例2中得到的化合物、9.2ml的12N HCl混合，并将混合物回流6h。向其中加入464ml甲苯后，蒸馏反应混合物以除去水和乙腈直到温度超过100℃。过滤所得的浓缩物并保持减压以得到泡沫状固体。将该固体溶解在300ml乙酸乙酯中，向其中加入14ml吡啶，同时进行搅拌，并向其中加入溶解在75ml乙酸乙酯中的15ml苯甲酰氯。该混合物在室温下保持6h，并向其中加入210ml的1N HCl以中和吡啶。分离有机层，相继用150ml份的水、饱和碳酸氢钠和NaCl洗涤，经硫酸镁干燥，保持减压以得到乳色固体。从醚和己烷(5∶1，v/v)的混合物中重结晶该固体以得到28.4g(收率72％)的标题化合物，为白色固体。
NMR（300MHz，CDCl3)：4.90～4.75(ddd，2H)，5.10(dd，1H)，5.87(ddd，1H)，7.65～7.50(m，5H)，7.78～7.67(m，3H)，7.81(d，2H)，8.13(d，2H)，8.23(d，2H)
熔点(m.p.)：130～131℃
HPLC纯度：99.05％(没有检测到苏型异构体)
实施例4：D-赤型-2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃-1-酮糖-3，5-双-(4-苯基)苯甲酸盐(通式(I)的化合物；R和R3＝4-二羰基)的制备
方法A：通过分离每个步骤中的每个产物制备
步骤1：D-赤型-2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃-1-酮糖-3-(4-苯基)苯甲酸盐(通式(II)的化合物；R＝4-联苯羰基)的制备
重复实施例2中方法A的步骤1的过程以得到标题化合物(收率75％)。
步骤2：D-赤型-2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃-1-酮糖-3，5-双-(4-苯基)苯甲酸盐的制备
将20g步骤1中得到的化合物加入到300ml氯仿中，向其中加入9.5ml吡啶并在室温下搅拌，向其中加入溶解在55ml氯仿中的10.1ml苯甲酰氯。混合物在室温下保持6h，并使用140ml的1N HCl中和剩余的吡啶。分离有机层，相继用150ml份的水、饱和碳酸氢钠和NaCl洗涤，经硫酸镁干燥，并保持减压以得到乳色固体。从乙酸酯和己烷(3∶1，v/v)的混合物中重结晶该固体以得到21.8g(收率72％)的标题化合物，为白色固体。
NMR(300MHz，CDCl3)：4.72～4.79(m，2H)，5.03(q，1H)，5.84～5.76(m，1H)，7.48～7.44(m，6H)，7.72～7.60(m，8H)，8.15～8.07(m，4H)
熔点(m.p.)：137～139℃
HPLC纯度：98.95％(没有检测到苏型异构体)
方法B：原位制备
将40.0g实施例2中得到的化合物加入到240ml乙腈中，向其中加入10ml的12N HCl，并将混合物回流6h。向其中加入250ml甲苯后，蒸馏反应混合物以除去水和乙腈，冷却至室温，过滤并保持减压以得到作为中间体的5-羟基-1-氧杂核糖。将该中间体溶解在480ml乙酸乙酯中，向其中加入21.8ml吡啶和39g 4-联苯羰基氯的混合物，并使其在室温下反应12h。向反应混合物中加入320ml的1N HCl以中和剩余的吡啶；分离有机层，相继用160ml份的水、饱和碳酸氢钠和NaCl洗涤，干燥，并过滤。将滤出物保持减压以除去溶剂，从乙酸乙酯和己烷(3∶1，v/v)的混合物中重结晶剩余物以得到31.9g(收率65％)的标题化合物，为白色固体。
NMR(300MHz，CDCl3)：4.72～4.79(m，2H)，5.03(q，1H)，5.84～5.76(m，1H)，7.48～7.44(m，6H)，7.72～7.60(m，8H)，8.15～8.07(m，4H)
熔点(m.p.)：137～139℃
HPLC纯度：98.33％(没有检测到苏型异构体)
虽然就上述具体实施方案描述了本发明，但是应当承认，本领域技术人员可以对本发明进行各种更改和变动，它们也落在如所附权利要求所限定的本发明范围内。

Claims (9)

1.一种制备通式(I)的2，2-二氟-2-脱氧-1-氧杂核糖衍生物的方法，其包括步骤：
(i)使通式(V)的化合物和联苯羰基衍生物反应以得到具有被联苯羰基保护的3-羟基的通式(IV)的化合物；
(ii)使通式(IV)的化合物和碱在基本上含有水的混合溶剂中反应，以得到通式(III)的3R-羧酸盐对映体；
(iii)使通式(III)的化合物和酸反应以得到通式(II)的5-羟基-1-氧杂核糖衍生物；和
(iv)用R3保护通式(II)的化合物的5-羟基：
Figure A2005800243220002C1
其中，
R是
Figure A2005800243220002C2
R1是甲基或者乙基；
R2是C1-3烷基；
R3是苯甲酰基或者
Figure A2005800243220003C1
R4是苯基或者取代的苯基；和
M是铵(NH4)、钠或者钾。
2.权利要求1的方法，其中步骤(i)中的联苯羰基是2-联苯羰基或者4-联苯羰基。
3.权利要求1的方法，其中步骤(ii)中所用的基本上含有水的混合溶剂是水和选自四氢呋喃、二烷、乙腈、丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯及其混合物的有机溶剂的混合物。
4.权利要求1的方法，其中步骤(ii)中所用的碱选自气态氨、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾和其混合物。
5.权利要求4的方法，其中步骤(ii)中所用的碱是碳酸钾。
6.权利要求1的方法，其中步骤(iii)中所用的酸选自1～12N的HCl、1～9N的H2SO4、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸。
7.权利要求6的方法，其中步骤(iii)中所用的酸是12N的HCl。
8.权利要求1的方法，其中步骤(iii)中所用的酸的用量范围是1.1～1.5当量，基于通式(II)的化合物。
9.通式(III)的3R-羧酸盐对映体：
其中，
R是
Figure A2005800243220003C3
R1是甲基或者乙基；
R4是苯基或者取代的苯基；和
M是铵(NH4)、钠或者钾。
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