CN113968807A - 制备拉坦前列烯布诺德的方法和其中间物以及包含其的组合物 - Google Patents

制备拉坦前列烯布诺德的方法和其中间物以及包含其的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明关于制备拉坦前列烯布诺德的方法和其中间物以及包含其的组合物。本发明特别关于制备拉坦前列烯布诺德的方法及由所述方法制备的中间物。本发明亦关于包含高纯度拉坦前列烯布诺德的拉坦前列烯布诺德组合物。

Description

制备拉坦前列烯布诺德的方法和其中间物以及包含其的组 合物
技术领域
本发明关于用于制备拉坦前列烯布诺德的方法，及其中间物与包含其的组合物。
背景技术
具有下式I结构的拉坦前列烯布诺德(latanoprostene bunod)为一种针对隅角开放型青光眼或高眼压症的眼用溶液Vyzulta的活性医药成分(API)：
Figure BDA0003176833930000011
WO 2005/068421及WO 2017/093771均揭示藉由使拉坦前列素与硝酸4-溴丁酯反应制备拉坦前列烯布诺德的方法，如流程1中所示。然而，在方法期间将产生各种杂质，包括来自拉坦前列素酸的异构体及副产物，诸如化合物LB-Br及化合物LB-I：
流程1
Figure BDA0003176833930000012
WO 2019/031774揭示一种藉由使AgNO3及由拉坦前列素酸及1,4-二溴丁烷制备的化合物LB-Br反应来制备拉坦前列烯布诺德的方法，如流程2中所示：
流程2
Figure BDA0003176833930000021
然而，在LB-Br与AgNO3的反应中始终存在一定量的未反应化合物LB-Br，即使所述反应在高温下进行较长时间。此外，5,6-反式拉坦前列烯布诺德亦将在高温长期反应期间经由拉坦前列烯布诺德异构化而产生。因此，WO 2019/031774的方法不仅具有杂质化合物LB-Br，且亦具有5,6-反式拉坦前列烯布诺德的问题。
因为拉坦前列烯布诺德呈油状形式，所以其杂质无法藉由结晶纯化来移除，但可能藉由层析来移除。然而，由于化合物LB-Br及化合物LB-I的极性非常类似于拉坦前列烯布诺德的极性(TLCΔRf<0.1)，且5,6-反式拉坦前列烯布诺德的极性几乎与拉坦前列烯布诺德的极性相同，藉由层析仍极难以自拉坦前列烯布诺德移除杂质化合物LB-Br、化合物LB-I及5,6-反式拉坦前列烯布诺德，即使可能，成本将会非常高。
WO 2017/093771揭示使用具有大量(100倍量)特定硅胶的重力硅胶管柱层析来纯化粗制拉坦前列烯布诺德。在纯化后，可部分移除5,6-反式拉坦前列烯布诺德及其他副产物。然而，为了降低工业中纯化的高成本，最好是在制造拉坦前列烯布诺德期间，避免或减少难以移除或分离的杂质的产生，诸如化合物LB-Br、化合物LB-I及5,6-反式拉坦前列烯布诺德。
发明内容
本发明的一方面提供一种用于制备拉坦前列烯布诺德，而不产生前述难以移除或分离的化合物LB-Br或化合物LB-I，且使5,6-反式拉坦前列烯布诺德减到最少的有效且经济的方法。
本发明的一实施态样关于一种用于制备拉坦前列烯布诺德的新颖方法，其包含使拉坦前列素酸与1,4-丁二醇二硝酸酯反应的步骤。
本发明的一实施态样关于一种用于纯化粗制拉坦前列烯布诺德的方法，其藉由用包含残基-SiRaRbRc的硅烷化剂使粗制拉坦前列烯布诺德中的所有羟基硅烷化以形成式LB-3Si的化合物而达成，
Figure BDA0003176833930000031
其中Ra、Rb及Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苯甲基、经取代的苯基或经取代的苯甲基；且接着使所得式LB-3Si的化合物脱硅烷化，以形成拉坦前列烯布诺德，其纯度高于粗制拉坦前列烯布诺德。
本发明的一方面提供一种如上文所定义的式LB-3Si的新颖中间物。
本发明的另一方面提供一种方法，其包含用1,4-丁二醇二硝酸酯来酯化拉坦前列素酸，以形成拉坦前列烯布诺德及式LB-二聚体的化合物，
Figure BDA0003176833930000032
本发明的另一方面提供一种式LB-二聚体的新颖化合物，
Figure BDA0003176833930000041
本发明另一方面提供一种粗制拉坦前列烯布诺德组合物，除残余溶剂及1,4-丁二醇二硝酸酯以外，其包含含量大于0.1％且小于5％的如上文所定义的化合物LB-二聚体，大于0.1％且小于3.5％的拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体，及小于0.5％的15S-拉坦前列烯布诺德。
本发明的另一方面提供一种粗制拉坦前列烯布诺德组合物，除残余溶剂及1,4-丁二醇二硝酸酯以外，其包含含量大于0.1％且小于5％的如上文所定义的化合物LB-二聚体，大于0.01％且小于0.1％的拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体，及小于0.1％的15S-拉坦前列烯布诺德。
本发明的又一方面提供一种纯化拉坦前列烯布诺德组合物，其包含含量大于0％且小于0.1％的如上文所定义的化合物LB-二聚体，大于0.1％且小于3.5％的拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体，及小于0.5％的15S-拉坦前列烯布诺德。
本发明的再一方面提供一种纯化拉坦前列烯布诺德组合物，其包含含量大于0％且小于0.1％的如上文所定义的化合物LB-二聚体，大于0.01％且小于0.1％的拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体，及小于0.1％的15S-拉坦前列烯布诺德。
具体实施方式
拉坦前列素酸的制备
本发明提供一种用于制备拉坦前列烯布诺德的方法，其包含使拉坦前列素酸与1,4-丁二醇二硝酸酯反应。
在一些实施态样中，拉坦前列素酸可藉由任何习知方法制备。举例而言，拉坦前列素酸可藉由拉坦前列素或拉坦前列素1,9-内酯的水解反应来制备，如流程3中所示：
流程3
Figure BDA0003176833930000051
在一些实施态样中，水解反应可使用氢氧化钠、氢氧化钾、单水合氢氧化锂或其类似物进行，尤其优选使用单水合氢氧化锂进行。此时，乙醇、甲醇、异丙醇、水或其混合溶剂可用作反应溶剂，且甲醇及水的混合溶剂尤其优选。在一些实施态样中，反应温度优选为室温，且反应时间优选为约1至20小时。
在一些实施态样中，拉坦前列素酸可由拉坦前列素制备。一般而言，满足USP要求的市售拉坦前列素含有约3.5％的5,6-反式异构体及约0.5％的15S-异构体。因此，藉由水解由市售拉坦前列素所制得的拉坦前列素酸亦含有约3.5％的5,6-反式异构体及约0.5％的15S-异构体。由此制备的拉坦前列素酸在本说明书中表示为拉坦前列素酸-A。
在一些实施态样中，拉坦前列素酸可由拉坦前列素1,9-内酯制备。在本发明实施态样中，使用揭示于US 9994543中的拉坦前列素1,9-内酯并经由水解制备拉坦前列素酸。由此制备的拉坦前列素酸实质上不含异构体且含有小于0.1％的5,6-反式异构体及0.1％的15S-异构体，且在本说明书中表示为拉坦前列素酸-B。
拉坦前列烯布诺德的制备
根据本发明，如流程4中所示藉由用1,4-丁二醇二硝酸酯以酯化拉坦前列素酸来制备拉坦前列烯布诺德：
流程4
Figure BDA0003176833930000061
在一些实施态样中，反应可在碱存在下进行。适合碱的实例包含(但不限于)1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、氢氧化钠及碳酸钾，且尤其优选使用1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或碳酸钾。
在一些实施态样中，反应可在溶剂存在下进行。适合溶剂的实例包含(但不限于)丙酮、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃(THF)及二甲基甲酰胺(DMF)，且尤其优选使用二甲基甲酰胺进行反应。
在本发明中，1,4-丁二醇二硝酸酯的用量不受特定限制。在一些实施态样中，1,4-丁二醇二硝酸酯可以每一重量份拉坦前列素酸在约1至100重量份、优选约3至30重量份、或约5至15重量份、且更优选约5至10重量份范围内的量使用。
在一些实施态样中，反应温度优选为约20至80℃、约20至70℃、约20至60℃、约20至50℃、约20至40℃或约20至30℃。反应时间视反应温度而变化，且其优选地为约1至6小时、约1至5小时、约1至4小时、约1至3小时或约1至2小时。
如以上流程4中所示，制备拉坦前列烯布诺德的方法进一步包含形成式LB-二聚体的副产物。
在一些实施态样中，在本发明方法中使用拉坦前列素酸-A作为起始物质可提供粗制拉坦前列烯布诺德组合物A，除残余溶剂及1,4-丁二醇二硝酸酯以外，其包括含量大于约0.1％且小于约5％的化合物LB-二聚体、大于约0.1％且小于约3.5％的拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体，以及小于约0.5％的15S-拉坦前列烯布诺德。在一些实施态样中，15S-拉坦前列烯布诺德及拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体分别由在拉坦前列素酸-A的起始物质中的15S-异构体及5,6-反式异构体产生。在一些实施态样中，粗制拉坦前列烯布诺德组合物A不含有任何化合物LB-Br或化合物LB-I。
在一些实施态样中，在本发明方法中使用拉坦前列素酸-B作为起始物质可提供粗制拉坦前列烯布诺德组合物B，除残余溶剂及1,4-丁二醇二硝酸酯以外，其包括含量大于约0.1％且小于约5％的化合物LB-二聚体、大于约0.01％且小于约0.1％的拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体，以及小于约0.1％的15S-拉坦前列烯布诺德。在一些实施态样中，15S-拉坦前列烯布诺德及拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体分别由在拉坦前列素酸-B的起始物质中的15S-异构体及5,6-反式异构体产生。在一些实施态样中，粗制拉坦前列烯布诺德组合物B不含有任何化合物LB-Br或化合物LB-I。
在本发明方法中，尽管粗制拉坦前列烯布诺德组合物A及B各自包括过量的1,4-丁二醇二硝酸酯的反应试剂(TLCΔRf>0.7，33％己烷/乙酸乙酯)及化合物LB-二聚体的副产物(TLCΔRf>0.5，100％乙酸乙酯)，但过量反应试剂及副产物可以轻易地藉由一般或简单的层析法移除。然而，在先前技术方法，诸如WO 2005/068421、WO 2017/093771及WO 2019/031774所揭示的方法中，会产生TLCΔRf小于0.1的杂质，诸如化合物LB-Br(TLCΔRf<0.04，33％己烷/乙酸乙酯)、化合物LB-I(TLCΔRf<0.07，33％己烷/乙酸乙酯)及拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体(TLCΔRf<0.01，33％己烷/乙酸乙酯)，所述等杂质很难藉由一般层析移除，而仅能经由困难或复杂的层析移除。因此，本发明方法比先前技术方法更简单且更具成本效益。
除过量的1,4-丁二醇二硝酸酯的反应试剂及化合物LB-二聚体的副产物以外，粗制拉坦前列烯布诺德进一步包含少量由所述试剂或溶剂所产生的高极性非前列腺素杂质及低极性非前列腺素杂质。在本发明方法中，仅需使用一次一般的层析方法来纯化粗制拉坦前列烯布诺德，就可以同时移除过量1,4-丁二醇二硝酸酯、化合物LB-二聚体、高极性非前列腺素杂质及低极性非前列腺素杂质。
在一些实施态样中，粗制拉坦前列烯布诺德的所有羟基可藉由硅烷基保护基保护，以形成具有低极性的经保护的拉坦前列烯布诺德。随后，可视情况藉由一般的层析来纯化具有低极性的经保护的拉坦前列烯布诺德以移除高极性非前列腺素杂质。之后，使经保护的拉坦前列烯布诺德脱硅烷化以形成具有高极性的粗制拉坦前列烯布诺德，其不含任何高极性非前列腺素杂质。接着，具有高极性的粗制拉坦前列烯布诺德仅需使用一次一般的层析方法来进一步纯化以移除低极性非前列腺素杂质。
适用于本发明方法的一般层析为此项技术中已知的且广泛常用的方法。在本发明方法中，一般层析可用于纯化粗制拉坦前列烯布诺德或粗制经保护的拉坦前列烯布诺德。举例而言，具有共同粒度为63μm至200μm或50μm至150μm的成本低的不规则硅胶的管柱层析可用于有效移除过量反应试剂、副产物及非前列腺素杂质。此外，只要硅胶的用量为待分离物质的含量的约(或超过)3倍，即可将上述杂质移除至小于约0.1％。优选地，硅胶的用量为待分离物质的含量的约5至50倍。更优选地，硅胶的用量为待分离物质的含量的约5至20倍。
在一些实施态样中，非极性与极性溶剂的双组分混合物可作为溶离剂施加于各种组合物中。双组分混合物中的非极性溶剂的实例包括(但不限于)烃、卤化脂族烃及醚型溶剂，诸如戊烷、己烷、庚烷、环己烷及二氯甲烷及二异丙基醚。双组分混合物中的极性溶剂的实例包括(但不限于)含有直链或分支链烷基的醇类、酯类或酮类溶剂。
在一些实施态样中，粗制布诺-拉坦前列素可经由硅烷化及脱硅烷化来纯化。在一些实施态样中，粗制拉坦前列烯布诺德可藉由用包含残基-SiRaRbRc的硅烷化剂使拉坦前列烯布诺德中的所有羟基硅烷化以形成式LB-3Si的粗制化合物来进行纯化：
Figure BDA0003176833930000081
其中Ra、Rb及Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苯甲基、经取代苯基或经取代苯甲基。在一些实施例中，硅烷化剂具有式XSiRaRbRc，其中X为卤素，诸如F、Cl或Br；且Ra、Rb及Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苯甲基、经取代苯基或经取代苯甲基。根据本发明的一实施例，适用于纯化反应的硅烷化剂选自由以下组成的群：氯化三甲基硅烷、氯化三乙基硅烷、氯化二甲基(辛基)硅烷及氯化三级丁基二甲基硅烷。
在一些实施态样中，式LB-3Si粗制化合物可藉由一般层析来纯化。由于式LB-3Si的化合物具有极低极性，因此具有较高极性的杂质(例如自诸如DMF的溶剂及自诸如1,4-丁二醇二硝酸酯的试剂产生的杂质)可轻易地藉由使用简单层析来移除。接着，使所得式LB-3Si的化合物脱硅烷化，形成另一粗制拉坦前列烯布诺德。之后，可藉由一般层析来纯化另一粗制拉坦前列烯布诺德以形成具有改良纯度的拉坦前列烯布诺德。在一些实施态样中，进行硅烷化及脱硅烷化反应的条件为熟习此项技术者显而易知的条件。
在一些实施态样中，可视情况对式LB-3Si的粗制化合物进行纯化。在本发明方法中，具有较高极性的杂质可以减少至小于0.1％以符合法规要求，即使是在当仅使用一般层析来纯化粗制拉坦前列烯布诺德，亦即不纯化式LB-3Si的化合物的情况下。在一些实施态样中，藉由一般层析另外纯化式LB-3Si的化合物，可将具有较高极性的杂质降低至小于0.1％或甚至小于高效液相层析(HPLC)的检测极限。
在一些实施态样中，藉由使用拉坦前列素酸-A作为起始物质可得到一种经纯化的拉坦前列烯布诺德组合物C，其包括含量大于约0％且小于约0.1％的化合物LB-二聚体，大于约0.1％且小于约3.5％的拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体，及小于约0.5％的15S-拉坦前列烯布诺德。在一些实施态样中，可藉由纯化粗制拉坦前列烯布诺德组合物A来获得经纯化的拉坦前列烯布诺德组合物C。在一些实施态样中，经纯化的拉坦前列烯布诺德组合物C不含有任何化合物LB-Br或化合物LB-I。
在一些实施态样中，藉由使用拉坦前列素酸-B作为起始物质可得到一种经纯化的拉坦前列烯布诺德组合物D，其包括含量大于约0％且小于约0.1％的化合物LB-二聚体，大于约0.01％且小于约0.1％的拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体，及小于约0.1％的15S-拉坦前列烯布诺德。在一些实施态样中，可藉由纯化粗制拉坦前列烯布诺德组合物B来获得经纯化的拉坦前列烯布诺德组合物D。在一些实施态样中，经纯化的拉坦前列烯布诺德组合物D不含有任何化合物LB-Br或化合物LB-I。
应理解，本文中所描述的特定实施例藉助于说明方式显示且不显示为本发明的限制。可在不背离本发明的范畴的情况下在各种实施例中采用本发明的主要特征。熟习此项技术者至多使用常规实验即认识到或能够确定本文所描述的特定程序的诸多等效物。此类等效物视为在本发明的范畴内且由权利要求书所涵盖。
本说明书中提和的所有公开案和专利申请案指示熟习本发明所属技术者的技术水准。所有公开案和专利申请案均以引用的方式并入本文中，其程度如同各个别公开案或专利申请案特定且单独地指示为以引用的方式并入一般。
当与术语「包含」结合用于权利要求书和/或说明书中时，使用词语「一(a)」或「一(an)」可意谓「一个(one)」，但其亦与「一或多个」、「至少一个」和「一个或超过一个」的含义相符。尽管本发明支持指代仅替代和「和/或」的定义，但除非明确指示为指代仅替代或替代相互排斥，否则术语「或」在权利要求书中的使用用于意谓「和/或」。在本申请案通篇中，术语「约」用于指示值包括装置、用以测定所述值的方法的固有偏差或研究个体当中存在的偏差。
如本说明书和权利要求书中所使用，词语「包含(comprising)」(和包含的任何形式，诸如「包含(comprise)」和「包含(comprises)」)、「具有(having)」(和具有的任何形式，诸如「具有(have)」和「具有(has)」)、「包括(including)」(和包括的任何形式，诸如「包括(includes)」和「包括(include)」)或「含有(containing)」(和含有的任何形式，诸如「含有(contains)」和「含有(contain)」)为包含性或开放的且不排除额外未列出的要素或方法步骤。
尽管在所述范围内的最小值及最大值前均加上词语「约」，但除非另外明确指示，否则在本申请案中指定的多个定量值中的数值的使用陈述为近似值。以此方式，所述数值的微弱变化可用于实现与所述数值实质上相同的结果。此外，本揭示案的范围意欲为连续的范围，包含在所述最小值与最大值之间的每一数值以及可藉由此类数值所形成的任何范围。亦揭示于本文中的为可藉由将所陈述数值划分成任何其他所陈述数值所形成的任何及全部比率(及任何此模拟率的范围)。相应地，熟习此项技术者将了解许多所述等比率、范围及比率的范围可明显的来源于本文中所提出的数值，且在全部实例中所述等比率、范围及比率的范围代表本发明的多个实施例。
本文中所揭示和主张的所有化合物和/或方法可根据本发明在无不当实验的情况下制成和执行。虽然已根据优选实施例描述本发明的化合物和方法，但熟习此项技术者应清楚变化可在不背离本发明的概念、精神和范畴的情况下应用于本文所描述的组合物和/或方法中和步骤中或方法的步骤顺序中。对熟习此项技术者显而易见的所有此类类似取代和修改均视为在由随附权利要求书所定义的本发明的精神、范畴和概念内。
实例
实例1
拉坦前列素酸-A的制备
用3N氢氧化钾水溶液(3.85mL)处理拉坦前列素(含有2.38％5,6-反式异构体及0.05％15S-异构体)(1.0g，2.31mmol)于异丙醇(8mL)中的溶液。将混合物在50至55℃下搅拌2小时，冷却，且随后用3N盐酸水溶液调节至pH 8.0至8.3。随后，在减压下移除大部分溶剂。用碳酸氢钠饱和水溶液(5mL)及乙酸乙酯(2mL)稀释残余物。混合物接着在室温下搅拌5分钟，且分别收集有机相及水相。在室温下用3N盐酸水溶液将水层调节至pH 3.0至3.2且用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层经硫酸镁(3g)干燥且在减压下浓缩，得到1.1g粗制拉坦前列素酸-A。产物的HPLC分析显示其含有2.34％5,6-反式异构体及0.05％15S-异构体。
实例2
拉坦前列素酸-B的制备
用3N氢氧化钾水溶液(100mL)处理藉由US 9,994,543所揭示的方法获得的拉坦前列素1,9-内酯(30.0g，0.08mol)于异丙醇(240mL)中的溶液。将混合物在50至55℃下搅拌2小时，冷却，且随后用3N盐酸水溶液调节至pH 8.0至8.3。随后，在减压下移除大部分溶剂。用碳酸氢钠饱和水溶液(150mL)及乙酸乙酯(60mL)稀释残余物。混合物接着在室温下搅拌5分钟，且分别收集有机相及水相。在室温下用3N盐酸水溶液将水层调节至pH 3.0至3.2且用乙酸乙酯(500mL)萃取。将有机层经硫酸镁(60g)干燥且在减压下浓缩，得到36.2g粗制拉坦前列素酸-B。产物的HPLC分析显示未检测到任何异构体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.253-7.282(m,2H),7.157-7.194(m,3H),5.455-5.506(m,1H),5.342-5.394(m,1H),4.142-4.152(m,1H),3.936(m,1H),3.664-3.711(m,1H),2.754-2.813(m,1H),2.618-2.678(m,1H),2.327(t,2H),2.241(t,2H),2.133(q,2H),1.496-1.892(m,10H),1.307-1.382(m,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ177.395,142.122,129.454,129.416,128.392,128.376,125.788,78.386,74.234,71.509,52.139,51.433,42.461,38.749,35.228,33.201,32.070,29.049,26.575,26.408,24.662
比较实例3
藉由拉坦前列素酸-B与硝酸4-溴丁酯合成拉坦前列烯布诺德
用K2CO3(206mg，1.49mmol)、KI(77mg，0.46mmol)及硝酸4-溴丁酯(805mg，25％w/w，二氯甲烷中，1.02mmol)处理粗制拉坦前列素酸-B(213mg，0.54mmol)于DMF(5mL)中的溶液。接着在45至50℃下在氮气氛围下搅拌混合物2小时(TLC监测)。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，且在减压下浓缩，得到0.43g粗制拉坦前列烯布诺德。粗制拉坦前列烯布诺德的HPLC分析显示，其含有4.59％化合物LB-Br及0.91％化合物LB-I，未检测到5,6-反式拉坦前列烯布诺德及15S-拉坦前列烯布诺德。
拉坦前列烯布诺德：
TLC：Rf 0.205(33％己烷/乙酸乙酯)；Rf 0.705(100％乙酸乙酯)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.245-7.281(m,2H),7.146-7.192(m,3H),5.445-5.490(m,1H),5.331-5.427(m,1H),4.451(t,2H),4.130(m,1H),4.078(t,2H),3.927(m,1H),3.637(m,1H),3.073(s,1H),2.613-2.781(m,3H),2.263-2.341(m,3H),2.027-2.208(m,4H),1.495-1.862(m,14H),1.294-1.391(m,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ173.877,142.113,129.514,129.331,128.390,125.810,78.676,74.592,72.619,71.298,63.473,52.733,51.799,42.494,39.025,35.762,33.583,32.103,29.583,26.889,26.600,24.938,24.824,23.617
化合物LB-Br：
TLC：Rf 0.239(33％己烷/乙酸乙酯)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.162-7.298(m,5H),5.351-5.478(m,2H),4.158(m,1H),4.091(t,2H),3.946(m,1H),3.664(m,1H),3.422(t,2H),2.634-2.829(m,3H),2.299-2.361(m,4H),2.091-2.227(m,3H),1.510-2.227(m,15H),1.252-1.419(m,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ173.877,142.052,129.468,129.430,128.413,128.390,125.832,78.797,74.744,71.313,63.442,52.907,51.883,42.532,39.063,35.784,33.614,33.052,32.111,29.629,29.287,27.299,26.942,26.631,24.839
化合物LB-I：
TLC：Rf 0.273(33％己烷/乙酸乙酯)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.150-7.286(m,5H),5.355-5.474(m,2H),4.136(m,1H),4.069(t,2H),3.930(m,1H),3.644-3.661(m,1H),3.185(t,2H),2.619-2.805(m,3H),2.268-2.324(m,3H),2.808-2.214(m,4H),1.501-1.910(m,15H),1.350-1.373(m,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ173.915,142.105,129.476,129.400,128.398,125.810,78.691,74.592,71.298,63.237,52.756,51.814,42.532,39.033,35.762,33.636,32.118,29.986,29.583,29.538,26.889,26.623,24.847,5.918
比较实例4
藉由化合物LB-Br与硝酸银合成拉坦前列烯布诺德
将化合物LB-Br(0.5g，0.95mmol)溶解于乙腈(7.5mL)中，添加硝酸银(0.29g，1.71mmol)，且随后加热混合物且在约35至40℃下搅拌约55小时。以HPLC观测反应进程且显示于表1中。
表1
Figure BDA0003176833930000121
如表1中所示，在反应55小时后，仍存在0.35％未反应的化合物LB-Br，但已由拉坦前列烯布诺德的异构化产生0.77％5,6-反式拉坦前列烯布诺德。由于与化合物LB-Br相比，更难以藉由层析移除5,6-反式拉坦前列烯布诺德，故持续反应不会增加产率，而是仅提高纯化成本。
实例5
藉由拉坦前列素酸-A与1,4-丁二醇二硝酸酯合成拉坦前列烯布诺德
用K2CO3(1.17g，8.47mmol)及1,4-丁二醇二硝酸酯(7.61g，42.25mmol)处理粗制拉坦前列素酸-A(5-反式异构体>2％)(1.1g，2.82mmol)于DMF(6mL)中的溶液。混合物接着在60至65℃下在氮气氛围下搅拌2.5小时(TLC监测)，且接着冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用冰水(2×15mL)洗涤，经硫酸镁(3g)干燥且在减压下浓缩，得到9.8g粗制拉坦前列烯布诺德及过量1,4-丁二醇二硝酸酯。粗制拉坦前列烯布诺德组合物的HPLC分析显示，除残余溶剂及1,4-丁二醇二硝酸酯以外，其包含1.4％化合物LB-二聚体、2.38％拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体及0.05％15S-拉坦前列烯布诺德。藉由具有5倍量硅胶的管柱层析法移除过量1,4-丁二醇二硝酸酯及化合物LB-二聚体，且接着在减压下浓缩以提供1.2g经纯化的拉坦前列烯布诺德(83.9％产率)。经纯化的拉坦前列烯布诺德组合物的HPLC分析显示，其包含0.001％化合物LB-二聚体、2.4％拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体及0.06％15S-拉坦前列烯布诺德。
拉坦前列烯布诺德：
TLC：Rf 0.205(33％己烷/乙酸乙酯)；Rf 0.705(100％乙酸乙酯)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.245-7.282(m,2H),7.146-7.192(m,3H),5.446-5.491(m,1H),5.331-5.427(m,1H),4.452(t,2H),4.130(m,1H),4.079(t,2H),3.927(m,1H),3.639(m,1H),3.042(s,1H),2.610-2.801(m,3H),2.264-2.343(m,3H),2.059-2.209(m,4H),1.495-1.863(m,14H),1.294-1.393(m,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ173.870,142.113,129.514,129.331,128.390,125.810,78.683,74.600,72.619,71.298,63.465,52.740,51.807,42.501,39.025,35.762,33.583,32.103,29.583,26.889,26.600,24.938,24.824,23.625
化合物LB-二聚体：
TLC：Rf 0.0(33％己烷/乙酸乙酯)；Rf 0.193(100％乙酸乙酯)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.240-7.277(m,2H),7.142-7.190(m,3H),5.421-5.483(m,1H),5.325-5.387(m,1H),4.068-4.117(m,3H),3.919(m,1H),3.604-3.663(m,1H),2.611-2.816(m,3H),2.264-2.342(m,4H),2.030-2.210(m,4H),1.465-1.902(m,12H),1.228-1.381(m,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ174.014,142.151,129.536,129.347,128.390,125.787,78.622,74.463,71.268,63.921,52.649,51.739,42.524,39.010,35.739,33.629,32.118,29.538,26.858,26.593,25.272,24.839
实例6
藉由拉坦前列素酸-B与1,4-丁二醇二硝酸酯合成拉坦前列烯布诺德
用K2CO3(37.16g，0.27mol)及1,4-丁二醇二硝酸酯(242.15g，1.34mol)处理粗制拉坦前列素酸-B(35.00g，0.09mol)于DMF(175mL)中的溶液。混合物接着在60至65℃下在氮气氛围下搅拌2.5小时(TLC监测)且接着冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯(600mL)稀释，用冰水(2x530 mL)洗涤，经硫酸镁(30g)干燥且在减压下浓缩，得到268g粗制拉坦前列烯布诺德及过量1,4-丁二醇二硝酸酯。粗制拉坦前列烯布诺德组合物的HPLC分析显示，除残余溶剂及1,4-丁二醇二硝酸酯以外，其包含1.4％化合物LB-二聚体及0.02％拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体，且未检测到任何15S-拉坦前列烯布诺德。藉由具有5倍量硅胶的管柱层析法移除过量1,4-丁二醇二硝酸酯及化合物LB-二聚体，且接着在减压下浓缩以提供40.94g经纯化的拉坦前列烯布诺德(90.0％产率)。对经纯化的拉坦前列烯布诺德组合物的HPLC分析显示，其包含0.0003％化合物LB-二聚体及0.03％拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体，且未检测到任何15S-拉坦前列烯布诺德。纯度：>99.90％。
实例7
经由拉坦前列烯布诺德-3TES以拉坦前列素酸-B与1,4-丁二醇二硝酸酯合成拉坦前列烯布诺德
用K2CO3(31.85g，0.23mol)及1,4-丁二醇二硝酸酯(207g)处理粗制拉坦前列素酸-B(30.0g，76.8mmol)于DMF(150mL)中的溶液。接着在60至65℃下在氮气氛围下搅拌混合物2.5小时(TLC监测)。冷却反应混合物至室温。将混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用冰水(2×500mL)洗涤，经硫酸镁干燥，且在减压下浓缩，得到粗制拉坦前列烯布诺德。在室温下，将氯化三乙基硅烷(47.60g，0.32mol)添加至粗制拉坦前列烯布诺德及咪唑(26.83g，0.39mol)于乙酸乙酯(400mL)中的溶液中，且搅拌混合物0.5小时(TLC监测)。将碳酸氢钠饱和水溶液(200mL)倾入反应混合物中，且搅拌混合物5分钟。分离有机层且用碳酸氢钠饱和水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机层，滤出固体，且在减压下浓缩滤液，得到粗制化合物LB-3Si。藉由管柱层析纯化粗制化合物LB-3Si，得到65.2g化合物LB-3Si。
化合物LB-3Si：
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((R)-5-苯基-((三乙基硅烷基)氧基)戊基)-3,5-双((三乙基硅烷基)氧基)环戊基)庚-5-烯酸4-(硝氧基)丁酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.250-7.286(m,2H),7.147-7.181(m,3H),5.422-5.484(m,1H),5.308-5.371(m,1H),4.457(t,2H),4.069-4.108(m,3H),3.665-3.758(m,2H),2.566-2.718(m,2H),2.224-2.314(m,3H),2.061-2.183(m,4H),1.745-1.822(m,8H),1.590-1.697(m,2H),1.458-1.520(m,2H),1.254-1.412(m,3H),0.930-0.987(m,27H),0.535-0.634(m,18H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ173.566,142.675,130.295,128.739,128.299,128.269,125.620,76.186,72.566,72.338,71.746,63.199,50.281,48.103,44.194,39.124,34.471,33.743,31.716,28.065,26.722,25.864,24.991,24.931,23.625,6.988,6.881,6.866,5.166,4.954,4.923
将单水合对甲苯磺酸(1g)添加至化合物LB-3Si于甲醇(250mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌混合物2小时(TLC监测)。随后，用饱和碳酸氢钠水溶液骤冷反应混合物，且在减压下移除甲醇。残余物用乙酸乙酯萃取。分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤且减压浓缩，得到粗制拉坦前列烯布诺德。粗制拉坦前列烯布诺德组合物的HPLC(Phenomenex Luna 5μm二氧化硅)分析显示，其包含0.8％化合物LB-二聚体及0.02％拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体，且未检测到任何15S-拉坦前列烯布诺德。粗产物藉由快速管柱层析(flash column chromatography)进行进一步纯化，获得34.8g产物。经纯化的拉坦前列烯布诺德组合物的HPLC分析显示，其包含0.0001％化合物LB-二聚体及0.02％拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体，且未检测到任何15S-拉坦前列烯布诺德。纯度：>99.95％。
虽然已参考说明性实例描述了本发明，但应理解，所属领域的技术人员可易于实现的任何修改或更改将属于本说明书和所附权利要求书的揭示内容的范围内。

Claims (9)

1.一种制备拉坦前列烯布诺德(latanoprostene bunod)的方法，其包含使拉坦前列素酸(latanoprost acid)与1,4-丁二醇二硝酸酯反应。
2.如权利要求1所述的方法，其进一步包含藉由以下纯化所述拉坦前列烯布诺德：
用包含残基-SiRaRbRc的硅烷化剂使所述拉坦前列烯布诺德中的所有羟基硅烷化以形成式LB-3Si的化合物
Figure FDA0003176833920000011
其中Ra、Rb及Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苯甲基、经取代苯基或经取代苯甲基；以及
使所述式LB-3Si的化合物脱硅烷化。
3.如权利要求1所述的方法，其进一步包含形成式LB-二聚体的化合物，
Figure FDA0003176833920000012
LB-二聚体。
4.一种式LB-3Si的化合物，
Figure FDA0003176833920000021
其中Ra、Rb及Rc各自独立地为C1-8烷基、苯基、苯甲基、经取代苯基或经取代苯甲基。
5.一种式LB-二聚体的化合物，
Figure FDA0003176833920000022
LB-二聚体。
6.一种拉坦前列烯布诺德组合物，其包括含量大于0.1％且小于5％的如权利要求5所述的式LB-二聚体的化合物、大于0.1％且小于3.5％的拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体及小于0.5％的15S-拉坦前列烯布诺德，以及残余溶剂及1,4-丁二醇二硝酸酯。
7.一种拉坦前列烯布诺德组合物，其包括含量大于0.1％且小于5％的如权利要求5所述的式LB-二聚体的化合物、大于0.01％且小于0.1％的拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体及小于0.1％的量的15S-拉坦前列烯布诺德，以及残余溶剂及1,4-丁二醇二硝酸酯。
8.一种拉坦前列烯布诺德组合物，其包括含量大于0％且小于0.1％的如权利要求5所述的式LB-二聚体的化合物、大于0.1％且小于3.5％的拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体，且含有小于0.5％的15S-拉坦前列烯布诺德。
9.一种拉坦前列烯布诺德组合物，其包括含量大于0％且小于0.1％的如权利要求5所述的式LB-二聚体的化合物、大于0.01％且小于0.1％的拉坦前列烯布诺德的5,6-反式异构体及小于0.1％的15S-拉坦前列烯布诺德。
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