CN114685554A - 一种4aa非对映异构体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4AA非对映异构体的制备方法。具体公开了一种如式II所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，化合物A4在有机碱的作用下进行差向异构化反应，得到所述如式II所示化合物；所述如式II所示化合物在冰水和乙酸的混合溶液中可进一步进行脱保护反应，得如式I所示4AA非对映异构体。该制备方法能定向合成目标产物，且后续步骤纯化简单，能以较佳地收率和纯度得到4AA非对映异构体。
Description
技术领域
本发明涉及一种4AA非对映异构体的制备方法。
背景技术
4AA化学名为(3R,4R)-4-乙酸基-3-[(R)-(叔丁基二甲基硅)氧基]-2-氮杂环丁酮，是合成青霉烯和碳青霉烯抗生素母环的关键起始原料，主要用于合成各类培南类抗生素，如亚胺培南、比阿培南、美罗培南和法罗培南等，
4AA有三个手性中心和一个β-内酰胺环，合成难度大，其合成过程中会产生多种非对映异构体，为了对4AA制备过程中进行质量控制，需要制备4AA的非对映异构体。分析4AA非对映异构体和研究其制备方法对提高4AA制备的产率和纯度有着重要的作用，且对合成的4AA产品的品质把控有着至关重要的作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术不能定向合成特定的4AA非对映异构体，选择性差且后续的制备纯化困难，为此，本发明提供一种4AA非对映异构体的制备方法，该制备方法能高效定向合成4AA非对映异构体且后续步骤纯化简单。
本发明通过下述方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式II所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，化合物A4在有机碱的作用下进行差向异构化反应，得到所述如式II所示化合物，
所述差向异构化反应中，所述有机碱优选为金属锂盐，所述金属锂盐优选为二异丙基氨基锂、正丁基锂和六甲基二硅氨基锂中的一种或多种，更优选为二异丙基氨基锂和/或六甲基二硅氨基锂。
所述差向异构化反应中，所述溶剂优选为无水溶剂；所述无水溶剂为含水量为0.01％以下的溶剂，所述百分数是指质量百分数。
所述差向异构化反应中，所述溶剂的种类可为本领域常规，优选为醚类溶剂和/或烃类溶剂。
所述差向异构化反应中，所述醚类溶剂优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种，更优选为四氢呋喃。
所述差向异构化反应中，所述烃类溶剂优选为正己烷、氯仿和二氯甲烷中的一种或多种，更优选为正己烷。
所述差向异构化反应中，所述化合物A4和所述溶剂的质量比可为本领域常规，优选为1:(15～20)，例如1:18。
所述差向异构化反应中，所述化合物A4和所述有机碱的摩尔比可为本领域常规，优选为(0.2～0.4):1，例如0.28:1或0.31:1。
所述差向异构化反应中，较佳地，所述有机碱溶于有机溶剂中，以有机碱的有机溶液的形式参与反应。所述有机溶剂可为本领域常规，优选为烃类溶剂和/或醚类溶剂。所述烃类溶剂优选为正己烷和/或甲苯，例如正己烷；所述醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或甲基叔丁基醚。较佳地，所述有机碱的有机溶液中，有机碱的摩尔浓度为2mol/L。
所述差向异构化反应中，较佳地，所述化合物A4与所述溶剂混合，得到含所述化合物A4的溶液，所述有机碱的有机溶液加入至含所述化合物A4的溶液中得混合溶液。所述有机碱的有机溶液较佳地滴加至含所述化合物A4的溶液中。
所述差向异构化反应中，较佳地，所述有机碱的有机溶液加入至-80～-30℃(例如-78℃)的含所述化合物A4的溶液中。
所述差向异构化反应中，较佳地，所述有机碱的有机溶液加入完毕后，于1～3h(例如2h)内将所述混合溶液升温至0～30℃(例如20℃)，并优选保温0.5～4h(例如1h或3h)。
本发明中，所述如式II所示化合物的制备方法还可包括如下步骤：在溶剂中，化合物4AA和三甲基氯硅烷在碱的作用下进行氨基保护反应，得所述化合物A4，
在所述氨基保护反应中，所述碱可为本领域常规，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺和吡啶中的一种或多种，更优选为三乙胺。
在所述氨基保护反应中，所述溶剂可为本领域常规，优选为醚类溶剂和/或烃类溶剂，更优选为醚类溶剂。
在所述氨基保护反应中，所述醚类溶剂可为本领域常规，优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种，更优选为四氢呋喃。
在所述氨基保护反应中，所述烃类溶剂可为本领域常规，优选为氯仿和/或二氯甲烷。
在所述氨基保护反应中，所述化合物4AA和所述溶剂的质量比可为本领域常规，优选为1:(8～12)，例如1:10.5。
在所述氨基保护反应中，所述化合物4AA和所述碱的质量比可为本领域常规，优选为(1.5～2.5):1，例如1.9:1。
在所述氨基保护反应中，所述化合物4AA和所述三甲基氯硅烷的质量比可为本领域常规，优选为1:(1～1.2)，例如1:1.05。
在所述氨基保护反应中，较佳地，所述化合物4AA、碱与所述溶剂混合，得到含所述化合物4AA和碱的混合溶液，所述三甲基氯硅烷加入至含所述化合物4AA和碱的混合溶液中。所述三甲基氯硅烷较佳地滴加至含所述化合物4AA和碱的混合溶液中。
在所述氨基保护反应中，较佳地，所述三甲基氯硅烷加入至0～10℃的含所述化合物4AA和碱的混合溶液中。
在所述氨基保护反应中，较佳地，所述三甲基氯硅烷加入完毕后，将所述三甲基氯硅烷、所述化合物4AA和所述碱的混合溶液升温至40℃，并优选反应2h。
在所述氨基保护反应中，所述反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述化合物4AA消失或不再反应时作为反应终点。
在所述氨基保护反应中，所述氨基保护反应还可包括后处理，所述后处理包括如下步骤：冷却、浓缩、纯化。
在所述氨基保护反应中，在所述后处理步骤中，所述反应体系冷却的温度可为本领域常规，例如冷却至20℃。
在所述氨基保护反应中，在所述后处理步骤中，所述纯化可为本领域常规，优选为柱层析。
本发明提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式II所示化合物在冰水和乙酸的混合溶液中进行脱保护反应，得所述如式I所示化合物，
在所述脱保护反应中，所述如式II所示化合物可通过以下方法制备得到：在溶剂中，所述化合物A4在有机碱的作用下进行差向异构化反应，得到含如式II所示化合物的混合液；
所述差向异构化反应的条件和操作如前任一项所述。
较佳地，所述含如式II所示化合物的混合液未经任何后处理，直接在冰水和乙酸的混合溶液中进行所述脱保护反应。
在所述脱保护反应中，所述乙酸和所述含如式II所示化合物的混合液的质量比可为本领域常规，优选为1:(40～50)，例如1:44或1:45。
在所述脱保护反应中，所述冰水和乙酸的质量比可为本领域常规，优选(10～30):1，例如19:1，所述冰水为冰与水的混合物，其在一标准大气压下温度为0℃(摄氏度)。
在所述脱保护反应中，所述脱保护反应还进一步包括后处理，所述后处理包括如下步骤：分液、萃取、洗涤、浓缩、干燥、纯化。
在所述脱保护反应中，在所述后处理步骤中，所述分液优选采用有机溶剂和水，所述有机溶剂可为本领域常规，优选为酯类溶剂；所述水优选采用冰水。
在所述脱保护反应中，在所述后处理步骤中，所述酯类溶剂可为本领域常规，例如乙酸乙酯。
在所述脱保护反应中，在所述后处理步骤中，所述有机溶剂和所述冰水的质量比可为本领域常规，例如2:1。
在所述脱保护反应中，在所述后处理步骤中，所述萃取可为本领域常规，较佳地，采用乙酸乙酯进行萃取。
在所述脱保护反应中，在所述后处理步骤中，所述洗涤可为本领域常规，较佳地，采用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。
在所述脱保护反应中，在所述后处理步骤中，所述纯化可为本领域常规，优选采用柱层析。
本发明中，所述如式I所示化合物的制备方法还可进一步包括如下步骤：在溶剂中，化合物4AA和三甲基氯硅烷在碱的作用下氨基保护反应，得化合物A4，
所述氨基保护反应的条件和操作如前任一项所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种4AA非对映异构体的制备方法，该制备方法能定向合成目标产物，且后续步骤纯化简单，能够以较佳地收率和纯度得到4AA非对映异构体。
附图说明
图1为实施例2中如式I所示化合物的HPLC图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物A4的合成
20℃下向500mL的三口瓶中加入300g四氢呋喃，28.7g的4AA和15g的三乙胺。体系冷却到0～10℃，滴加30g三甲基氯硅烷，滴毕，将体系升温到40℃，再反应2h。待TLC显示原料4AA全部消耗后，体系冷却到20℃并浓缩除去四氢呋喃得到A4粗品，柱层析纯化一次得到A4纯品21.8g，收率60.5％，纯度97.9％。
实施例2如式I所示化合物的合成
20℃下向500mL的三口瓶中加入200g无水四氢呋喃(含水0.01％以下)，10g化合物A4。体系冷却到-78℃，开始滴加50mL的六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)(2M，正己烷)，滴加完毕，体系在2h内升温到20℃并保温1h，得含如式II所示化合物的混合溶液，使用HPLC进行检测，反应体系淬灭到100g的冰水中(含5.0g乙酸)。体系减压浓缩，再向浓缩残留物中加入100g乙酸乙酯和50g冰水，分液；下层水相再用20g的乙酸乙酯萃取一次，合并有机相并用50g饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，有机相浓缩、干燥得到粗品，再用柱层析纯化得到白色固体，即如式I所示化合物，重量：4.2g，收率52.0％，纯度96.8％。
1H NMR(CDCl3,400M):δ:6.38(br,1H),5.76(br,1H),4.23～4.19(s,1H),2.10(s,3H),1.26(s,3H),0.88(s,9H),0.07～0.06(s,6H)。
LC-MS计算：287.16，检测：288.2。
HPLC的色谱条件：色谱柱为Waters Xterra MS C18(50*4.6mm,2.5μm)；流动相A为1.5％乙腈的7.8mM的磷酸盐溶液；流动相B为20％乙腈的7.8mM的磷酸盐溶液；检测波长为200nm；流速为1.0mL/min；进样体积为10μL；浓度：1mg/mL；
经HPLC分析，结果如下表1和图1所示：
表1 HPLC分析结果
从表1可知，经HPLC分析得到如式I所示化合物的保留时间为10.397min。
实施例3如式I所示化合物的合成
20℃下向500mL的三口瓶中加入200g无水正己烷(含水0.01％以下)，11.2g化合物A4。体系冷却到-78℃，开始滴加50mL的二异丙基氨基锂(LDA)(2M，正己烷)，滴加完毕，体系在2h内升温到0℃并保温3h，得含如式II所示化合物的混合溶液，使用HPLC进行检测，反应体系淬灭到100g的冰水中并在20℃下搅拌1h(含5.0g乙酸)。体系减压浓缩，再向浓缩残留物中加入100g乙酸乙酯和50g冰水，分液；下层水相再用20g的乙酸乙酯萃取一次，合并有机相并用50g饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，有机相浓缩、干燥得到粗品，再用柱层析纯化得到白色固体，即如式I所示化合物，重量：3.4g，收率42.7％，纯度93.4％。
对比例1
步骤一：化合物A6的合成
20℃下向500mL的三口瓶中加入300g四氢呋喃，28.7g的4AA和15g的三乙胺。体系冷却到0～10℃，滴加42g三叔丁基二甲基氯硅烷，滴毕，将体系升温到40℃，再反应8h。待TLC显示原料4AA全部消耗后，体系冷却到20℃并浓缩除去四氢呋喃得到A6粗品，柱层析纯化一次得到A6纯品17.5g，收率43.7％，纯度92.4％。
步骤二：如式I所示化合物的合成
20℃下向500mL的三口瓶中加入200g无水四氢呋喃(含水0.01％以下)，11.2g化合物A6。体系冷却到-78℃，开始滴加50mL的六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)(2M，正己烷)，滴加完毕，体系在2h内升温到20℃并保温1h，得含如式III所示化合物的混合溶液，使用HPLC进行检测，反应体系淬灭到100g的冰水中并在20℃下搅拌1h(含5.0g乙酸)。体系减压浓缩，再向浓缩残留物中加入100g乙酸乙酯和50g冰水，分液；下层水相再用20g的乙酸乙酯萃取一次，合并有机相并用50g饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，有机相浓缩、干燥得到粗品，再用柱层析纯化得到白色固体，即如式I所示化合物，重量：3.1g，收率39.2％，纯度87.1％。
对比例2如式I所示化合物的合成
20℃下向500mL的三口瓶中加入200g无水正己烷(含水0.01％以下)，11.2g化合物A4。体系冷却到-78℃，开始滴加50mL的六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)(2M，正己烷)，滴加完毕，体系在2h内升温到10℃并保温2h，得含如式II所示化合物的混合溶液，使用HPLC进行检测，反应体系淬灭到100g的冰水中并在20℃下搅拌1h(含5.0g浓盐酸)。体系减压浓缩，再向浓缩残留物中加入100g乙酸乙酯和50g冰水，分液；下层水相再用20g的乙酸乙酯萃取一次，合并有机相并用50g饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，有机相浓缩、干燥得到粗品，再用柱层析纯化得到白色固体，即如式I所示化合物，重量：5.9g，收率73.9％，纯度43.7％。
Claims (12)
1.一种如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，化合物A4在有机碱的作用下进行差向异构化反应，得到所述如式II所示化合物，
2.如权利要求1所述的如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，在所述差向异构化反应中，所述有机碱为金属锂盐，所述金属锂盐优选为二异丙基氨基锂、正丁基锂和六甲基二硅氨基锂中的一种或多种，更优选为二异丙基氨基锂和/或六甲基二硅氨基锂；
和/或，在所述差向异构化反应中，所述溶剂为无水溶剂；所述无水溶剂优选为含水量为0.01％以下的溶剂，所述百分数是指质量百分数；
和/或，在所述差向异构化反应中，所述溶剂的种类为醚类溶剂和/或烃类溶剂；所述醚类溶剂优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种，更优选为四氢呋喃；所述烃类溶剂优选为正己烷、氯仿和二氯甲烷中的一种或多种，更优选为正己烷；
和/或，在所述差向异构化反应中，所述化合物A4和所述溶剂的质量比为1:(15～20)，例如1:18；
和/或，在所述差向异构化反应中，所述化合物A4和所述有机碱的摩尔比为(0.2～0.4):1，例如0.28:1或0.31:1。
3.如权利要求2所述的如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，在所述差向异构化反应中，所述有机碱溶于有机溶剂，以有机碱的有机溶液的形式参与反应；所述化合物A4与所述溶剂混合，得到含所述化合物A4的溶液；所述有机碱的有机溶液加入至含所述化合物A4的溶液中得混合溶液；较佳地，所述有机碱的有机溶液滴加至含所述化合物A4的溶液中。
4.如权利要求3所述的如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，在所述差向异构化反应中，所述有机碱的有机溶液中，所述有机溶剂为烃类溶剂和/或醚类溶剂；所述烃类溶剂优选为正己烷和/或甲苯，例如正己烷；所述醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或甲基叔丁基醚；
和/或，在所述差向异构化反应中，所述有机碱的有机溶液中，有机碱的摩尔浓度为2mol/L；
和/或，在所述差向异构化反应中，所述有机碱的有机溶液加入至-80～-30℃(例如-78℃)的含所述化合物A4的溶液中；
和/或，在所述差向异构化反应中，所述有机碱的有机溶液加入完毕后，于1～3h(例如2h)内将所述混合溶液升温至0～30℃(例如20℃)，并保温0.5～4h(例如1h或3h)。
5.如权利要求1所述的如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式II所示化合物的制备方法还包括如下步骤：在溶剂中，化合物4AA和三甲基氯硅烷在碱的作用下进行氨基保护反应，得所述化合物A4，
6.如权利要求5所述的如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，在所述氨基保护反应中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺和吡啶中的一种或多种，优选为三乙胺；
和/或，在所述氨基保护反应中，所述溶剂为醚类溶剂和/或烃类溶剂，优选为醚类溶剂；所述醚类溶剂优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种，更优选为四氢呋喃；所述烃类溶剂优选为氯仿和/或二氯甲烷；
和/或，在所述氨基保护反应中，所述化合物4AA和所述溶剂的质量比为1:(8～12)，例如1:10.5；
和/或，在所述氨基保护反应中，所述化合物4AA和所述碱的质量比为(1.5～2.5):1，例如1.9:1；
和/或，在所述氨基保护反应中，所述化合物4AA和所述三甲基氯硅烷的质量比为1:(1～1.2)，例如1:1.05；
和/或，在所述氨基保护反应中，所述氨基保护反应还包括后处理，所述后处理包括如下步骤：冷却、浓缩、纯化；较佳地，将反应体系冷却至20℃；所述纯化优选为柱层析。
7.如权利要求5所述的如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，在所述氨基保护反应中，所述化合物4AA、碱与所述溶剂混合，得到含所述化合物4AA和碱的混合溶液；所述三甲基氯硅烷加入至含所述化合物4AA和碱的混合溶液中；较佳地，所述三甲基氯硅烷滴加至含所述化合物4AA和碱的混合溶液中；
在所述氨基保护反应中，较佳地，所述三甲基氯硅烷加入至0～10℃的含所述化合物4AA和碱的混合溶液中；
在所述氨基保护反应中，较佳地，将所述三甲基氯硅烷、所述化合物4AA和所述碱的混合溶液升温至40℃，并优选反应2h。
8.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：将如式II所示化合物在冰水和乙酸的混合溶液中进行脱保护反应，得所述如式I所示化合物，
9.如权利要求8所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，
在所述脱保护反应中，所述如式II所示化合物通过以下方法制备得到：在溶剂中，所述化合物A4在有机碱的作用下进行差向异构化反应，得到含如式II所示化合物的混合液；
较佳地，在所述脱保护反应中，所述乙酸和所述含如式II所示化合物的混合液的质量比为1:(40～50)，例如1:44或1:45；
较佳地，所述含如式II所示化合物的混合液未经任何后处理，直接在冰水和乙酸的混合溶液中进行所述脱保护反应；
所述差向异构化反应的条件和操作如权利要求1～4任一项所述。
10.如权利要求8所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述脱保护反应中，所述冰水和乙酸的质量比为(10～30):1，例如19:1；
和/或，所述冰水为冰与水的混合物，其在一标准大气压下温度为0℃；
和/或，所述脱保护反应中，还包括后处理，所述后处理包括如下步骤：分液、萃取、洗涤、浓缩、干燥、纯化。
11.如权利要求10所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，在所述脱保护反应中，当还包括后处理时，在所述后处理步骤中，所述分液采用有机溶剂和水；所述有机溶剂优选为酯类溶剂，例如乙酸乙酯；所述水优选采用冰水；所述有机溶剂和所述冰水的质量比优选为2:1；
和/或，在所述脱保护反应中，当还包括后处理时，在所述后处理步骤中，所述萃取采用乙酸乙酯进行萃取；
和/或，在所述脱保护反应中，当还包括后处理时，在所述后处理步骤中，所述洗涤采用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤；
和/或，在所述脱保护反应中，当还包括后处理时，在所述后处理步骤中，所述纯化采用柱层析。
12.如权利要求9所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式I所示化合物的制备方法还包括如下步骤：在溶剂中，化合物4AA和三甲基氯硅烷在碱的作用下氨基保护反应，得所述化合物A4，
所述氨基保护反应的条件和操作如权利要求5-7任一项所述。
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