CN114773378A - 一种培南类药物中间体的非对映异构体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种培南类药物中间体的非对映异构体的合成方法，本发明合成的化合物(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮是培南类药物的关键中间体4AA的非对映异构体，对建立4AA的检测方法，分析4AA的含量，并控制4AA生产中的杂质限度具有重要意义，为4AA的质量控制提供了重要保障；

Description

一种培南类药物中间体的非对映异构体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种培南类药物中间体的非对映异构体的合成方法。
背景技术
(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，以下简称为4AA，是合成培南类药物的关键中间体，在医药合成领域有着重要的用途。4AA结构有三个手性中心并且含有一个内酰胺环，立体选择性地构建内酰胺环是合成的关键与难点。在培南类抗生素的制备中，关键母核4AA具有非常重要的作用，所有的碳青霉烯类药物都要通过4AA来进一步反应制备。现有技术已知的制备4AA的方法有很多，其中，以苏氨酸为原料的路线一直以原料廉价、易得备受重视。
在4AA的合成过程中，往往会产生一些影响药物纯度的物质，称之为杂质，包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂等。杂质分析是药学研究的重要内容，同时涉及到药品的安全有效性。因此，合成及得到潜在杂质，对建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度起到关键作用。4AA含有三个手性中心，因而有一个对映异构体杂质6个两两对映的非对映异构体杂质。本发明公布了一种4AA非对映异构体(3S，4S)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法，该非对映体构体结构如下：
Figure BDA0003621918120000011
(3S，4S)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮
发明内容
本发明的目的是提供一种4AA非对映异构体(3S，4S)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种培南类药物中间体的非对映异构体10的合成方法，包括以下步骤：
第一步：D-苏氨酸在盐酸与亚硝酸钠作用下发生重氮化、氯代，再于碱性物质作用下缩合(分子内亲核取代)得到化合物1；
所述碱性物质为氢氧化钠；
所述重氮化的温度为-5～5℃，并于该温度下一锅法完成氯代；所述碱性物质投料温度不超过5℃，并于室温(20～30℃)下完成缩合；
第二步：对甲氧基苯胺与氯乙酸乙酯在碱性物质作用、100～120℃的条件下发生亲核取代反应得到化合物2；
所述碱性物质为三乙胺；
第三步：化合物1与化合物2在缩合剂作用、0～20℃的条件下发生缩合反应得到化合物3；
所述缩合剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种；优选N,N'-二环己基碳二亚胺；
第四步：化合物3在大位阻碱作用、无水无氧、-30～0℃的条件下反应得到化合物4；
所述大位阻碱选自二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂中的一种，优选双三甲基硅基胺基锂；
所述大位阻碱在-20～-30℃下投料；
第五步：化合物4与对硝基苯甲酸通过Mitsunobu反应得到化合物5；
所述Mitsunobu反应中使用的试剂为三苯基膦、偶氮试剂；所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯中的一种，优选偶氮二甲酸二乙酯；
该步反应在-15℃下投料，并在室温下完成反应；
第六步：化合物5在弱碱的乙醇溶液中发生醇解得到化合物6；
所述弱碱选自碳酸钾、碳酸钠中的一种，优选碳酸钾；溶剂为无水乙醇，避免副产物产生；
该步反应在室温下进行；
第七步：化合物6与叔丁基二甲基氯硅烷在25～50℃下反应得到化合物7；
所述叔丁基二甲基氯硅烷在0℃下投料；
第八步：化合物7在碱性物质作用、40～60℃的条件下酯水解，再酸化得到化合物8；
所述碱性物质为氢氧化钠；
第九步：在乙酸/乙酸酐的混合溶剂中，四氧化三铅存在的条件下，化合物8于50～70℃发生氧化脱羧反应并在C4位上乙酰氧基得到化合物9；
所述乙酸与乙酸酐的体积比为1：1；
第十步：在-25～-15℃下，化合物9经硝酸铈铵氧化脱去对甲氧基苯基得到目标产物10；
合成路线如下：
Figure BDA0003621918120000021
本发明的有益效果在于：
本发明得到的化合物(3S，4S)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮对建立4AA的检测方法，分析4AA的含量，并控制4AA生产中的杂质限度具有重要意义，为4AA的质量控制提供了重要保障。
附图说明
图1(3S，4S)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮1HNMR谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：中间体1化合物的制备
在0℃下，将23.8g D-苏氨酸溶解于133mL 7.5M HCl，向体系中缓慢滴加40％(w/v)的22.8g亚硝酸钠水溶液并保持体系温度0℃(插温度计)。滴加完毕后，0℃下继续搅拌反应0.5小时后逐渐升温至室温，室温继续搅拌2小时。2小时后，加100mL水搅拌均匀，在0℃下缓慢滴加88mL 20％的氢氧化钠水溶液同时控制体系温度不超过5℃，滴毕，转移至室温反应3小时。反应完毕，0℃下，用7.5M HCl中和NaOH并调节pH至1-2，用EA萃取后旋干得油状液体产物中间体1化合物17.5g，产率85.8％。
实施例2：中间体2化合物的制备：
在1L圆底烧瓶中，加入200mL三乙胺和24.6g对甲氧基苯胺，110℃下加热回流，缓慢滴加氯乙酸乙酯，滴加完毕后反应2小时。体系降温至80℃后可改搭蒸馏装置回收三乙胺，烧瓶壁上得到灰褐色固体，刮出后水洗，再用适量乙醇搅拌过夜，冷冻降温至0℃后灰黑色固体产物析出。过滤后滤饼用冷的乙醇：水＝1：1洗涤并干燥得中间体2化合物34.7g，产率82.9％，避光保存。
实施例3：中间体3化合物的制备
将5.1g中间体1溶于75mL二氯甲烷中，在0℃下加入10.5g中间体2，搅拌十分钟，然后滴加15mL溶有10.3g N,N'-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液，继续搅拌2小时。反应完毕，旋干大部分溶剂后加入乙醚搅拌后冷冻至-10℃，再抽滤除去反应产生的二环己基脲。滤液旋干过柱，石油醚：乙酸乙酯＝2：1洗脱，得到中间体3化合物11.8g，产率80.5％。
实施例4：中间体4化合物的制备
冰机冷却至-30℃，取三颈烧瓶充分干燥无水，将11.7g中间体3化合物加入，氮气保护后，加入150mL无水四氢呋喃，置于冰机中搅拌至反应体系温度降低到-30℃，缓慢滴加60mL双三甲基硅基胺基锂(1mol/L的四氢呋喃溶液)，控制温度不高于-20℃，滴加完毕后冰机温度升至0℃，继续搅拌2小时。2M盐酸淬灭过量的双三甲基硅基胺基锂，乙酸乙酯萃取，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝1：1洗脱，得中间体4化合物9.8g，产率83.7％。
实施例5：中间体5化合物的制备
冰机降温到-15℃，将10g中间体4化合物、8.6g对硝基苯甲酸、15g三苯基膦加入到干燥的圆底烧瓶中，加入150mL无水THF，-15℃下滴加6.6mL偶氮二甲酸二乙酯。滴毕，缓慢升至室温，继续反应4小时。旋干溶剂，乙酸乙酯和水萃取，酯层旋干过柱，石油醚：乙酸乙酯＝4：1洗脱。得中间体5化合物10.7g，产率71.2％。
实施例6：中间体6化合物的制备
将10g中间体5化合物溶于100mL无水乙醇中，加3.5g碳酸钾，室温剧烈搅拌8小时，旋干，乙酸乙酯和水萃取，合并有机相旋干，无需进一步处理直接用于下一步。
实施例7：中间体7化合物的制备
将所得的粗品中间体化合物6溶于10mL DMF中，0℃下加入5.1g叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌过夜。乙酸乙酯和水萃取，有机相旋干后过柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝1：1洗脱，得到中间体7化合物6.2g，两步产率67.4％。
实施例8：中间体8化合物的制备
将4.1g中间体7化合物溶于25mL甲醇中，滴加4.8mL 1M氢氧化钠水溶液，升温至50℃，反应3小时，旋干甲醇，用乙酸乙酯和水萃取，加入1M HCl调酸至pH＝2，酯层旋干后得到中间体8化合物3.2g，产率84.4％。
实施例9：中间体9化合物的制备
在圆底烧瓶中加入10mL乙酸和10mL乙酸酐混合搅拌，加入8.3g红色四氧化三铅，升温至50℃下搅拌，待体系颜色由红色变为粉白色，加入5mL溶有3.8g中间体8化合物的乙酸溶液，保持温度继续反应2小时。旋干乙酸和乙酸酐，用乙酸乙酯和水萃取，有机相旋干，无需进一步纯化，得到中间体9化合物3.7g，产率96.7％。
实施例10：式a化合物的制备
取圆底烧瓶将3.9g中间体9化合物溶于100mL乙腈(或者溶剂也可以是四氢呋喃)中，将体系置于-20℃中，温度稳定后向体系中滴加硝酸铈铵的水溶液(50mmol，c＝0.5mmol/mL)，滴加完后搅拌30min。反应结束，加入亚硫酸钠搅拌淬灭醌，接着用碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，加入乙酸乙酯萃取，酯层合并后旋干得到棕色油状液体。过柱(PE:EA＝1:1)纯化后得式10化合物2.3g，产率80.7％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.50(s,1H),5.86(d,J＝1.3Hz,1H),4.27–4.22(m,1H),3.21(dd,J＝3.4,1.3Hz,1H),2.13(s,3H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H),0.89(s,9H),0.09(d,J＝8.1Hz,6H)。

Claims (8)

1.一种培南类药物中间体的非对映异构体10的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：D-苏氨酸在盐酸与亚硝酸钠作用下发生重氮化、氯代，再于碱性物质作用下缩合得到化合物1；
所述碱性物质为氢氧化钠；
第二步：对甲氧基苯胺与氯乙酸乙酯在碱性物质作用、100～120℃的条件下发生亲核取代反应得到化合物2；
所述碱性物质为三乙胺；
第三步：化合物1与化合物2在缩合剂作用、0～20℃的条件下发生缩合反应得到化合物3；
所述缩合剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种；
第四步：化合物3在大位阻碱作用、无水无氧、-30～0℃的条件下反应得到化合物4；
所述大位阻碱选自二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂中的一种；
第五步：化合物4与对硝基苯甲酸通过Mitsunobu反应得到化合物5；
所述Mitsunobu反应中使用的试剂为三苯基膦、偶氮试剂；所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯中的一种；
第六步：化合物5在弱碱的乙醇溶液中发生醇解得到化合物6；
所述弱碱选自碳酸钾、碳酸钠中的一种；
第七步：化合物6与叔丁基二甲基氯硅烷在25～50℃下反应得到化合物7；
第八步：化合物7在碱性物质作用、40～60℃的条件下酯水解，再酸化得到化合物8；
所述碱性物质为氢氧化钠；
第九步：在乙酸/乙酸酐的混合溶剂中，四氧化三铅存在的条件下，化合物8于50～70℃发生氧化脱羧反应并在C4位上乙酰氧基得到化合物9；
第十步：在-25～-15℃下，化合物9经硝酸铈铵氧化脱去对甲氧基苯基得到目标产物10；
合成路线如下：
Figure FDA0003621918110000011
2.如权利要求1所述的培南类药物中间体的非对映异构体10的合成方法，其特征在于，第一步中，所述重氮化的温度为-5～5℃，并于该温度下一锅法完成氯代。
3.如权利要求1所述的培南类药物中间体的非对映异构体10的合成方法，其特征在于，第一步中，所述碱性物质投料温度不超过5℃，并于室温下完成缩合。
4.如权利要求1所述的培南类药物中间体的非对映异构体10的合成方法，其特征在于，第四步中，所述大位阻碱在-20～-30℃下投料。
5.如权利要求1所述的培南类药物中间体的非对映异构体10的合成方法，其特征在于，第五步反应在-15℃下投料，并在室温下完成反应。
6.如权利要求1所述的培南类药物中间体的非对映异构体10的合成方法，其特征在于，第六步反应在室温下进行。
7.如权利要求1所述的培南类药物中间体的非对映异构体10的合成方法，其特征在于，第七步中，所述叔丁基二甲基氯硅烷在0℃下投料。
8.如权利要求1所述的培南类药物中间体的非对映异构体10的合成方法，其特征在于，第九步中，所述乙酸与乙酸酐的体积比为1：1。
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