CN1696113A - 一种氮杂环丁酮的立体选择性合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)所示的3R，4R－3－[(1R)－叔丁基二甲基硅氧乙基]－4－乙酰氧基－2－氮杂环丁酮的立体选择性合成工艺，以化合物(3R，4R)－3－[(1R)－羟乙基]－4－乙酰基－1－对甲氧基苯基－2－氮杂环丁酮(II)为原料，经过TBDMS保护羟基、分批加入间氯过氧苯甲酸氧化和硝酸铈铵饱和水溶液脱除N上的保护基三步反应合成。式(I)化合物可在碳青霉烯和青霉烯类药物的合成中用作中间体。本发明的方法合成步骤少，立体选择性和收率较高，成本低，可用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及式(I)所示的3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的立体选择性合成工艺及其合成中间体。发明制备的式(I)化合物可在碳青霉烯和青霉烯类药物的合成中用作中间体。
背景技术
氮杂环丁酮类化合物3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮I是新型高效抗菌药物碳青霉烯和青霉烯类药物合成的关键中间体，如用于合成碳青霉烯类抗生素亚胺培南和美洛培南[J.Org.Chem.，57(15)4243-4249，1992；Tetrahedron，47(16-17)，2801-2820，1991]。
该化合物结构中有3个手性中心，因此存在8种立体异构体，有较大的合成难度。关于I的合成工艺虽已有文献报道，但是大都合成路线长，收率较低，操作烦琐，成本较高，难以实现工业化生产。如Yoshimitsu Nagao(J.Org.Chem.，1992，57(15)：4232-4237)报道的以3-苄氧基丙酸与手性试剂(R)-噻唑烷硫酮缩合，经过九步反应得到目标化合物，收率34％，且手性助剂的价格昂贵；Martel A.(Can.J.Chem.，1987，65，2179-2181)报道的方法，以6-氨基青霉烷酸为原料，七步反应得到目标化合物，收率36％，但最后一步立体选择性较低，只有7∶3，而且合成路线中使用了较少用的试剂Zn-Ag合剂，制备和后处理麻烦。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备式I化合物的新方法。
式I化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法，
它包括使式IV的(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮溶于可与水混溶的有机溶剂中，分批加入硝酸铈铵的饱和水溶液，经氧化、脱保护基得到化合物I。
其中所述式IV化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮可以是如下制备的：
将式III的(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮溶于惰性溶剂中，加入氧化剂进行氧化和Bayer-Village重排反应，得到化合物IV。
其中上述式III化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮可以是如下制备的：
将式II的(3R，4R)-3-[(1R)-羟乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮与叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑催化下在偶极非质子溶剂中进行反应，得到化合物III。
优选的，本发明采用如下合成路线：
由化合物II→III→IV→I制备化合物I，起始原料化合物II在市场上已有商品供应。其中化合物II可采用L-苏氨酸为原料，经四步反应合成而得。本发明工艺中所用到的中间体化合物III和IV是新的。
具体讲，本发明的技术方案如下，
(1)式III化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮的制备：
本步反应的化学反应式如下：
式II化合物(3R，4R)-3-[(1R)-羟乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮、叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑催化下进行反应。反应在偶极非质子溶剂中进行，优选的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜，更优选的是N，N-二甲基甲酰胺；反应时间10-30小时，优选15-20小时；反应温度为0-50℃，优选20-30℃；所得产品已有足够的纯度，可不经进一步纯化，直接投入下一步反应。
(2)式IV化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮的制备：
本步的化学反应式如下：
将式III化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮溶于惰性溶剂中进行氧化、重排反应(Bayer-Village反应)。所用的氧化剂可以是有机氧化剂、无机氧化剂。优选的有机氧化剂包括过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化苯甲酸酐；优选的无机氧化剂包括过氧化氢、过硫酸铵；最优选的是间氯过氧苯甲酸。氧化剂最好分次加入。反应优选在二氯甲烷、氯仿等惰性溶剂中进行，最优选的是毒性较低、易于回收的二氯甲烷。反应时间1-20小时，优选8-12小时；反应温度为0-50℃，优选20-30℃。
用过酸如间氯过氧苯甲酸等合成化合物IV时，发生了Baeyer-village反应。过酸的氧原子进攻化合物III 4位乙酰基的羰基碳原子时，由于3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]的空间位阻，过酸主要从如图所示的箭头1的方向进攻，得到S构型的过渡态V；同样由于3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]的空间位阻，过酸的氧原子位于平面的上方能量较低，按照如图所示的方式重排得到了(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮IV。
(3)(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮I的制备：
本步的化学反应式如下：
式IV化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮溶于可与水混溶的有机溶剂如乙腈或四氢呋喃中，分批加入硝酸铈铵的饱和水溶液，经氧化、脱保护基得到化合物I。反应可在-40～0℃下进行，优选-10～-5℃。反应时间为0.5～5小时，优选1～2小时。
本发明的方法合成步骤少，立体选择性和收率较高，成本低，可用于工业化大生产合成。
化合物III制成后不经纯化，直接投入下一步反应。
本发明制备的3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮可在碳青霉烯和青霉烯类药物的合成中用作中间体。
具体实施方式
下述实施例只是为了进一步说明本发明，但是这并不意味着对本发明的任何限制。
实施例1：(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮III的制备：
1000ml圆底瓶中加入110g(0.42mol)(3R，4R)-3-[(1R)-羟乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮II、500mlN，N-二甲基甲酰胺、76.1g(0.50mol)叔丁基二甲基氯硅烷和38.3g(1.01mol)咪唑，室温下搅拌15小时。反应液用环己烷和0.8M的盐酸溶液萃取，有机相依次用饱和NaHCO3和饱和食盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥，减压蒸干得白色腊状固体152g，收率96.2％，m.p.：81-83℃。本品可不经进一步纯化，直接投入下一步反应。
实施例2：(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮IV的制备：
1000ml圆底瓶中加入20g(0.053mol)(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮III和400ml二氯甲烷，室温下，6小时内避光分五次加入64g(0.37mol)间氯过氧苯甲酸，加完后室温搅拌5小时。冰浴下用10％的NaHSO3溶液终止反应，溶液用乙醚萃取，有机相依次用10％的NaHSO3溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，粗品用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色固体16.7g，收率80％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：-0.01(s，3H)，0.05(s，3H)，0.73(s，9H)，1.31(d，J＝6.9，3H)，2.11(s，3H)，3.19(m，1H)，3.77(s，3H)，4.29(m，1H)，6.62(s，1H)，6.85，(d，J＝12，2H)，7.32(d，J＝12，2H)。
实施例3：(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮I的制备：
500ml三口瓶中加入4.5g(0.012mol)(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮IV和200ml乙腈，-10℃下分三次加入23.8g(0.044mol)硝酸铈铵的35ml水溶液，在-10℃搅拌50分钟。反应液用乙醚、饱和NaHCO3溶液和10％的NaHSO3溶液萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，粗品用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体化合物I2.54g，收率80％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：0.05(s，3H)，0.06(s，3H)，0.86(s，9H)，1.24(d，J＝5.7，3H)，2.10(s，3H)，3.18(d，J＝1.8，1H)，4.21(m，1H)，5.83(s，4位的C-H，1H)，6.51(brs，1H)。
MS(EI)m/z：230(M+.)，188(72)，144(91)，75(100).
Claims (12)
1.式I化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法，
它包括使式IV的(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮溶于可与水混溶的有机溶剂中，分批加入硝酸铈铵的饱和水溶液，经氧化、脱保护基得到化合物I。
2.根据权利要求1的制备方法，其中所述式IV化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮是如下制备的：
将式III的(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮溶于惰性溶剂中，加入氧化剂进行氧化和Bayer-Village重排反应，得到化合物IV。
3.根据权利要求2的制备方法，其中所述式III化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮是如下制备的：
将式II的(3R，4R)-3-[(1R)-羟乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮与叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑催化下在偶极非质子溶剂中进行反应，得到化合物III。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5、根据权利要求3的制备方法，其特征在于，所述的偶极非质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和它们的混合物。
6、根据权利要求2的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂选自过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化苯甲酸酐、过氧化氢、过硫酸铵和它们的混合物。
7、根据权利要求6的制备方法，其特征在于，氧化剂是分次加入。
8、根据权利要求2的制备方法，其特征在于，所述的惰性溶剂是非极性溶剂，选自二氯甲烷，氯仿等。
9、根据权利要求1的制备方法，其特征在于，硝酸铈铵的饱和水溶液是分批加入。
10、根据权利要求1的制备方法，其特征在于，与水混溶的有机溶剂包括乙腈，四氢呋喃等。
11.下式IV的(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮
12.式III化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮
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