CN1116294C - 3－甲氧基甲酰基－4,5二甲基噻吩的合成 - Google Patents

3－甲氧基甲酰基－4,5二甲基噻吩的合成 Download PDF

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Abstract

具有噻吩环的杀真菌剂可以从中间体化合物3-甲氧基甲酰基4，5-二甲基噻吩制造。这种化合物和有关的化合物可以在醇化物碱如NaOMe存在下，通过α-巯基酮如3-巯基-2-丁酮与丙烯酸酯如3-甲氧基丙烯酸甲酯反应，形成取代的四氢噻吩，然后用酸处理转化为芳香族噻吩。取代的四氢噻吩是一种新型化合物。

Description

3-甲氧基甲酰基-4，5二甲基噻吩的合成
发明背景
本发明一般涉及取代噻吩的合成，更具体涉及3-甲氧基甲酰基-4，5-二甲基噻吩的合成，这是一组杀真菌剂的一种中间体。在另一方面，本发明涉及一种新型的化合物，它是噻吩中间体的前体。
可以从目标中间体制造的一种杀真菌剂4，5-二甲基-N-2-丙烯基-2-(三甲基甲硅烷基)-3-噻吩甲酰胺，在美国专利5,486,621中提出其为新型化合物的权利要求。在那里提供了这种化合物的两种制备方法。在美国专利5,498,630中叙述了另一种方法，该专利更一般地涉及通过给予杀真菌剂来控制植物的全蚀(take-all)疾病。在实施例271中叙述了一种涉及的噻吩杀真菌剂，同时叙述了这种化合物的制备方法。
许多制造噻吩化合物的方法都已经公开。比如，在G.M.Coppola、R.E.Damon和H.Yu的SYNLETT，1995年11月，1143页中就叙述过一种涉及本发明方法的方法。这个方法在碱存在下，使α-巯基酮与磷取代的丙烯酸酯反应，形成取代的二氢噻吩环，由此可以制备相应的芳香族噻吩。据认为，为了进行成环加成反应，在2-位上存在含磷的部分是必须的。但当3-位被取代时，发现这就不是必须的，反应能够在某些碱存在下进行。如同在下面的叙述中将要看到的，可以应用此新方法制造具有各种取代基的噻吩环，包括那些标题化合物。
发明概述
在一个方面，本发明涉及制造如美国专利5,486,621的杀真菌剂的取代噻吩环和衍生物的一种新方法。此新方法是在溶解于质子惰性溶剂如甲苯中的醇化物碱如NaOMe存在下，让α-巯基酮，如从α-卤代酮如3-氯-2-丁酮制备的3-巯基-2-丁酮与丙烯酸酯如3-甲氧基丙烯酸甲酯反应。反应产物是取代的四氢噻吩，用酸处理可以将其转化为芳香族噻吩。反应通式可以写成如下的样子：
Figure C9881215100061
其中，R1和R2独立地选自氢、烷基、芳基、它们的取代等价物，以及由R1和R2形成的具有5～7个原子的环；X是适当的离去基团，如卤素(Cl、Br、I)或甲磺酰氧基；R3选自氢、烷基、芳基，以及它们的取代等价物；Z是CN或CO2R4，其中R4选自烷基和芳基以及它们的取代等价物、氢、Na、Li、K和NH4 +；且A是烷氧基，优选是C1-C6的直链或支链烷氧基。
在另一方面，本发明是制造杀真菌剂4，5-二甲基-N-2-丙烯基-2-(三甲基甲硅烷基)-3-噻吩甲酰胺的一种方法，还涉及分子中丙烯基被C2～C4支链或直链烷基链取代的化合物。
在另一个方面，本发明是如在上面反应示意图中所显示的噻吩中间体的前体化合物。
本发明涉及：
1.制备具有如下通式的取代的噻吩化合物的方法，
Figure C9881215100062
其中，R1和R2独立地选自氢、烷基、芳基、取代的烷基或芳基，以及由R1和R2形成的环；
R3选自氢、烷基、芳基和它们的取代等价物；
Z是CN或CO2R4，其中R4选自烷基和芳基以及它们的取代等价物、氢、Na、Li、K和NH4 +；
该方法包括
(a)(1)在有效量的碱作为催化剂存在下，让具有如下通式的巯基酮
Figure C9881215100071
其中，R1和R2如上面所定义，
与具有如下通式的丙烯酸类化合物反应
Figure C9881215100072
其中，R3和Z如上面所定义，A选自烷氧基；
(b)用酸处理进行芳香化；以及
(c)回收取代的噻吩产物。
2.上述1的方法，其中巯基酮通过如下的步骤形成：
(a)在水/有机的两相系统中，让具有如下通式的卤代酮与NaSH反应
Figure C9881215100073
其中，R1和R2如在权利要求1中所定义
X是如卤素(Cl、Br、I)或甲磺酰氧基的适当的离去基团；以及
(b)作为在有机溶剂中的溶液分离巯基酮。
3.上述2的方法，其中用共沸蒸馏或者用与干燥剂接触的方法干燥巯基酮的有机溶液。
4.上述1的方法，其中所述的碱催化剂是醇化物。
5.上述4的方法，其中所述醇化物选自甲醇钠、叔戊醇钠、叔戊醇钾和叔丁醇钾。
6.上述1的方法，其中所述反应在烃类溶剂存在下进行。
7.上述1的方法，其中所述反应在大约0～50℃的温度下进行。
8.上述1的方法，其中所述碱催化剂的用量相对于巯基酮的用量为大约0.025～0.2eq。
9.上述1的方法，其中步骤(b)包括在(a)的反应产物中加入有效量的酸水溶液，以将任何取代的四氢噻吩转化为相应的取代噻吩，以及
其中步骤(c)包括如下步骤：
(c)(1)将酸水溶液和(b)的反应产物的混合物中的有机部分进行相分离；
(c)(2)蒸发任何存在的烃类溶剂，以得到粗的噻吩产物；以及
(c)(3)蒸馏(2)的粗噻吩产物，得到精制噻吩产品。
10.上述1的方法，其中步骤(a)还包括如下步骤：
(a)(2)在(a)(1)的反应产物中加入稀硫酸；
(a)(3)在合并的硫酸和(a)(2)反应产物中加入乙酸乙酯；
(a)(4)将乙酸乙酯、硫酸和在(a)(3)形成的反应产物的混合物的有机部分进行相分离；
(a)(5)用盐水洗涤在(a)(4)中分离的有机相，用硫酸钠干燥洗涤过的有机相，以及蒸发乙酸乙酯和任何存在的烃类溶剂，以得到取代的四氢噻吩和取代噻吩的混合物；
其中步骤(b)包括用盐酸水溶液处理在(a)(5)中制造的取代的四氢噻吩和取代噻吩的混合物，将取代的四氢噻吩转化为取代噻吩；
以及其中步骤(c)包括如下步骤：
(c)(1)在(b)取代噻吩-盐酸混合物中加入水和乙酸乙酯；
(c)(2)将(c)(1)的水-乙酸乙酯-盐酸-噻吩混合物的有机部分进行相分离；以及
(c)(3)用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤在(c)(2)中分离的有机部分，用硫酸钠干燥并蒸发乙酸乙酯，得到取代的噻吩产物。
本发明还涉及具有如下通式的四氢噻吩
Figure C9881215100081
其中，
R1和R2独立地选自氢、烷基、芳基、取代的烷基或芳基，以及由R1和R2形成的环；
R3选自氢、烷基、芳基，以及它们的取代等价物；
Z是CN或CO2R4，其中R4选自烷基和芳基以及它们的取代等价物、氢、Na、Li、K和NH4 +；
A是烷氧基。
说明性的实施方案的叙述
巯基酮
由具有下式的巯基酮提供取代噻吩化合物中的硫原子
Figure C9881215100091
其中，R1和R2如上面所定义。
优选的化合物将由噻吩在4-位和5-位所希望的取代基确定。进而，这些取代基可以是在杀真菌剂或噻吩是中间体的其它化合物中所希望的取代基。另外，可以选择R1和R2使得在最终化学产物中所需的取代基容易进行取代。
在一个优选的实施方案中，R1和R2是甲基。另外的巯基酮的例子包括但不限于：
Figure C9881215100101
在本发明中使用的这些的巯基酮在文献中是已知的。它们一般是通过在溶剂中用NaSH或其它硫源处理相应的卤代酮(请见R.Dubief、Y.Robbe、J.-P.Fernandez、G.Subra、A.Terol、J.-P.Chapat、H.Sentenac-Roumanou和M.Fatome等人的Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.1986-21，No.6，p461)或者用氨和元素硫处理酮(请见F.Asinger、M.Thiel和I.Kalzendorf等人的Liebigs Ann.Chem.1957，Bd.610，p25)制备。在有些情况下，如用3-巯基-2-丁酮，由于在提纯过程中产物的降解，使硫醇的分离产率很低。对于本发明的目的，发现巯基酮如3-巯基-2-丁酮可以在NaSH存在下，在含有水和非极性有机溶剂如甲苯或庚烷的两相溶剂中，从α-卤代酮如3-氯-2-丁酮制备。然后将产物巯基酮作为在相分离以后的有机溶剂中的溶液，以高产率和高纯度被回收，藉此避免了与提纯相关的降解。可以用各种方法，如共沸蒸馏或让溶液与干燥剂如分子筛、氯化钙或硫酸钠接触从巯基酮溶液中除去水，然后与丙烯酸类化合物反应。
丙烯酸酯
加入到巯基酮中制备取代噻吩的第二种化合物是如下式所定义的丙烯酸化合物：
其中，RZ3和Z如上面所定义，A选自烷氧基。据认为，在2-位需要含磷部分以引起噻吩环的形成。可是已经发现，当A部分在3-位上，并用有效的碱作为催化剂时，可以以良好的噻吩环产率进行此反应。活性部分A的例子是烷氧基。
在一个优选的实施方案中，A是甲氧基。活性丙烯酸类化合物包括但不限于：
Figure C9881215100111
四氢噻吩前体刚刚叙述过的巯基酮和丙烯酸类化合物的反应产物是取代的噻吩
Figure C9881215100112
其中，R1、R2、R3和Z如上所述。在某些条件下，该产物可以全部或部分是相应的四氢噻吩，即包括其全部立体异构体。据信这是一种新型化合物。如同在下面的讨论中将要看到的，通过与酸的反应，可以将其转化为噻吩。
反应条件
α-卤代酮与NaSH的反应在两相，即水/有机溶剂系统中进行。为此，制备1～1.25eq的NaSH水溶液(10～30％重量)，并在惰性气氛和剧烈搅拌下与有机溶剂如甲苯或庚烷(2~4eq.)混合。在加入α-卤代酮的过程中，保持混合物在大约0℃～大约30℃的温度之间。当反应完成时(0.5～4小时)使两相分离，排出下层，即水相。然后通过共沸蒸馏(30～50℃，100～600mmHg)或者与干燥剂如分子筛、氯化钙或硫酸钠接触足够的时间(15分钟～3小时)以干燥上层有机相。
巯基酮与丙烯酸类化合物的反应在碱性催化剂存在下进行。碱性催化剂的例子是醇化合物，如甲醇钠、叔戊醇钠、叔戊醇钾和叔丁醇钾、强胺碱如二氮杂双环十一烯、氢化钠和碱金属的氢氧化物。碱优选是醇化物。一般说来，碱催化剂的用量将为硫基酮的大约0.025～0.2eq。发现碱性催化剂的用量较大会产生噻吩，虽然产率较低。优选条件下的产物包括相当含量的四氢噻吩。
虽然不认为是必须的，但可将反应物溶解在溶剂，优选烃类溶剂如甲苯或其它质子惰性溶剂如氯化苯、庚烷或二甲苯中时，进行反应。
反应可以在大约0～50℃的范围内进行。用酸处理反应产物将任何四氢噻吩转化为噻吩形式的反应优选在大约0～50℃下进行。
可以以至少两种方法从反应混合物中回收取代的噻吩。在第一种方法中，通过将四氢噻吩从反应混合物中分离而回收，然后使之与酸反应，将其转化为噻吩。第二种方法使四氢噻吩就地与酸反应，随后回收噻吩形式的产物。
第一种回收方法将包括至少如下的步骤。在反应混合物中加入稀硫酸，使反应混合物中和。然后加入溶剂如乙酸乙酯，然后分离水相和有机相。包括反应产物的有机相用盐水洗涤。此后，用比如与硫酸钠接触干燥洗涤过的有机相，蒸发溶剂得到取代的四氢噻吩和取代噻吩的混合物。用酸的水溶液，如浓盐酸、50％的硫酸或50％的磷酸，或非水的酸，如无水甲磺酸处理此混合物，将四氢噻吩转化为噻吩形式。在此反应之后，可以重复上述的步骤分离噻吩产物。
在第二种方法中，取代的四氢噻吩就地转化为噻吩形式，而不是先分离。首先，在反应混合物中加入酸的水溶液，如浓盐酸或50％的硫酸，将四氢噻吩转化为噻吩形式。然后，分离水和有机相并蒸发溶剂。最后，可以蒸馏粗产物得到精制的取代噻吩。
噻吩中间体
本发明的产物是取代的噻吩，它是制备在美国专利5,498,630中叙述的噻吩类杀真菌剂族，特别是在美国专利5,486,621中公开和提出权利要求的4，5-二甲基-N-2-丙烯基-2-(三甲基甲硅烷基)-3-噻吩甲酰胺的中间体。美国专利5,498,630和5,486,621每个文件在此都整体被引作参考。这样的杀真菌剂对于控制植物由土传真菌小麦全蚀病菌(Gaeumannomycesgraminis)引起的全蚀病(take-all)是有用的。这种真菌感染某些植物的根，特别是谷类植物如小麦和大麦的根。
此噻吩中间体由下式定义
Figure C9881215100131
其中R1、R3、R3和Z如上面所定义。
在一种优选的杀真菌剂中，R1和R2是甲基，R3是三甲基甲硅烷基(SiMe3)，而Z是CONH-CH2CH＝CH2。这一般要求R3优选是在丙烯酸类原料中的氢，它必须被三甲基甲硅烷基部分或其它所需的取代基取代。可以通过用强碱处理分子中Z是CO2Li的上述噻吩中间体，然后再用三甲基甲硅烷基氯处理而实现这一点。Z一般是羧酸酯部分。因此，通过将羧酸酯部分水解为相应的锂盐，随后如上面进行甲硅烷基化，然后再用标准的方法转化为酰胺，这就得到优选的杀真菌剂。
实施例1
用水稀释NaSH水溶液(1.1eq)得到23.5％(重量)的溶液。在惰性气氛下将此溶液与3eq的甲苯合并，激烈搅拌并冷却到5℃。在混合物中加入1eq的3-氯-2-丁酮，加入的速度要保持温度低于10℃。此过程需要2小时。在添加之后，在5～10℃下搅拌该混合物，直至气相色谱分析该混合物表明氯丁酮已经完全消耗掉(15分钟～1小时)。停止搅拌，让两相分离。在放置15分钟以后排出水相，用漂白剂处理，氧化硫化合物和脱臭。在活化的4A分子筛(大约35g/kg溶液)上干燥含大约25％(重量)3-巯基-2-丁酮的上层有机相1小时。然后从分子筛中将3-巯基-2-丁酮溶液倾倒在反应釜中供下一步使用。
实施例2
将从前一步形成的3-巯基-2-丁酮的甲苯溶液(613g，大约25wt％的溶液)与15g3-甲氧基丙烯酸甲酯一起放置在干燥的反应器中。将混合物温热至25℃，激烈搅拌并同时用固体甲醇钠(8.5g，大约0.1eq)处理。以保持温度不高于35℃的速度加入剩下的3-甲氧基丙烯酸甲酯(151g)(2小时)。让得到的混合物达到室温，并搅拌21小时。在30分钟内在混合物中加入88g浓盐酸，使温度不超过35℃。将得到的混合物激烈搅拌2小时，然后用73g水处理并再搅拌10分钟。将两相分离。在放置10分钟以后，从反应器中排出水相，用100g的5％碳酸氢钠水溶液洗涤上层，即产物相。在搅拌15分钟以后，将两相分离。从反应器放掉下层水相，将上层产物转移到一个蒸馏瓶中。在100mmHg下通过一个5板塔蒸出甲苯。在收集少量含甲苯的馏分和其它低沸点杂质以后，在50mmHg下通过该塔蒸出产物，即3-甲氧基甲酰基-4，5-二甲基噻吩。总共收集202.4g产物，分析纯度98.8％(重量)。这相当于从3-氯-2-丁酮的产率77％，相当于从3-甲氧基丙烯酸甲酯的产率82％。
实施例3
将各1eq的3-巯基-2-T酮和3-甲氧基丙烯酸甲酯溶解在甲苯中，作为催化剂加入0.1eq的NaOMe。反应在氮气下，在室温下进行3～4小时。然后将混合物倒入稀硫酸中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。产物是上述的四氢噻吩前体，即2-甲氧基-3-甲氧基甲酰基-4-羟基-4′-甲基-5-甲基四氢噻吩。
在室温下伴随快速搅拌用浓盐酸处理此四氢噻吩前体。5分钟以后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在室温下用旋转蒸发器中蒸发，剩下芳香族的噻吩产物，即3-甲氧基甲酰基-4，5-二甲基噻吩。

Claims (11)

1.制备具有如下通式的取代的噻吩化合物的方法，
其中，R1和R2独立地选自氢、烷基、芳基、取代的烷基或芳基，以及由R1和R2形成的环；
R3选自氢、烷基、芳基和它们的取代等价物；
Z是CN或CO2R4，其中R4选自烷基和芳基以及它们的取代等价物、氢、Na、Li、K和NH4 +；
该方法包括
(a)(1)在有效量的碱作为催化剂存在下，让具有如下通式的巯基酮
Figure C9881215100022
其中，R1和R2如上面所定义，
与具有如下通式的丙烯酸类化合物反应
其中，R3和Z如上面所定义，A选自烷氧基；
(b)用酸处理进行芳香化；以及
(c)回收取代的噻吩产物。
2.权利要求1的方法，其中巯基酮通过如下的步骤形成：
(a)在水/有机的两相系统中，让具有如下通式的卤代酮与NaSH反应
其中，R1和R2如在权利要求1中所定义
X是如卤素(Cl、Br、I)或甲磺酰氧基的适当的离去基团；以及
(b)作为在有机溶剂中的溶液分离巯基酮。
3.权利要求2的方法，其中用共沸蒸馏或者用与干燥剂接触的方法干燥巯基酮的有机溶液。
4.权利要求1的方法，其中所述的碱催化剂是醇化物。
5.权利要求4的方法，其中所述醇化物选自甲醇钠、叔戊醇钠、叔戊醇钾和叔丁醇钾。
6.权利要求1的方法，其中所述反应在烃类溶剂存在下进行。
7.权利要求1的方法，其中所述反应在大约0～50℃的温度下进行。
8.权利要求1的方法，其中所述碱催化剂的用量相对于巯基酮的用量为大约0.025～0.2eq。
9.权利要求1的方法，其中步骤(b)包括在(a)的反应产物中加入有效量的酸水溶液，以将任何取代的四氢噻吩转化为相应的取代噻吩，以及
其中步骤(c)包括如下步骤：
(c)(1)将酸水溶液和(b)的反应产物的混合物中的有机部分进行相分离；
(c)(2)蒸发任何存在的烃类溶剂，以得到粗的噻吩产物；以及
(c)(3)蒸馏(2)的粗噻吩产物，得到精制噻吩产品。
10.权利要求1的方法，其中步骤(a)还包括如下步骤：
(a)(2)在(a)(1)的反应产物中加入稀硫酸；
(a)(3)在合并的硫酸和(a)(2)反应产物中加入乙酸乙酯；
(a)(4)将乙酸乙酯、硫酸和在(a)(3)形成的反应产物的混合物的有机部分进行相分离；
(a)(5)用盐水洗涤在(a)(4)中分离的有机相，用硫酸钠干燥洗涤过的有机相，以及蒸发乙酸乙酯和任何存在的烃类溶剂，以得到取代的四氢噻吩和取代噻吩的混合物；
其中步骤(b)包括用盐酸水溶液处理在(a)(5)中制造的取代的四氢噻吩和取代噻吩的混合物，将取代的四氢噻吩转化为取代噻吩；
以及其中步骤(c)包括如下步骤：
(c)(1)在(b)取代噻吩-盐酸混合物中加入水和乙酸乙酯；
(c)(2)将(c)(1)的水-乙酸乙酯-盐酸-噻吩混合物的有机部分进行相分离；以及
(c)(3)用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤在(c)(2)中分离的有机部分，用硫酸钠干燥并蒸发乙酸乙酯，得到取代的噻吩产物。
11.具有如下通式的四氢噻吩其中，
R1和R2独立地选自氢、烷基、芳基、取代的烷基或芳基，以及由R1和R2形成的环；
R3选自氢、烷基、芳基，以及它们的取代等价物；
Z是CN或CO2R4，其中R4选自烷基和芳基以及它们的取代等价物、氢、Na、Li、K和NH4 +；
A是烷氧基。
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