CN1019969C - 共轭羧基链烯酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是制备羧基链烯酸(Ⅰ)或它的衍生物的方法，用羧基亚烷基三芳基正膦化物(Ⅳ)或它的衍生物处理羰基链烷酸(Ⅱ)或它的反应衍生物，然后在用酸或碱逐渐作用下，它的双键自动地发生位移，给出共轭的羧基链烯酸(Ⅰ)或它的衍生物，按照下式进行：其中：
Ar是芳基；
R是芳基或杂环基团；
R1是单键或亚烃基；
R2和R3是氢原子或者是成盐或成酯的基团，
Description
本发明是关于制备羧基链烯酸（Ⅰ）或它的衍生物的方法，其特征在于，按照以下的反应式，用羧基亚烃基三芳基正膦化物（Ⅲ）或它的反应衍生物处理羰基链烷酸（Ⅱ）或它的反应衍生物，然后，产物（Ⅵ）的双键在反应过程中自动地移位，或者在酸或碱的作用下移位给出共轭的羧基链烯酸（Ⅰ）或它的衍生物，
（这里Ar是芳基;
R是芳基或杂环基团;
R1是单键或亚烃基;
R2和R3是氢原子或者是成盐或成酯的基团。）
在上式中，R最好是苯基，噻嗯基，氨基异噁唑基，噻二唑基，氨基噻二唑基，和氨基噻唑基，所说的氨基可以用苄氧基羰基，甲基苄氧基羰基，特一丁氧基羰基，甲氧基乙氧基甲基，甲酰基，氯乙酰基，苯叉基，二甲基氨基亚甲基或类似物所保护;R1最好是1到3个碳的支化或不支化的亚烃基，特别是亚甲基;R3和R4最好是从氢，甲基，乙基，特丁基，三氯乙基，苯甲基，甲苯甲基，二苯甲基，三苯甲基等的基团中选择相同或不同的基团。
该反应是一种维悌希反应，是甲酰基乙酸酯（Ⅱ）或它的烯醇或缩醛同羧基亚烷基三芳基正膦化物（Ⅱ），在加热的条件下，在30℃到120℃，反应1到10个小时，得到不共轭的酯（Ⅳ）。接着，它的双键在反应过程中自动移位或者在酸或碱的作用下发生移位，产生共轭的酯（Ⅰ）。
当化合物（Ⅰ）的R2和或R3是一种形成酯的基团时，后者一般可以通过酸、碱、路易斯酸，阳离子洗净剂，氢和催化剂或类似物的处理来脱保护，产生对应的游离酸，最好是在惰性溶剂中，一60℃到100℃，反应1/6到10个小时。
反应通常在溶剂中进行，典型的反应溶剂是烃类、卤代烃、醚、酮、酯、硝基烃、腈、酰胺、亚砜、羧酸、有机碱、醇、水和其他的工业溶剂和它们的混合物。其他的常规条件（例如，搅拌、振动、惰性气体封闭、干燥）都可以应用到上述两个反应中。用一般的方法，除去杂质，从反应混合物中就能得到产物，再用通常的工艺分离产物。
下面的例子说明本发明的具体使用。
在这些例子中，“顺”和“反”的符号说明位于乙烯基双键上的氨基和羧酸取代物的相对位置。在几何异构体混合物的核磁共振中，通过用逗号分开的化学位移以及多重性标记前的分裂数和“×”表示分裂成两个或多个的信号。所有的浓缩都是在减压下完成的。
（缩写）
BH＝二苯甲基;Bu＝丁基;
BOC＝特-丁氧基羰基;Bzl＝苯甲基;
Cb2＝苄氧基羰基;Et＝乙基;
Me＝甲基;Ph＝苯基;
PMB＝对-甲氧基苄基;
例1
2-（2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基）-4-苄氧基羰基-2-丁烯酸（3）
1）甲酰乙酸酯（1）和苄氧基羰基亚甲基三苯基正膦化物（1.3当量）的二噁烷或甲苯（8份）溶液，在80到120℃搅拌1到6小时。冷却后，混合物浓缩，剩余物用硅胶色谱法精制，得到丙烯二羧酸酯（2）。产率：87%。这是一种34%的顺式和53%的反式几何异构体的混合物经过多次色谱，可以分离。
IR（红外）（CHCl3）：3410，1730cm-1（反式）
IR（红外）（CHCl3）：3400，1730cm-1（顺式）
2）苯甲醚（2份）和三氟乙酸（2份）加入到产品（2）的二氯甲烷（10份）溶液中。搅拌2小时以后，浓缩反应混合物，剩余物以乙醚和乙烷的混合物洗涤，产生二羧酸的单苯甲基酯（3）。产率：89%。
这些几何异构体能用色谱法分离。
NMR（核磁共振）（CDCl3-CDOD）&：3.51（d，J＝7H2，2H），5.13（S，2H），5.26（S，2H），7.06（S，1H），7.0-7.5（m，11H）（反式）
NMR（CDCl3-CDOD）&：3.73（d，J＝7H2，2H），5.13（S，2H），7.10（S，1H），7.0-7.5（m，11H）（顺式）
表1上所列的丁烯酸二酯可通过与上面相类似的方法从相应的甲酰基乙酸酯，用相同的原料比例，反应物和溶剂，在同样的温度和反应时间下制备：如果需要的话，将得到的酯使用一般的试剂进行全部或部分脱酯以得到游离酸，对于烷基酯，使用氢氧化钠脱酯，对于特-烷基或芳烷基酯，使用路易斯酸脱酯。（例如铝，钛或锡的卤化物）。
例2：
2-（5-苄氧基羰基氨基-1.2.4硫代二唑-3-基）-4-苄氧基羰基-2-丁烯酸（7）
1）在含有吡啶（2.5当量）的二氯甲烷（120ml）中，用苯甲基氯甲酸酯（1.2当量）在0℃下使胺酰胺化2小时，产生氨基甲酸酯（2）（11.2克），溶点157-158℃。产率：94.6%。
2）把1.6当量的正-丁基铝的己烷溶液（112.3ml）在21分钟的时间内逐步加到已冷却到-30℃到-5℃的二异丁基胺（25.2ml）的四氢呋喃（125ml）溶液中。在0℃下搅拌1小时20分钟后，混合物同氨基甲酸酯（2）（11.2克）的四氢呋喃（150ml）溶液在-68℃到-64℃下，1小时20分钟时间内混合，再在室温下搅拌3小时。用干冰把它聚冷，再逐渐地温热到-5℃。反应混合物用水（150毫升）稀释，用乙酸乙酯洗涤，用2N盐酸酸化到PH2，用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗涤，干燥，浓缩，再用乙醚稀释得到醋酸（3）（6.33克）熔点172-173℃。
3）在乙酸（3）（7克）的甲醇（200毫升）溶液中，逐渐加入二苯基二唑甲烷直到溶液中不能测到乙酸为止。然后浓缩混合物得到酯（4），熔点144-146℃。
4）将60%的氢化钠（1.1克）加到已冷却到0℃的酯（4）（41克）和二苯基甲基甲酸酯（3.03克）的四氢呋喃（41毫升）溶液中。2小时20分钟后在60℃下搅拌，混合物用水稀释，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，干燥并浓缩，得到醛（5）（2.76克）产率：63.5%。
IR（CHCla）γ：3140，1720，1610，1540，1280，1080cm-1
5）将醛（5）（781毫升）和苄氧基羰基亚甲基正膦化物（985毫克）的二噁烷（17毫升）溶液回流3小时。浓缩混合物得到丙烯酸酯（6）（631毫克）产率：63.5%，一种顺式/反式（4：6）
的混合物。
IR（CHCl3）γ：3150，1730，1545，1280cm-1。
6）将苯甲醚（0.3毫升）和三氟乙酸（0.6毫克）加入到丙烯酸酯（6）（309毫升）的二氯甲烷（4.5毫）溶液中。在室温下搅拌1小时后，混合物用乙烷稀释得到半酯（7）（171毫克）。产率：75.7%是一种顺式/反式（1∶6.45）的混合物。
IR（CHCl3）γ：1730，1621，1540，1280cm-1。
例3
α-（2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基）-4-苄氧基羰基戊烯酸（3）
1）将羧基甲撑（1）（1.46克）和苄氧基羰基乙烯基三苯基正膦化物（2.5克）的甲苯（20毫升）溶液在80℃搅拌9小时，在110℃下搅拌4小时，然后浓缩。剩余物用硅胶色谱法精制，得到二酯（2）（0.808克）产率：43%。
NMR（CDCl3）γ：1.15（d，J＝7H21.5H），1.71（S，1.5H），4.90（d，J＝9H20.5H）PPm。
2）将苯甲醚（3毫升）和三氟乙酸（3毫升）加到二酯（2）的二氯甲烷（20毫升）溶液中。在室温搅拌3小时后，浓缩混合物并在乙醚和乙烷的混合物中研制，得到单酯（3）（508毫克）产率：85%。
IR（CHCl3）γ：3400，1725cm-1。
例4
2-（噻唑-4-基）-4-苄氧基羰基-2-丁烯酸
1）将苄氧基羰基亚甲基正膦化物（19.5克）加入到甲酰酯（1）（11.5）的苯（220毫升）溶液。回流7到10小时后，将混合物浓缩到体积的1/2～1/3，并用硅胶色谱法精制（用苯-乙酸乙酯（30∶1）的混合物洗脱）得到二酯（2）（15.5克）。产率：97%，产物是顺式和反式几何异构体的混合物。
IR（CHCl3）γ：1720cm-1。
2）将0℃的三氟乙酸（32毫升）加到二酯（2）（15.0克）的二氯甲烷溶液中。在室温搅拌1.5小时后，浓缩混合物。在乙烷中搅拌剩余物，用乙酸乙酯稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取。萃取物用10%盐酸酸化到PH3～4并用乙酸乙酯萃取。萃取物干燥，浓缩并在乙醚和乙烷（1∶1）的混合物中研制，得到单酯（3），产率：55%，该产物是顺式和反式（1∶1）几何异构体的混合物。
NMR（CDCl3-CD3OD）δ：3.53，3.76，（d，J＝8H2，2H），5.13，5.15（2×S，2H），7.23，7.38（2×t，J＝8H2，1H），7.35（S，5H），7.57，7.61（d，J＝2H2，1H），8.79，8.82（d，J＝2H2，1H）PPm。
例5
2-（3-特丁氧基羰基氨基-5-异噁唑基）-4-苄氧基羰基-2-丁烯酸（7）
1）将3-氨基-5-甲基异噁唑（1）（56克）的二特-丁基焦碳酸酯溶液在105-110℃下搅拌17
小时。浓缩混合物并用乙醚和水稀释。取出有机层，依次用水、稀盐酸、水、和盐水洗涤，干燥并浓缩。用石油醚洗涤剩余物得到叔丁氧基羰基胺（2）（75克）。熔点108-109℃。
2）将正丁基锂（1.6N的己烷溶液125ml）加到充氮的-20℃的二异丙基胺（23.4毫升）的四氢呋喃（90毫升）溶液中。搅拌15分钟后，混合物冷却到-78℃，在2分钟时间内同特一丁氧基羰基胺（2）（8.3克）的四氢呋喃（40毫升）溶液混合，搅拌1小时，用干冰（20克）骤冷并浓缩。把剩余物溶于水，用乙醚洗涤，在冰冷却下用盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取，萃取物用水洗涤，干燥，并浓缩。剩余物用乙醚洗涤，得到乙酸（3）（4.35克）熔点173-174℃（分解）。
3）将0℃的三乙基胺（8.63毫升）加到乙酸（3）的二氯甲烷（200毫升）溶液中，该溶液冷却到-78℃，用三氯乙基氯代甲酸酯（13.1克）和4-二甲基氨基吡啶（0.76克）混合，并搅拌15分钟。混合物温热到室温，保持过夜，浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液、水、和盐水洗涤，浓缩，用硅胶色谱法精制（用苯-乙酸乙酯（3∶1）混合物洗脱）产生三氯乙酯（4）（19克）熔点146-147℃。
4）将-30℃到-10℃的三氯乙基酯（4）和三氯乙基甲酸酯（14.4毫升）的四氢呋喃（100毫升）溶液在40分钟时间内加到60%的氢化钠（6.72克）的四氢呋喃（220毫升）悬浮液中。搅拌1.5小时后，混合物倾入冰冷的盐酸中，用乙酸乙酯萃取，萃取物依次用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，并用石油醚洗涤，得到羧基亚甲基化合物（5）（17.45克）熔点＞210℃。
5）将羧基亚甲基化合物（5）（8.06克）和苄氧基羰基亚甲基三苯基正膦化合物（11.1克）的二噁烷（350毫升）溶液在55℃搅拌9小时。浓缩混合物，将其溶解在水和乙酸乙酯中，依次用稀盐酸碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤、干燥，浓缩并用硅胶色谱法精制（用苯和乙酸乙酯的混合物（1∶0到15∶1）洗脱）得到二酯（6）（6.35克）。IR（CHCl3）γ：3410，2950，1735，1607，1585cm-1。
6）将0℃的锌（5克）和乙酸（20毫升）加到二酯（6）（1.85克）的二氯甲烷（20毫升）溶液中。搅拌40分钟后，混合物倾入二氯甲烷和稀盐酸中，滤去固体物，用二氯甲烷萃取。萃取物用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，用硅胶色谱法精制（用苯-乙酸乙酯（3∶1）混合物洗脱）得到单羧酸（7）（0.25克）。
IR（KBr）γ：3400，3250，2960，1736，1618cm-1。
例6
2-苯基-4-苄氧基羰基-2-丁烯酸（3）
1）将室温的苄氧基羰基亚甲基三苯基正膦化物（3.16克）加到2-甲酰基苯基乙酸二苯基甲基酯（1）（1.94克）的二噁烷（20毫升）溶液中。在60到65℃下搅拌50分钟以后，浓缩混合物，并有硅胶色谱法精制（用二氯甲烷洗脱）得到二酯（2）（1.81克）。产率：61%。
NMR（CDCl3）δ：3.18，3.58，（2×d，J＝8H2，2H），5.12，5.24（2×S，2H），6.93（S，1H）PPm。
2）将0℃的苯甲醚（4毫升）和三氟乙酸（4毫升）加到二酯（2）的（1.79克）二氯甲烷（40毫升）溶液中。搅拌2.5小时以后，浓缩混合物并在己烷中研制，得到单酯（3）（0.84克）。产率：73%。产物是顺式和反式（17∶83）几何异构体的混合物。
IR（CHCl3）γ：1730，1690cm-1。
例7
2-（2-噻嗯基）-4-苄氧基羰基-2-丁烯酸（2）
把用例6相同的方法所制备的二酯（1）（3.3克）溶解在二氯甲烷（60毫升）中与0℃的苯甲醚（7毫升）和三氟乙酸（7毫升）进行混合，搅拌2.5小时，浓缩，并在乙烷中研制，所得的固体物用己烷-乙醚精制，得到单酯（2）（1.19克），产率：56%。
双酯（1）：IR（CHCl3）γ：1730sh，1722，1165cm-1。
单酯（2）：IR（CHCl3γ：1730，1695cm-1。
例8
用例1到例7相同的方法，对列在表1上的化合物均可按照权项1所提的，通过维悌希反应，用或不用去保护反应的方法来制备。
制备：
例1到8的产物同7β-氨基-3-（ephem-4-羧酸二苯基甲基酯反应产生相应的胺，用三氟乙酸和三氯甲烷的苯甲醚溶液去保护，得到相应的7β-（2-取代-ω-羧基-2-烯链基）-氨基-3-Cephem-4-羧酸。
（表1中的缩写）
IR 红外光谱
NMR 核磁共振
BOC 特-丁氧基羰基
Cb2苄氧基羰基
Bzl 苄基
t-Bu 特-丁基
Me 甲基
Cis 顺式
trans 反式
PMB 对甲氧基苯
Ph 苯基
BH 二苯基甲基
Claims (1)
1、制备羧基链烯酸(Ⅰ)或它的衍生物的方法，其特征在于，按照以下的反应式，用羧基亚烃基三芳基正膦化物(Ⅳ)或它的衍生物处理羰基链烷酸(Ⅱ)或它的反应衍生物，然后，产物(Ⅳ)中的双键在反应过程中自动地移位，或者在酸或碱的作用下移位，给出共轭的羧基链烯酸(Ⅰ)或它的衍生物，
(式中Ar是苯基；
R是氨基噻唑基或氨基噻二唑基；
R1是单键或亚烃基；
R2和R3是氢原子或是成盐或成酯的基团。)
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| CN 85101417 CN1019969C (zh) | 1985-04-01 | 1985-04-01 | 共轭羧基链烯酸的合成方法 |
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| CN 85101417 CN1019969C (zh) | 1985-04-01 | 1985-04-01 | 共轭羧基链烯酸的合成方法 |
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- 1985-04-01 CN CN 85101417 patent/CN1019969C/zh not_active Expired - Lifetime
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