CN1012268B

CN1012268B - 丙烯酸衍生物的合成方法

Info

Publication number: CN1012268B
Application number: CN 85101165
Authority: CN
Inventors: 浜岛好男
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1984-05-18
Filing date: 1985-04-01
Publication date: 1991-04-03
Also published as: CN85101165A

Abstract

本发明是制备羧基链烯酸(I)或它的衍生物的方法，根据下面反应式用羧基亚烷基三芳基正膦化物(II)或它的反应衍生物处理氧代醋酸盐或它的反应衍生物

其中：Ar是芳基

R是芳基或杂环基团

R¹是氢或卤素

R²是单键，亚烃基，或硫杂亚烃基；

R³和R⁴各是一个氢原子或生成盐，或生成酯的基团。

Description

本发明是关于制备羧基链烯酸（Ⅰ）或它的衍生物的方法，其特征是根据下述反应式，用羧基亚烃基三芳基正膦化物（Ⅱ）或它的反应衍生物处理氧代醋酸盐（Ⅱ）或它的衍生物，较佳的反应条件是30℃～120℃反应1～10小时，得到共轭酯（Ⅰ）。

其中：

Ar是芳基;

R是芳基或杂环基团;

R¹是氢或卤素;

R²是一单键，亚烃基，或硫杂亚烃基;

R³和R⁴是氢原子或生成的盐或酯基团。

在上式中，R最好是苯基;噻嗯基，氨基异噁唑基，噻二唑基、氨基噻二唑基和氨基噻唑基，所说的氨基可以用苄氧基羰基，甲基苄氧基羰基，特丁氧羰基，甲氧基乙氧基甲基，甲酰基、氯乙酰基，苯亚甲基，二甲基氨基亚甲基等的基团保护;R¹最好是氢;R²最好是1～3个碳的支化或不支化的烃基，特别是亚甲基;R³和R⁴最好是从氢，甲基，乙基，特丁基，三氯乙基，苯甲基，甲苯甲基，二苯甲基，三苯甲基等的基团中选择的相同或不同的基团。

该反应是维悌希（Witting reaction）反应的一种，可用羧基亚烃基三芳基正膦化物（Ⅱ）或它的反应衍生物处理氧代醋酸盐或它的衍生物来完成，较佳的反应条件是30℃～120℃反应1～10小时得到共轭酯（Ⅰ）。

当共轭酸（Ⅰ）的R³和R⁴是成酯的基团时，后者通常可以用酸、碱、路易斯酸、阳离子洗涤剂、氢和催化剂等来处理，脱去保护，产生相应的游离酸，最好是在惰性溶剂中，于-60℃～100℃下反应1/6～10小时。

该反应通常在溶剂中进行，典型的反应溶剂是烃、卤代烃、醚、酮、酯、硝酸烃、腈、酰胺，亚砜、羧酸、有机碱、醇、水和其它的工业溶剂及它们的混合物。

其它的常规条件（例如搅拌、振荡、惰性气体封闭、干燥）都可以应用到上述两类反应中。用一般的方法除去杂质，再通过常规的方法分离产物或将这两个工序结合起来从反应混合物中得到产物。

下述实施例说明本发明的具体实施。

在这些例子中，符号“顺”和“反”表示与烯基双键连接的酰胺的和羧酸的取代基的相对位置。在立体异构体混合物的核磁共振（NMR）中，因取代基的化学位移显示出的信号分裂成两个或多个，在多重性标记之前，用逗号、多重号及“×”分开。所有的浓缩都是在减压下进行的。

（缩写）

BH＝二苯甲基;Bu＝丁基;

BOC＝特丁氧基羰基;BZ1＝苯甲基;

Cbz＝苄氧基羰基;Et＝乙基;

Me＝甲基;Ph＝苯基;

PMB＝对-甲氧基苄基;

实施例1

2-（2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基）-3-苄氧基羰基-2-丙烯酸（3）

1）将2-氧代醋酸盐（1）和苄氧基羰基亚甲基三苯正膦化物（1.25当量）在甲苯或二噁烷（10份）溶液中回流1～3小时。浓缩混合物，用硅胶色谱法精制剩余物，得到二酯（2）。产率：95%。NMR（CDCl₃）δ：5.12（S，4H），7.00（S，1H）、7.07（S，1H），7.1～7.5（m，21H）。

这种产物是双键上顺-反异构体的混合物。

2）将产物（2）熔于二氯甲烷（7份），然后与三氟乙酸（1份）和苯甲醚（1份）相混合。在0℃搅拌7小时后，将混合物在乙醚和己烷的混合液中浓缩和研制，然后再用乙醚和甲醇溶液浓缩和研制，得到单酯（3b），反式异构体。

产率：83%。

IR（Nujol）ν：1730、1710、1695cm^-1。

NMR（CDCl₃+CD₃OD）：5.17（S，2H）。

5.27（S，2H），7.07（S，1H），7.2～7.5（m，11H）PPm。

3）将该反式异构体溶于四氢呋喃（10份），并与五氯化磷（1.12当量）混合，在0℃搅拌2小时后将该混合物用5%碳酸钠水溶液（80毫升）中和，并在室温下搅拌。析出的结晶进行过滤收集，用醋酸乙酯和水进行洗涤，将其悬浮在水中，经盐酸酸化后，用醋酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤。干燥并浓缩。从乙醚和己烷的混合液中结晶出剩余物，得到单酯（3a），顺式异构体。

产率：47%，熔点：144～146℃。

IR（CHCl₃）ν：3410，1720cm^-1。

NMR（CDCl₃+CD₃OD）δ：5.18（S，2H），5.23（S，2H），6.62（S，1H），7.15（S，1H），7.32（S，5H），7.35（S，5H）PPm。

实施例2

2（2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基）-3-氯-3-苄氧基羰基-2-丙烯酸（3）

1）将酮（1）和苄氧基羰基氯亚甲基三苯基正膦化物（467毫克）的苯（5毫升）溶液加热到60℃，维持30分钟，浓缩，从乙醚和戎烷的混合溶液中结晶出剩余物，得到含氯的乙烯基的产物（2）（393毫克）。

产率：61%。

2）将含氯的乙烯产物（2）（270毫克）在苯甲醚（2份）和三氟醋酸（1份）混合液中静置15分钟，浓缩得到半酯（3）（190毫克）。

产率：95%。

实施例3

2-（2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基）-3-氯-6-苄氧基羰基-2-己烯酸（4）

1）向四氢呋喃（3.5毫升）和（4-羧基丁基）三苯基鏻的溴化物（887毫克）的悬浮液中加入1M双三甲基硅烷基氨化锂（4.2毫升）。在室温搅拌15分钟后，将该溶液滴加到-78℃下四氢呋喃的二氯碘代苯悬浮液中。10分钟后（在-78℃），将双三甲基硅烷基氨化锂（2.2毫升）加到该混合液内。再向该溶液内加入在2毫升四氢呋喃中的酮酯（1）（378毫克）溶液。在-78℃下将该混合物搅拌10分钟，在室温下搅拌1小时，用稀盐酸稀释，用醋酸乙酯萃取。将萃取物干燥并浓缩。用硅胶色谱法提纯剩余物（用二氯甲烷和酯酸乙酯1∶1混合液洗提，得到乙稀基羧酸（2）（250毫克）。

IR（CHCl₃）：1715，1540cm^-1。

2）在吡啶存在下，以一般的方法用乙二酰氯和苯乙醇与乙烯基羧酸（2）353（毫克）进行酯化反应，得到乙烯基酯（3）305（毫克）。核磁共振（CDCl₃）δ：1.85-3.00（m，6H），5.07（S，2H），5.25（S，2H），6.45（S，1H），7.05（S，1H）、7.10-7.55（m，20H）PPm。

3）在室温下搅拌乙烯基酯（3）（275毫克），三氟醋酸（0.5毫升）和苯甲醚（1毫升）的混合物15分钟，得到半酯（4）（95毫克）。

NMR（CDCl₃+CDOD）δ：1.8-3.00（m，6H）、5.09（S，2H）、5.26（S，2H）、6.45（S，1H）。

7.05～8.00（m，10H）PPm。

实施例4

2-（5-苄氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-3苄氧基羰基-2-丙烯酸（4）

1）把二氧化硒（0.66克）加到在酯（1）（1.012克）的二噁烷（10毫升）溶液中。在100℃搅拌2小时后过滤混合物。将滤液浓缩。用乙醚溶解剩余物，用硅胶色谱法提纯（用己烷-丙酮3∶2混合液洗提），得到酮酯（2）（1.025克）。

产率：98.3%。

IR（Nujol）ν：3380，1720，1240，1085cm^-1

2）将酮酯（2）（1.025克）和三苯基膦叉醋酸苯甲基酯（1.06克）在二噁烷中的溶液于100℃下搅拌2小时，然后浓缩。用硅胶色谱法提纯剩余物（用丙酮-己烷（3∶1～3∶2）混合液洗提），得到双酯（3）（1.24克）。

产率：93%。熔点：173～174℃。

3）把苯甲醚（0.35毫升）和三氟醋酸（0.76毫升）加到二酯（3）（348毫克）的二氯甲烷（4.7毫升）溶液中。在室温搅拌1小时，浓缩混合物，用乙醚洗涤，得到顺式单酯（4a）（174克），产率：58.3%。熔点：201～202℃。浓缩洗涤液，用己烷洗涤，从乙醚和己烷混合液中结晶出反式单酯（4b）（98克）。

产率：38.9%。熔点：155～156℃。

实施例5（其它化合物）

表1所列的化合物都可用与例1～4相似的方法通过维悌希反应和任意的脱保护方式来制备。

制备：

实施例1～5的产物通常与7β-氨基-3-Cephem-4-羧酸二苯甲基酯和乙二酰氯在二氯甲烷中于-10～0℃下反应1～5小时，生成相应的酰胺。在二氯甲烷中用三氟醋酸和苯甲醚于0℃下保持1～2小时将上述酰胺脱保护，得到7β-（2-取代的ω-羧基-2-烯链基氨基）-3-Cephem-4-羧酸，该产物对大肠杆菌的最低有效浓度是0.01～3微克/毫升。

Claims

1、制备羧基链烯酸(Ⅰ)或它的衍生物的方法，其特征是根据下面的反应式用羧基亚烃基三芳基正膦化物(Ⅲ)或它的反应衍生物处理氧代醋酸盐(Ⅱ)或它的反应衍生物，

R是噻唑基或噻二唑基；

R¹是氢或卤素；

R²是单键，亚烃基；

R³和R⁴各是一个氢原子或生成盐，或生成酯的基团。