JPH0780892B2 - カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン - Google Patents

カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン

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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は次式（Ｉ）で示される７β−カルボキシアル
ケノイルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸とその
誘導体に関する。
（式中， Ｒはアリール基または異項環基， R1は水素原子またはハロゲン原子， R2は一重結合または硫黄原子， R3は一重結合またはアルキレン基， R4は水素原子またはメトキシ基， R5は水素原子またはセファロスポリン類の３位置換基， Ｘは酸素原子，硫黄原子またはスルフィニル基、をそれ
ぞれ示す。
但し、R3がアルキレン，R4が水素かつＲが置換または未
置換のチアゾリル基若しくはフリル基である時には、 （ｉ）R5が水素、メチル基、ビニル基、１−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル基、または含窒素複素環
メチル基、または （ii）R2が水素かつR5が含窒素複素環チオメチル基、の
いずれでもないものとする。） 式（Ｉ）中の各基を以下に説明する。
Ｒで表わされるアリール基は各種置換基を有していても
よいフエニル基であり，異項環基は置換基を有していて
もよく，酸素，窒素，硫黄から選んだ一以上の異原子を
有する５〜員環の異項環基である。ここに置換基として
は，アミノ，保護アミノ，ハロゲン，ヒドロキシ，スル
ファモイルなどの常用のものである。R3で示されるアル
キレンは好ましくはＣ１〜４の直鎖，分枝または環状の
アルキレンなどの低級アルキレンが好ましい。
R5で表わされるセファロスポリン類の３位置換基はヒド
ロキシ，アルカノイルオキシ，ハロゲン，アルコキシ，
アルキルチオ，アルケニルチオ，アルキル，アルケニ
ル，置換メチル，など，セファロスポリンの３位置換基
として知られている基などである。ここに，置換メチル
における置換基としては，ピリジニウム，置換ピリジニ
ウム，ハロゲン，ヒドロキシ，アルコキシ，アシルオキ
シ，アルキルチオ，ハロアルキルチオ，シアノアルキル
チオ，異項環チオ（トリアゾリルチオ，アルキルテトラ
ゾリルチオ，チアジアゾリルチオ，アルキルチアジアゾ
リルチオ，アルコキシチアジアゾリルチオなど）であ
る。
カルボキシ基における誘導体には，エステル，塩などが
あって，それぞれカルボキシ保護基，医薬用誘導体など
として有用である。カルボキシ保護基としては，ペニシ
リン，セファロスポリンの化学の分野で，分子中の他の
部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能のものと
して知られている保護基，たとえばアラルキルエステル
（ベンジル，メチルベンジル，ジメチルベンジル，メト
キシベンジル，エトキシベンジル，ニトロベンジル，ア
ミノベンジル，ジフェニルメチル，フタリジル，フェナ
シルなどのエステル），置換または非置換アルキルエス
テル（トリクロロエチル,t−ブチル，アリルなどのエス
テル），アリールエステル（ペンタクロロフェニル，イ
ンダニルなどのエステル）,N−ヒドロキシアミノ化合物
のエステル（アセトンオキシム，アセトフェノンオキシ
ム，アセトアルドキシム,N−ヒドロキシこはく酸イミ
ド,N−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル），ア
ルケニルエステル（ビニルエステル，プロペニルエステ
ルなど），炭酸またはカルボン酸との酸無水物などを構
成する保護基がある。この保護基部分は各種置換分を有
していてもよい。
これらは最終目的物においては脱離してしまうので，保
護の目的を達するものであれば，その構造は必ずしも重
要な意味をもたないことが多く，広範囲な均等基との交
換が可能である。
さらに有用なカルボキシ誘導体は医薬用に適する誘導体
で，主に軽金属塩と薬理学的活性エステルである。
薬理学的活性エステルは主に経口または非経口投与にお
いて強い抗菌性を示すエステル，とくに置換アルキルエ
ステル（アルカノイルオキシアルキルエステル，アルコ
キシホルミルオキシアルキルエステル，メトキシメチル
エステル，テトラヒドロピラニルエステル,2−オキソ−
1,3−ジオキソレニルメチルエステルなど），置換アラ
ルキルエステル（フェナシルエステル，フタリジルエス
テルなど），置換アリールエステル（フェニルエステ
ル，キシリルエステル，インダニルエステルなど）がよ
く知られており，化合物（Ｉ）にも利用できる。
軽金属塩としては，好ましくは周期律表第Ｉ〜III属，
第２〜４周期に属し，生理学的に受容しうるイオンとな
りうる軽金属原子の塩，とくにリチウム，ナトリウム，
カリウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウムな
どの塩を例示できる。
化合物（Ｉ）に近縁の化合物は特公昭42−10996号，特
開昭57−93982号、ベルギー特許第816408号，ベルギー
特許第888389号などに記載されているが，これらは抗菌
作用効果，経口吸収，非経口吸収，排泄性能などの特性
が化合物（Ｉ）には及ばない。
化合物（Ｉ）は，好気性，嫌気性の細菌に強い抗菌性を
示し，医薬として有用である。とくに，グラム陰性菌に
対する抗菌力や高吸収性，排泄，分布などに特性を示
す。ヒトの感染症の予防，治療には，常法により製剤化
して日用量0.2〜6g（注射）,0.2〜4g（内服）,0.01〜10
mg（外用）等を投与する。製剤化には各種添加剤，他種
抗菌剤などを用いうる。また，細菌感受性試験用材にも
利用できる。
７位側鎖の二重結合における幾何異性体は何れも抗菌活
性があるが、その中、アミドとカルボキシを含む置換基
がシスである異性体は生物活性が強い。また、トランス
である異性体はシス体の原料としても有用である。
保護基を有する化合物（Ｉ）は前記抗菌性化合物（Ｉ）
の合成中間体としても有用である。
この発明の化合物は，例えば以下に記載の方法などを用
いて製造することもできる。
１）塩の製造 セフェム環の４位や７位置換基にカルボキシのある化合
物（Ｉ）に塩基を作用させるか，交換分解法により他の
弱酸性カルボン酸の塩を作用させると軽金属塩である化
合物（Ｉ）を製造できる。操作法はこの分野で用いられ
ている方法を適用できる。たとえば，遊離酸を炭酸水素
軽金属塩で中和する方法，アルコール，ケトン，エステ
ルなどの極性有機溶媒中，低級カルボン酸アルカリ金属
塩を作用させたのち，難溶性溶媒を加えて目的とする塩
を析出させる方法などが好ましい。
２）カルボキシなどの保護基の脱離 カルボキシ保護基をもつ化合物（Ｉ）は，当技術分野で
常用の脱保護反応に付して遊離カルボキシ化合物（Ｉ）
とすることができる。この脱保護反応には，たとえば下
記のような，この分野で常用の操作法を適用することが
できる。
ａ）反応性の高いエステル，無水物などの形のカルボキ
シ保護基は酸，塩基，緩衝液，イオン交換樹脂などと水
性溶液中で接触させれば，脱保護できる。反応性が低い
ものも，公知の方法によつて反応性を高めれば，容易に
脱保護することができる場合もある。たとえばトリクロ
ルエチルエステルに金属と酸;p−ニトロベンジルエステ
ルに接触還元，ジチオン酸塩または金属と酸；フエナシ
ルエステルに光照射などの活性化方法がある。
ｂ）アラルキルエステルは白金，パラジウム，ニツケル
など触媒の存在下に水素を常法により作用させて接触還
元すれば脱保護できる。
ｃ）アラルキルエステル，シクロプロピルメチルエステ
ル，スルホニルエチルエステルなどは加溶媒分解反応な
どによつて脱保護できる。この反応では鉱酸，ルイス酸
（塩化アルミニウム，塩化スズ，四塩化チタンなど），
スルホン酸（メタンスルホン酸，トリフルオロメタンス
ルホン酸など）強酸性カルボン酸（トリフルオロ酢酸な
ど）などの酸を，要すればカチオン捕捉剤（アニソー
ル、ベンゼンチオールなど）の存在下に作用させる。
ｄ）その他，均等なカルボキシ保護基脱離法を用いるこ
とができる。
化合物（Ｉ）の中のアミノ基，ヒドロキシ基などの官能
基の保護基は，たとえばFlynn Ed.“Cephalosporins an
d Penicillins"Academic press,N.Y.（1972）などの成
書および各種特許文献などに記載されている方法を適用
できる。
３）アミド化 アミン（II）またはその反応性誘導体にカルボン酸（II
I）またはその反応性誘導体を常法により作用させて，
目的とする化合物（Ｉ）またはその誘導体を製造する。
アミン（II）の反応性誘導体としては７位のアミノ基
が，シリル基（トリメチルシリル，メトキシジメチルシ
リル,t−ブチルジメチルシリルなど），スタニル基（ト
リメチルスタニルなど），アルキレン基（アルデヒド，
アセトン，アセチルアセトン，アセト酢酸エステル，ア
セトアセトニトリル，アセトアセトアニリド，シクロペ
ンタンジオン，アセチルブチロラクトンなどと結合した
形のエナミンを形成する基），アルキリデン基（１−ハ
ルアルキリデン,1−ハロアラルキリデン,1−アルコキシ
アルキリデン,1−アルコキシアラルキリデン,1−アルコ
キシ−１−フエノキシアルキリデン，アルキリデン，ア
ラルキリデンなど），酸（鉱酸，カルボン酸，スルホン
酸などとの塩の形で），外れ易いアシル基（アルカノイ
ルなど），その他の基で活性化されたものと，分子中の
他の官能基を前記のように保護したものなどを例示でき
る。
カルボン酸（III）は縮合剤［カーボジイミド（N,N′−
ジエチルカーボジイミド,N,N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドなど），カルボニル化合物（カルボニルジイ
ミダーゾルなど），イソキサゾリニウム塩，アシルアミ
ノ化合物（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−1,
2−ジヒドロキノリンなど）その他］の存在下反応させ
る。反応性誘導体は酸無水物｛対称酸無水物，混合酸無
水物［鉱酸（リン酸，硫酸，炭酸半エステルなど），有
機酸（アルカン酸，アラルカン酸，スルホン酸など）と
の混合酸無水物など］，分子内無水物（ケテン，イソシ
アネートなど）など｝，酸ハロゲン化物，活性エステル
［エノールエステル（ビニルエステル，イソプロペニル
エステルなど），アリールエステル（フエニルエステ
ル，ハロフエニルエステル，ニトロフエニルエステルな
ど），異項環エステル（ピリジルエステル，ベンゾトリ
アゾリルエステルなど）,N−ヒドロキシ化合物とのエス
テル，ジアシルヒドロキシルアミンとのエステル（Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミド,N−ヒドロキシフタルイミド
などとのエステル），チオールエステル（アラルキルチ
オールエステル，異項環チオールエステルなど）その
他］，活性アミド［芳香族アミド（イミダゾール，トリ
アゾール,2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンなどと
のアミド），ジアシルアニリドなど］である。これら反
応性誘導体と共に利用される酸捕捉剤は無機塩基（アル
カリ金属，アルカリ土類金属などの酸化物，水酸化物，
炭酸塩，重炭酸塩など），有機塩基（第三級アミン，芳
香族塩基など），オキシラン（アルキレンオキシド，ア
ラルキレンオキシドなど），ピリジニウム塩（三塩化ト
リピリジニウムトリアジンなど），吸着剤（セライトな
ど），その他］などである。
４）３位置換基の導入 化合物（Ｉ）の３位が脱離基置換メチル基である原料化
合物に対応する異項環チオール，芳香族塩基またはそれ
らの反応性誘導体を作用させれば目的とす化合物（Ｉ）
を製造することができるここに，脱離基としてはハロゲ
ン，スルホニルオキシ，アルカノイルオキシ，ジハロア
セトキシ，トリハロアセトキシなどの活性脱離基がよ
い。前記チオールの反応性誘導体としては，アルカリ金
属塩，アンモニウム塩，カルボン酸エステルなどが好ま
しい。反応は無水溶媒中でも，含水溶媒中でも０℃〜60
℃で十分進行する。この反応は脱水剤，塩化ホスホリル
化合物，ロダン化合物などにより，促進される。
３位にアルカノイルオキシメチル基またはカルバモイル
オキシメチル基をもつ化合物（Ｉ）は,4位カルボキシの
保護された３−ヒドロキシメチル化合物（Ｉ）にアルカ
ン酸やＮ−保護カルバミン酸の反応性誘導体を作用させ
たのち，要すれば最終生成物にアルカノイルオキシメチ
ル基、カルバモイルオキシメチル基などを残せる時点で
脱保護する方法で製造できる。
３位に炭素原子を有していない化合物（Ｉ）は対応する
３−ヒドロキシセフェムまたは３−オキソセファム化合
物に，要すればアシル化，ハロゲン化などの方法で活性
化したのち，求核試薬を作用させる方法で３−求核基置
換化合物を，また,3−（ヒドロキシ，アシルオキシまた
はハロ）セファム化合物の熱または塩基による脱離反
応,3−（アシルオキシまたはハロ）−３−セフエム化合
物の還元反応などにより３−無置換化合物を，それぞれ
常法により製造できる。
５）７位側鎖の異性化 ７位側鎖の二重結合における幾何異性体は異性化により
相互交換できる。
（式中、R6は水素またはカルボキシ保護基） この反応は、プロトン性溶媒中、酸、塩基または光によ
って起こる。ここに、酸としては塩酸、硫酸、リン酸な
どの鉱酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン
酸、その他を；塩基としては、水酸化ナトリウム，炭酸
水素ナトリウム，炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエ
チルアミン、カリウムｔ−ブトキシドなどの有機塩基を
採用できる。
６）７位側鎖のアシル基に対応するカルボン酸の合成 前記カルボン酸（III）およびその誘導体は新規物質で
あり、ホルミル酢酸（IV）またはその誘導体とカルボキ
シアルキリデントリアリールホスホラン（Ｖ）またはそ
の誘導体とのウィティヒ反応により非共役エステル（V
I）またはその誘導体とし、二重結合を転位して共役酸
（VII）またはその誘導体を製造する方法；オキサレー
ト（VIII）またはその反応性誘導体とカルボキシアルキ
リデントリアリールホスホラン（IX）またはその誘導体
とのウィティヒ反応により共役酸（VII）またはその誘
導体とする方法などにより製造することができる。
（式中、R7は水素またはカルボキシ保護基） また、Ｒが２−アミノ−４−チアゾリルの場合、ハロア
セチルカルボン酸（Ｘ）誘導体とチオ尿素誘導体（XI）
による閉環反応によって共役酸（XII）またはその誘導
体を製造できる。
（式中、R21は水素またはアミノ保護基） 前記R6，R7がカルボキシ保護基である場合には、適当な
公知方法を用い、酸、塩基、ルイス酸とカアチオン捕捉
剤、水素と還元触媒などを用いて部分的にまたは全部の
保護基を脱離することができる。
７）反応条件 前記合成法１）〜６）は通常−60℃〜120℃，とくに−2
0〜80℃の温度で10分間〜10時間かけて反応させること
が多い。これらは溶媒中，要すれば無水条件下，実施す
る。その他の常法はいずれも適用できる。
反応溶媒としては，炭化水素（ペンタン，ヘキサン，オ
クタン，ベンゼン，トルエン，キシレンなど），ハロゲ
ン化炭化水素（ジクロロメタン，クロロホルム，四塩化
炭素，ジクロロエタン，トリクロロエタン，クロロベン
ゼンなど），エーテル（ジエチルエーテル，メチルイソ
ブチルエーテル，ジオキサン，テトラヒドロフランな
ど），ケトン（アセトン，メチルエチルケトン，シクロ
ヘキサノンなど），エステル（酢酸エチル，酢酸イソブ
チル，安息香酸メチルなど），ニトロ炭化水素（ニトロ
メタン，ニトロベンゼンなど），ニトリル（アセトニト
リル，ベンゾニトリルなど），アミド（ホルムアミド，
アセトアミド，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセト
アミド，ヘキサメチルホスホロトリアミドなど），スル
ホキシド（ジメチルスルホキシドなど），カルボン酸
（ギ酸，酢酸，プロピオン酸など），有機塩基（ジエチ
ルアミン，トリエチルアミン，ピリジン，ピコリン，コ
リジン，キノリンなど），アルコール（メタノール，エ
タノール，プロパノール，ヘキサノール，オクタノー
ル，ベンジルアルコールなど），水，その他の系列に属
する工業用溶媒またはその混合物を例示できる。
８）後処理 目的とする生成物は反応液から未反応原料，副生成物，
溶媒などの夾雑物を抽出，蒸発，洗浄，濃縮，沈殿，ロ
過，乾燥などの常法により除去したのち，吸着，溶離，
蒸留，沈殿，析出，クロマトグラフィーなど，常用の後
処理を組合せて処理すれば単離することができる。
９）実施例 以下に実施例を示し本発明の態様を説明する。
生成物の物理定数は、表にまとめて記録した。表中、IR
はcm-1値を,NMRはδ値を、Ｊ値は結合定数をHz単位で示
す。
幾何異性体混合物のNMRにおいては、その異性化に起因
してシグナルが分裂することがある。この場合は各々の
科学シフトを「，」で区切つて併記しシグナルの型記号
の前に分裂数と「×」記号を付して表した。
実施例中、量を表わす部は原料β−ラクタム１重量部に
対する重量の割合を，モル当量数は原料β−ラクタム１
モルに対するモル数を示す。
実施例中の後処理には、通常は反応液に，必要に応じて
水，酸，ジクロロメタンなどの溶媒を加え，分液したの
ち，有機層を水洗，乾燥，濃縮して得られる残留物を，
必要ならシリカゲル・クロマトグラフィーで精製したの
ち，結晶化，沈澱，ロ過などで採取する方法などの常法
を組み合わせて用いる。
（使用した略号） Bu＝ブチル基、 BOC＝t-ブトキシカルボニル基、 Cbz＝ベンジルオキシカルボニル基、 exo＝二重結合がα（β）位からβ（γ）位に転位した
異性体、 Me＝メチル基、 MEM＝メトキシエトキシメチル基、 AOM＝アセトキシメチル基、 BH＝ジフェニルメチル基、 Bzl＝ベンジル基、 nd＝測定せず、 PMB＝p-メトキシベンジル基、 POM＝ピバロイルオキシメチル基、 異項環内の輪＝当該環の芳香性を示す。
Ph＝フェニル基、 PNB＝p-ニトロベンジル基、 実施例１（ナトリウム塩） １）第二表のカルボン酸1gを0.5％炭酸水素ナトリウム
水6mlにとかし，塩酸でpH7とし、酢酸エチルで洗い，脱
塩したのち,10mlバイアルに入れ，常法により凍結乾燥
すれば，対応するナトリウム塩の粉末を得る。
２）同様にして第二表のカルボン酸1gを水に懸濁し、炭
酸ナトリウム水を加えてpH6.5として溶解し、脱塩した
のち10mlバイヤルに注入し、常法により凍結乾燥して
も、前記と同一のナトリウム塩製剤を製造できる。
３）無菌条件下に製造した上記ナトリウム塩1gを注射用
蒸留水4gにとかし，ブドー球菌Staphylococcus aureus
感染症の患者に一日二回ずつ静脈注射または経口投与す
れば，この感染症を治療することができる。
４）第二表のカルボン酸を上記のように中和して製造し
たナトリウム塩または第二表のナトリウム塩をとり、日
本化学療法学会所定の方法に準じ最小発育阻止濃度を測
定すれば，溶血性連鎖球菌Streptococcus pyogenes C−
203に対し3.1〜0.2μg/mlまた，大腸菌Escherichiacoli
Hに対して0.8〜0.025μg/mlの範囲の価を示す。
実施例２（アミド化） 29）７−アミノ−３−（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルを２−（２−ベンジルオキシカルボ
ンアミド−４−チアゾリル）−３−ベンジルオキシカル
ボニルメチルアクリル酸１モル当量を含むジクロロメタ
ン50重量部にとかし,N,N′−ジシクロヘキシルカーボジ
イミド１モル当量を加え，室温で２時間かきまぜたの
ち，反応液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル中かき
まぜ，不溶物をロ去する。ロ液をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すれば,7−［２−（２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−４−チアゾリル）−３−ベンジルオ
キシカルボニルメチルアクリルアミド］−３−（１−メ
チル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。収
率:90％。
30）７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸塩酸塩クロリドを水10重量部とジオ
キサン15重量部の混液にとかし，氷冷下にかきまぜなが
ら炭酸水素ナトリウム２モル当量,2−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−３−ベンジ
ルオキシカルボニルメチルアクリル酸1.2モル当量,1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール1.2モル当量およびN,N′
−ジシクロヘキシルカーボジイミド1.2モル当量をジオ
キサン５重量部にとかして加え，同温で3.5時間かきま
ぜる。反応液に1N−酢酸５重量部を加えてロ過し，残渣
をアセトン50重量部で洗う。ロ液，洗液を合し，シリカ
ゲル上クロマトグラフィーにより精製，凍結乾燥すれば
７−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４
−チアゾリル）−３−ベンジルオキシカルボニルメチル
アクリルアミド］−３−ピリジニウムメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートを得る。収率:50.8％。
下図の反応式に従い,7β−アミノ化合物（２）１当量
に，例えば次のようなアシル化反応により,7β−位側鎖
に対応するカルボン酸（３）またはその反応性誘導体を
反応させれば対応するアミド（１）を合成できる。
（および官能基が保護された誘導体） １）ジクロロメタン10倍容,2−エトキシ−１−エトキシ
カルボニル−1,2−ジヒドロキノリン1.1当量,N,N′−ジ
シクロヘキシルカーボジイミド1,1当量，ピリジン1.5当
量とカルボン酸（３）1.1当量の混合物中０℃〜室温で
１〜６時間かきまぜる。
２）酢酸エチル10倍容，ジ−２−ピリジルジスルフィド
1.1当量，トリフエニルホスフィン1,1当量，カルボン酸
（３）1.1当量の混合物中,10〜50℃で２〜６時間かきま
ぜる。
３）ジクロロメタン３倍容，カルボン酸（３）1.1当量,
1,3,5−トリピリジニウムトリアジン・トリクロリド４
当量の混合物中，−10℃〜10℃で１−５時間かきまぜ
る。
４）四塩化炭素30倍容,N−メチルモルホリン1.5当量，
トリスジエチルアミノホスフィン1.1当量，カルボン酸
（３）1.1当量の混合物中，−20℃〜10℃に１〜５時間
放置する。
５）クロロホルム10倍容とジメトキシエタン10倍容，ト
リエチルアミン1.5当量およびカルボン酸（３）とイソ
ブトキシぎ酸との混合無水物の混合物中−５〜10℃で30
分〜６時間かきまぜる。
６）酢酸エチル10倍容,1,2−ジクロロエタン10倍容,N−
メチルモルホリン1.5当量，カルボン酸（３）の対称無
水物1.1当量の混合物中10分〜２時間加熱還流する。
７）ジクロロメタン10倍容，ピリジン1.5当量とカルボ
ン酸（３）とメタンスルホン酸の混合無水物中−70℃か
ら室温に昇温しながら１〜３時間かきまぜる。
８）酢酸エチル10倍容，燐酸ジエチルとカルボン酸
（３）との混合酸無水物1.5当量およびピリジン1.5当量
の混合物中０〜10℃で１〜５時間かきまぜる。
９）酢酸エチル10倍容，ジクロロメタン10倍容,N−メチ
ルモルホリン１当量とカルボン酸（３）と燐酸ジクロリ
ドとの混合酸無水物中０℃〜室温で１〜３時間かきまぜ
る。
10）ルチジン1.5当量，ジクロロメタン10倍容，燐酸の
ジメチルアミドのモノクロリドとカルボン酸（３）との
混合無水物1.1〜２当量の混合物中,0〜30℃で１〜４時
間かきまぜる。
11）ジクロロメタン５倍容，トリフルオロ酢酸無水物1.
5当量，ピリジン３当量およびカルボン酸（３）1.5当量
の混合物中,0℃〜室温で１〜５時間かきまぜる。
12）ジクロロメタン10倍容，燐酸ジエチルの臭化物1.2
当量,N−メチルモルホリン2.5当量およびカルボン酸
（３）1.2当量の混合物中,0℃〜室温で１〜３時間かき
まぜる。
13）化合物（２）のセフェム環の４位置換基がカルボキ
シの場合，これを炭酸水素ナトリウム2.5当量を含む水1
0倍容にとかし，カルボン酸（３）の塩化物1.1当量を滴
下し，−５℃〜室温で30分〜２時間反応させる。
14）化合物（２）のセフェム環の４位置換基がカルボキ
シの場合に，これに塩化トリメチルシリルとトリエチル
アミンを1.2当量ずつ作用させてＯ−シリル化し，ピリ
ジン４当量とカルボン酸（３）の塩化物1.1当量を−30
℃で加え,30分〜２時間反応させたのち，シリルエステ
ルを酸で加水分解する。
15）ピコリン４当量とカルボン酸（３）の塩化物1.2当
量をジクロロメタン20倍容にとかした溶液中,0〜−30℃
で30分〜２時間攪拌する。
16）ジメチルフォルムアミド２倍容と酢酸エチル10倍容
との溶液中，トリエチルアミン1.1当量とカルボン酸
（３）の塩化物1.1当量の混合物を０〜20℃で30分〜３
時間かきまぜる。
17）ジクロロメタン30倍容，塩化シアヌル1.1当量，ピ
リジン４当量，カルボン酸（３）1.1当量の混合物中，
−30〜10℃で５分〜２時間かきまぜる。
18）ジクロロメタン３倍容，オキシ塩化燐1.1当量，ト
リエチルアミン1.5当量，カルボン酸（３）1.1当量の混
合物中，−10〜10℃で20分〜２時間かきまぜる。
19）塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用させて，化
合物（２）のＮ−トリメチルシリル体とし，この１当量
に対してオキシ塩化燐1.5当量とカルボン酸（３）1.2当
量およびジメチルアニリン４当量をジクロロメタン５部
中０℃〜室温で30分〜２時間作用させる。
20）ジクロロメタン８倍容，塩化チオニル1.5当量，ピ
リジン2.5当量，カルボン酸（３）1.1当量の混合物中，
−30℃〜０℃で１〜５時間かきまぜる。
21）クロロホルム３倍容，トルエン１倍容，カルボン酸
（３）1.1当量，ピコリン２当量，塩化オキサリル１当
量の混合物中，−50〜10℃で10分〜２時間かきまぜる。
22）ジクロロメアン20倍容，ピリジン３当量，カルボン
酸（３）の１−オキシベンゾトリアゾールエステル３当
量の混合物中,10〜50℃で５〜30時間かきまぜる。
23）ジクロロメタン20倍容,1−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン2.1当量,N,N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド2.5当量とカルボン酸
（３）２当量の混合物中，室温で１〜15時間かきまぜ
る。
24）カルボン酸（３）のフタルイミドエステル２当量の
ジオキサン10倍容溶液中,10〜50℃で２〜８時間かきま
ぜる。
25）カルボン酸（３）のサクシンイミドイルエステル1.
5当量のメチルイソブチルケトン10倍容溶液中,0〜40℃
で２〜９時間かきまぜる。
26）カルボニルジイミダゾール1.1当量，テトラヒドロ
フラン10倍容，ジメチルアセトアミド５倍容，カルボン
酸（３）1.1当量の混合物中,0℃〜室温で１〜５時間か
きまぜる。
27）ジメチルホルムアミド５倍容中，ジメチルアニリン
（1.3当量），カルボン酸（３）とジメチルホルムアミ
ドのビルスマイヤー試薬1.1当量とジメチルアニリン1.3
当量の混合物中，室温で１〜５時間かきまぜる。
28）ジクロロメタン10倍容，ジメチルホルムアミド５倍
容,N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.1当量，
ピコリン1.2当量とカルボン酸（３）1.1当量の混合物
中,2〜24時間加熱する。
実施例３（カルボキシ脱保護化） １）第一表の第三級ブチルエステル、ｐ−メトキシベン
ジルエステルまたはジフェニリルメチルエステル１部を
ジクロロメタン0.3〜３部，トリフルオロ酢酸0.3〜３部
およびアニソール0.5〜５部の混合物に溶かし，−10〜4
0℃で10分〜３時間かきまぜる。反応液を減圧下に濃縮
して溶媒と試薬を留去し，残留物をベンゼンで洗えば対
応する遊離酸を70〜90％の収率で製造できる。
２）第一表の第三級ブチル、ベンジル、ｐ−メチルベン
ジル、ｐ−メトキシベンジルまたはジフェニルメチルエ
ステル１部をジクロロメタン５〜９部とアニソール２〜
８部の混液に溶かし，−10〜10℃で塩化アルミニウム，
四塩化スズまたは四塩化チタニウム３〜12当量を加えた
のち１〜24時間かきまぜる。反応液を希塩酸と水で洗
い，乾燥したのち濃縮すれば，対応する遊離酸を80〜95
％の収率で製造できる。分子中にｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ,N−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシエ
トキシメチルアミノ，ベンジルオキシカルボニルアミノ
などのあるときは，脱保護する。
３）第一表の第三級ブチル、ベンジル、ｐ−メチルベン
ジル、ｐ−メトキシベンジルまたはジフェニルメチルエ
ステルをアニソール２〜３部にとかし、90％ギ酸５〜６
部を加え、50〜60℃に１〜４時間加熱すれば40〜50％の
収率で対応するカルボン酸を得る。
４）第一表のｐ−ニトロベンジルエステルをジクロロメ
タン60部にとかし、酢酸10部と亜鉛末２部を加え、０℃
で２時間かきまぜる。反応液を濾過して固体を除き、水
でうすめ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗
し、炭酸水素ナトリウム水で再抽出する。水層を塩酸で
pH2とし、再びジクロロメタンで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥、濃縮すれば、対応するカルボン酸を得る。収
率:60〜80％。
５）前記４）と同じエステルをジオキサンにとかし、５
％パラジウム炭１部を加え、水素中室温で２時間かきま
ぜれば、脱エステル化することができる。
６）７−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−３−ベンジルオキシカルボニルメ
チルアクリルアミド］−３−（１−メチル−５−テトラ
ゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルにアニソール12部と塩化アルミ
ニウム９当量を加え,0℃で４時間かきまぜる。反応液を
５％炭酸水素ナトリウム水で中和し，不溶物をロ去し，
ロ液を酢酸エチルで洗う。水層を塩酸酸性とし，酢酸エ
チルで洗い，水層をHP−20またはSP207（三菱化成
（株）製合成吸着剤）のカラムに吸着する。これを80％
メタノールで溶離すれば、７−［２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−３−カルボキシメチルアクリルアミ
ド］−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸を得る。収率:65
％。
７）７−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−３−ベンジルオキシカルボニルメ
チルアクリルアミド］−３−ピリジニウムメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸をアニソール２部に懸濁し，
氷冷下に塩化アルミニウム９当量を含むアニソール２部
を加えて3.5時間かきまぜる。反応液に10％塩酸を加
え，酢酸エチルで洗う。水層をダイヤイオンHP−20のカ
ラムに通す。吸着物を５％アセトン水で溶出し，凍結乾
燥すれば７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
３−カルボキシメチルアクリルアミド］−３−ピリジニ
ウムメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を得る。収
率:55％。
7a）７β−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−４−アリルオキシカルボニ
ル−２−ブテノイルアミノ］−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル（3.75g）（5mM）をジ
クロロメタン（30ml）に溶かし、２−エチルヘキサン酸
（1.5当量）、トリフェニルホスフィン（0.5当量）及び
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）錯化合物（125mg）を加え、25℃で１時間攪拌す
る。混合物をエーテルでうすめれば、７β−［２−（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イ
ル）−４−ソジオオキシカルボニル−２−ブテノイルア
ミノ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステルを94％の収率で得る。この生成物を水（10
部）に懸濁し、４％燐酸で酸性化すれば、７β−［２−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４
−イル）−４−カルボキシ−２−ブテノイルアミノ］−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルを得る。
８）前記１）〜7a）と同様にして，対応するエステルか
ら第一表または第二表のカルボン酸を製造できる。
実施例４（保護アミノ基の脱保護） １）第一表の第三級ブトキシカルボニルアミノ化合物を
ジクロロメタン0.3〜３部にとかし、トリフルオロ酢酸
0.3〜３部とアニソール0.5〜５部を加え、−10℃〜40℃
で10分〜３時間かきまぜる。混合物を濃縮して溶媒と試
薬を留去し、残留物をベンゼンまたはエーテルで洗え
ば、対応する第一表または第二表のアミノ化合物を得
る。収率:70〜80％。
２）第一表の第三級ブトキシカルボニルアミノ、ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ、メチルベンジルオキシカル
ボニルアミノ、メトキシエトキシメチルアミノまたはト
リチルアミノ化合物をジクロロメタン５〜９部にとか
し、アニソール２〜８部と塩化アルミニウム、四塩化チ
タニウムまたは四塩化スズ３〜12当量を加え−10〜10℃
で１〜24時間かきまぜる。反応液を希塩酸で抽出する。
抽出液を吸着剤のカラムを通して脱塩し、溶離液を濃縮
すれば、第一表の対応するアミノ化合物を得る。収率:6
0〜80％。
３）第一表のクロロアセトアミド化合物をテトラヒドロ
フラン15部とメタノール15部の混合物にとかし、チオ尿
素またはＮ−メチルカルバメート４当量と酢酸ナトリウ
ム２当量を加え、室温で一夜放置する。混合物を濃縮
し、酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥し、濃縮すれば、
対応するアミノ化合物を得る。
４）第一表のホルムアミド、シッフ塩基、シリルアミノ
またはトリチルアミノ化合物をギ酸、酢酸またはエタノ
ール10部にとかし、１〜3N−塩酸0.1〜３部を加え、室
温で１〜３時間かきまぜる。混合物を濃縮し、ジクロロ
メタンを加え、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾
燥、濃縮すれば、対応するアミノ化合物を得る。
５）第一表のベンジルオキシカルボニルアミノ化合物を
エタノール15部と酢酸エチル15部の混合物にとかし、５
％パラジウム炭0.5部を加え、水素気流中、原料が消失
するまでふりまぜる。混合物を濾過して固体を除き、濃
縮すれば、対応するアミノ化合物を得る。
実施例５（エステル化） （ジフェニルメチルエステル） １）第一表または第二表のカルボン酸をジクロロメタン
10部とメタノール10部の混液にとかし、ジフェニルジア
ゾメタン２当量を加える。１時間かきまぜたのち、反応
液を希塩酸と水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物を酢
酸エチルから再結晶すれば、対応するジフェニルメチル
エステルを得る。
（ピバロイルオキシメチルエステル） ２）第一表または第二表のカルボン酸のカリウム塩をN,
N−ジメチルホルムアミド２〜５部にとかし、ピバリン
酸ヨードメチルエステル１〜２当量を寒剤冷却下に加え
る。15分〜２時間かきまぜたのち、反応液を酢酸エチル
でうすめ、氷水と炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥
し、濃縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化すれば、
対応する第三表のピバロイルオキシメチルエステルを得
る。
３）前記カリウム塩をナトリウム塩に換えて同条件下に
反応させれば、同じ生成物を得る。
４）前記２）のピバロイルオキシメチルエステル100m
g、コーンスターチ150mgおよびステアリン酸マグネシウ
ム5mgを常法により混合、顆粒化したのち、カプセルに
充填する。このカプセル２〜３個を経口投与すれば大腸
菌感染症を治療できる。
（アセトキシメチルエステル） ５）前記２）のピバリン酸ヨードメチルエステルを酢酸
ヨードメチルエステルに換えて同条件下に反応すれば、
対応するアセトキシメチルエステルを得る。
実施例６（３−置換基の導入） （R5＝Ｈ） １）第一表の化合物中、R5として塩素またはスルホニル
オキシをもつものをジクロロメタン13部にとかし、酢酸
10部と亜鉛末2.5部を加え、50℃に５時間加熱する。反
応液を濾過して固体を除き、酢酸エチルでうすめ、希塩
酸、水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥、濃縮
する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
し、ベンゼン−酢酸エチルで溶出すれば、第一表または
第二表のR5が水素である対応する化合物を得る。収率:5
0〜80％。
２）前記反応１）を希釈剤としてイソプロパノール４部
の存在下に室温で５〜10時間実施すれば、同一生成物を
得る。収率:40〜60％。
３）７β−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４−チアゾリル）−４−ベンジルオキシカルボニル
−２−ブテノイルアミノ］−３−ヒドロキシセファム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１−オキシ
ドをジクロロメタン13部にとかし、ピリジン６当量と無
水酢酸６当量を加え、０℃で13時間かきまぜる。混合物
にトリエチルアミン３当量を加え、24時間かきまぜる。
反応液を水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥、
濃縮すれば、７β−［２−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−チアゾリル）−４−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ブテノイルアミノ］−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１−オキシド
を得る。収率:40〜60％。
（R5＝シアノメチルチオメチル） ４）製造例Ｂ−４の方法により、R5の代わりにブロモメ
チル基を有する化合物をシアノメチルチオールのナトリ
ウム塩と−60〜−70℃で２時間反応させれば、R5として
シアノメチルチオメチル基をもつ対応する化合物を得
る。収率:50〜60％。
実施例７（スルホキシドの還元） 製造例Ｂ−４ ２）と同様の方法により同比率の試薬と溶媒を用いてス
ルホキシドを還元すれば、対応する第一表のスルフィド
（セフェム）化合物を得る。
実施例８（二重結合の転位） ７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−チアゾリル）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−
ブテノイルアミノ］−３−クロロ−２−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルを実施例6,1）の
方法に準じて還元すれば、二重結合が同時に３（４）位
に移動した７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−ブテノイル
アミノ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルを得る。収率:53％。
実施例９（塩酸塩） 第二表のアミノ化合物を希塩酸にとかし、アセトニトリ
ルでうすめる。生成する沈殿を濾取すれば、対応する塩
酸付加塩を好収率で製造できる。
製造例Ａ カルボン酸の製造 製造例Ａ−１ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾル−
４−イル）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−ブテ
ン酸（３） １）ホルミル酢酸エステル（１）とベンジルオキシカル
ボニルメチリデントリフェニルホスホラン1.3当量をジ
オキサン８部にとかし,100℃で６時間かきまぜる。反応
液を濃縮し，残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーに
より精製すればプロベンジカルボン酸ジエステル（２）
87％を得る。このうち34％がシス体,53％がトランス体
で，精製を繰り返せば相互に単離できる。
IR（CHCl3）νcm-1:3410,1730（トランス）。
IR（CHCl3）νcm-1:3400,1730（シス）。
２）この生成物（２）をジクロロメタン10部にとかし，
アニソール２部とトリフルオロ酢酸２部を加え，室温で
２時間かきまぜる。反応液を濃縮し，残渣をエーテル・
ヘキサン混液で洗浄すればジカルボン酸モノベンジルエ
ステル（３）を得る。収率:89％。生成する幾何異性体
はクロマトグラフィーで分離できる。
NMR（CHCl3−CD3OD）δ,ppm:3.51（d,J＝7Hz,2H）,5.13
（s,2H）,5.26（s,2H）、7.06（s,.1H）、7.0〜7.5（m,
11H）（トランス）。
NMR（CHCl3−CD3OD）δ,ppm:3.73（ｄ、Ｊ＝7Hz,2H）,
5.13（s,2H）5.26（s,2H）,7.10（s,1H）、7.0〜7.5
（m,11H）（シス）。
前記と同様にして、対応する２−ホルミル酢酸エステル
からウィティヒ反応によって第４表のジエステルを製造
できる。生成するジエステルを常法により完全にまたは
部分的に加水分解すれば、対応する第４表のカルボン酸
を製造できる。
製造例Ａ−２ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−３−ベンジルオキシカルボニル−２−プ
ロペン酸（３） １）２−オキソ酢酸エステル（１）にベンジルオキシア
ルボニルメチリデントリフェニルホスホラン1.25モル当
量をジオキサン10部にとかし,1時間加熱還流する。反応
液を濃縮し，残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーに
より精製すればジエステル（２）を得る。収率95％。
NMR（CHCl3）δ,ppm:5.12（s,4H）,7.00（s,1H）,7.07
（s,1H）,7.1〜7.5（m,21H）。
この生成物は二重結合におけるシスートランス異性体混
合物である。
２）前記生成物（２）をジクロロメタン７部にとかし，
アニソール１部とトリフルオロ酢酸１部を加え,0℃で７
時間かきまぜる。反応液を濃縮し，残留物をエーテル−
ヘキサン混液とエーテル−メタノール混液で洗えばモノ
エステル（３）のトランス−異性体を得る。収率83％。
IR（Nujol）νcm-1:1730,1710,1695。
NMR（CHCl3‐CD3OD）δ,ppm:5.17（s,2H）,5.27（s,2
H）,7.07（s,1H）,7.2〜7.5（m,11H）。
３）このトランス異性体（３）をテトラヒドロフラン10
部にとかし，五塩化りん1.12当量を加え,0℃で２時間か
きまぜる。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水80mlを加
え，室温でかきまぜる。生成する結晶をロ取し，酢酸エ
チルと水で洗い，水に懸濁し，塩酸々性とし，酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗，乾燥，濃縮する。残留物
をエーテルーヘキサン混液から結晶化させると対応する
モノエステル（３）のシス異性体を得る。収率:47％。m
p.144〜146℃。
IR（CHCl3）νcm-1:3410,1720。
NMR（CHCl3‐CD3OD）δ,ppm:5.18（s,2H）,5.23（s,2
H）,6.62（s,1H）,7.15（s,1H）,7.32（s,5H）,7.35
（s,5H）。
製造例Ａ−３ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−５−ベンジルオキシカルボニル−２−ペ
ンテン酸（５） １）４−クロロアセト酢酸ベンズヒドリルエステル
（１）6.95gとアルデヒド（２）3.9gをベンゼン35ml
中，ピペリジン79μｌと酢酸240μｌの存在下,50℃にて
３時間還流する。反応液を水，飽和炭酸水素ナトリウム
水，水,0.5N塩酸，水で洗い，硫酸マグネシウムで乾
燥，濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー
（ベンゼンで展開）すればシスートランス（1:1）混合
物（３）5.7gを得る。
２）この生成物（３）をエタノール30mlにとかし，チオ
尿素1.1gを加えて50℃で２時間加熱する。反応液を飽和
重曹水で洗い，濃縮する。残渣をジクロロメタン20mlに
とかし，ピリジン536μｌとクロロぎ酸ベンジルエステ
ル757μｌを０℃で加え,1.5時間かきまぜる。反応液を
水洗，硫酸マグネシウムで乾燥，濃縮する。残渣をシリ
カゲル・クロマト（ベンゼン・酢酸エチル（20:1）で展
開）で精製すればアミノチアゾールエステル（４）のシ
ス体467mgとトランス体600mgを得る。
（シス体） IR（CHCl3）νcm-1:3400,1720, 1540,1440,1385,1280, 1160。
（トランス体） IR（CHCl3）νcm-1:3400,1720, 1540,1440,1385,1280, 1160。
３）アミノチアゾールエステル（４）の異性体にジクロ
ロメタン中，アニソール１部とトリフルオロ酢酸２部を
加え,0℃で２時間反応させれば，それぞれジカルボン酸
モノベンジルエステル（５）を得る。
製造例Ａ−４ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−６−ベンジルオキシカルボニル−２−ヘ
キセン酸（５） １）エステル（１）7g,アルデヒド（２）4.8g,ピペリジ
ン150μｌと酢酸300μｌをベンゼン40mlにとかし,50℃
に３時間加温する。反応液を水，飽和炭酸水素ナトリウ
ム水,0.5N塩酸および水で洗い，硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮する。
２）残留物（３）6.5gをエタノール35mlにとかし，チオ
尿素1.3gを加え,50℃に２時間加温する。反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水で洗い，濃縮する。残留物をジク
ロロメタン20mlにとかし，ピリジン754μｌとクロロギ
酸ベンジル1mlを加え,0℃で1.5時間かきまぜる。反応液
を水洗，乾燥し，濃縮する。残留物をシリカゲル・クロ
マトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル＝20:1）で分離
すればチアゾールエステル（４）［トランス体470mgと
トランス−シス（1:1）混合物1.17g］を得る。
（トランス体） IR（CHCl3）νcm-1:3400,3000,1720,1540,1440,1370,12
80,1150。
（シス体） IR（CHCl3）νcm-1:3400,3000,1720,1540,1440,1370,12
80,1150。
３）前記１）で製造したチアゾールエステル（４）470m
gをジクロロメタン15mlにとかし，アニソール611μｌと
トリフルオロ酢酸1.22mlを加え,0℃で２時間かきまぜ
る。反応液を濃縮し，残留物をエーテル−ヘキサン（1:
1）中攪拌すればチアオゾールカルボン酸（５）336mgを
得る。
製造例Ａ−５ ２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1,2,4−
チアジアゾール−３−イル）−４−ベンジルオキシカル
ボニル−２−ブテン酸（７） １）アミン（１）6gをジクロロメタン120ml中，氷冷下
にベンジルクロロホーメート1.2当量とピリジン2.5当量
で２時間かけてアミド化すればカルバメート（２）11.2
gを得る。mp157〜158℃。収率:94.6％。
２）テトラヒドロフラン125mlにジイソブチルアミン25.
2mlをとかし，−30℃〜−５℃に冷却し,1.6Nn−ブチル
リチウムヘキサン溶液112.3μｌを21分間に加えたのち,
0℃で１時間20分かきまぜる。これにカルバメート
（２）11.2gのテトラヒドロフラン150ml溶液を−68℃〜
−64℃で80分間かけて滴下し，同温で３時間かきまぜ
る。これにドライアイス200gを加え，徐々に−５℃まで
昇温する。反応液に水150mlを加え，酢酸エチルで洗い,
2N塩酸でpH2としてジクロロメタンで抽出する。抽出液
を水洗，乾燥，濃縮し，エーテルでうすめると酢酸
（３）6.33gが晶出する。mp172〜173℃。
３）酢酸（３）7gをメアノール200mlにとかし，ジフエ
ニルジアゾメタンを原料がなくなるまで加える。反応液
を濃縮すればエステル（４）を得る。
mp144〜146℃。
４）エステル（４）4.1gとジフェニルメチルホーメート
3.03gをテトラヒドロフラン41mlにとかし,0℃でかきま
ぜながら60％水素化ナトリウム1.1gを加え,60℃で２時
間20分かきまぜる。反応液を水でうすめ,2N塩酸で酸性
とし，酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗，乾燥，濃
縮すればアルデヒド（５）2.76gを得る。収率:63.5％。
IR（CHCl3）νcm-1:3140,1720,1610,1540,1280,1080。
５）アルデヒド（５）781mgとベンジルオキシカルボニ
ルメチリデントリフェニルホスホラン985mgをジオキサ
ン17mlにとかし,3時間還流する。反応液を濃縮すればア
クリレート（６）631mgを得る。収率:63.5％。シス：ト
ランス＝4:6。
IR（CHCl3）νcm-1:3150,1730,1545,1280。
６）アクリレート（６）309mgをジクロロメタン4.5mlに
とかし，アニソール0.3mlとトリフルオロ酢酸0.6mlを加
え室温で１時間かきまぜる。反応液を濃縮し，ヘキサン
でうすめればエステル（７）171mgを得る。収率:75.7
％。
IR（CHCl3）νcm-1:1730,1621,1540,1280［シス：トラ
ンス＝1:6.45］。
製造例Ａ−６ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−３−クロロ−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−プロペン酸（３） １）ケトン（１）472mgとベンジルオキシカルボニルク
ロロメチレントリフェニルホスホラン467mgをベンゼン5
mlにとかし,60℃で30分間かきまぜたのち濃縮する。残
留物をエーテル−ペンタン混合液から結晶化すればクロ
ロエチレン（２）393mgをうる。収率:61％。
２）クロロエチレン（２）270mgをアニソール２部とト
リフルオロ酢酸１部にとかし,15分間放置後，濃縮すれ
ば半エステル（３）190mgをうる。収率:95％。
製造例Ａ−７ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−３−クロロ−３−ベンジルオキシカルボ
ニルメチルチオ−２−プロペン酸（４） １）ケトン（１）とジクロロメチリデントリフェニルホ
スホランを特開昭57−67581号の方法に準じて反応させ
てジクロロ体（２）を合成する。
２）窒素気流中，氷冷下ジクロロ体（２）395mgをN,N−
ジメチルホルムアミド3mlにとかし，チオグリコール酸
ベンジルエステル200mgとトリエチルアミン153mgを加え
て45分間かきまぜる。反応液を酢酸エチルにとかし，水
洗，乾燥し，濃縮する。クロマトグラフィーで精製すれ
ばチオエーテル（３）326mgを得る。収率:64％。
３）チオエーテル（３）をトリフルオロ酢酸２部とアニ
ソール２部にとかし,30分間放置後濃縮すれば，半エス
テル（４）を得る。収率:88％。
製造例Ａ−８ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−３−クロロ−６−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−ヘキセン酸（４） １）（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウ
ム・プロミド887mgをテトラヒドロフラン3.5mlに懸濁
し,1M−リチウム・（ビストリメチルシリル）アミド4.2
mlを加え，室温で15分間かきまぜる。この溶液をヨード
ベンゼンジクロリド605mgのテトラヒドロフラン懸濁液
中に−78℃滴下し同温で10分間かきまぜたのち，リチウ
ム・（ビストリメチルシリル）アミド2.2mlを加える。
これにケトエステル（１）378mgをテトラヒドロフラン2
mlにとかして加え，−78℃で10分間，室温で１時間かき
まぜる。これを希塩酸で希釈し，酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を乾燥し，濃縮し，残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝1:1）によ
り精製すればビニルカルボン酸（２）250mgを得る。
IR（CHCl3）νcm-1:1715.1540。
２）ビニルカルボン酸（２）353mを常法により塩化オキ
サリルとベンジルアルコールをピリジンの存在下にエス
テル化すればビニルエステル（３）305mgを得る。
NMR（CHCl3）δ,ppm:1.85〜3.00（m,6H）,5.07（s,2
H）,5.25（s,2H）,6.48（s,1H）,7.05（s,1H）,7.10〜
7.55（m.20H）。
３）ビニルエステル（３）275mgをトリフルオロ酢酸0.5
mlとアニソール1mlの混合液中15分間室温でかきまぜれ
ば半エステル（４）95mgを得る。
NMR（CHCl3‐CD3OD）δ,ppm:1.80〜 3.00（m,6H）,5.09（s,2H）,5.26（s,2H）,6.85（s,1
H）,7.05〜8.00（m.10H）。
製造例Ａ−９ ２−［２−（Ｎ−メトキシエトキシメチル−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル］−
３−クロロ−５−ベンジルオキシカルボニル−２−ペン
テン酸（６） １）アミノエステル（１）115mgをN,N−ジメチルホルム
アミド1mlにとかし，炭酸カリウム45mgを加え，窒素気
流中，室温で塩化メトキシエトキシメチル43μｌを加
え,1.5時間かきまぜる。反応液を氷水−希塩酸中に注
ぎ，酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗，乾燥後、濃
縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィーで精
製すればメトキシエトキシメチルアミノエステル（２）
74％を得る。
NMR（CHCl3）δ,ppm:3.25（s,3H）,3.77（s,2H）,5.28
（s,2H）,5.55（s,2H）,6.68（s,1H）。
２）メトキシエトキシメチルアミノエステル（２）100m
gのテトラヒドロフラン1ml溶液をリチウムビス（トリメ
チルシリル）アミドの0.3M−テトラヒドロフラン溶液1.
4mlに−78℃で加え，窒素気流中,15分間かきまぜる。次
いでコハク酸無水物22mgをテトラヒドロフラン0.5mlに
とかして加え，−78℃で50分間かきまぜる。反応液に4N
塩酸0.5mlを加え，ジクロロメタンで抽出する。抽出液
を水洗，乾燥し，濃縮する。残留物をシリカゲル・クロ
マトグラフィーで精製すればケトエステル（３）64％と
原料24％を得る。
NMR（CHCl3）δ,ppm:3.27（s,3H）,5.32（s,2H）,5.5,
5.65（２×s,2H）,9.4（brs,1H）。
３）ケトエステル（３）541mgをベンゼン5mlにとかし,
0.485M/Lナトリウム・メチレート−メタノール溶液1.81
mlを加え,5分間かきまぜたのち，濃縮する。残渣をN,N
−ジメチルホルムアミド5mlにとかし，臭化ベンジル149
μｌを加え，室温で5.5時間かきまぜる。反応液を一夜
放置後，反応液を常法通り処理して得た残留物をシリカ
ゲル・クロマトグラフィーで精製すればケトジエステル
（４）33％を得る。
NMR（CHCl3）δ,ppm:3.26（s,3H）,5.05（s,2H）,5.32
（s,2H）,5.55,5.63（２×s,2H）。
４）トリフェニルホスフィン284mgをテトラヒドロフラ
ン4mlにとかし，−15℃に冷却し，塩素の四塩化炭素0.8
5M/L溶液1.27mlを加える。次にトリエチルアミン152μ
ｌを加え，更にケトジエステル（４）160mgをテトラヒ
ドロフラン2mlにとかして加え，室温に戻して6.5時間か
きまぜる。反応液を常法通り処理したのち，シリカゲル
・クロマトグラフィーで精製すればクロロジエステル
（５）65％を得る。この生成物のシス／トランス比は約
1:1である。
IR（CHCl3）νcm-1:1720。
５）クロロジエステル（５）109mgをアニソール1mlにと
かし，氷冷下にトリフルオロ酢酸0.3mlを加え，室温で
１時間かきまぜる。反応液を濃縮し，残渣をシリカゲル
・クロマトグラフィーで精製すればクロロモノエステル
（６）のトリフルオロ酢酸付加物112mgを得る。シス／
トランス比は約1:1である。
IR（CHCl3）νcm-1:3350,1720,1680。
製造例Ａ−10 ２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1,2,4−
チアジアゾール−３−イル）−３−ベンジルオキシカル
ボニル−２−プロペン酸（４） １）エステル（１）1.012gをジオキサン10mlにとかし，
二酸化セレン0.66gを加え，外温100℃で２時間かきまぜ
る。反応液をロ過し，ロ液を濃縮する。残渣をエーテル
にとかし，シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサ
ン：アセトン＝3:2で展開）で精製すればケトエステル
（２）1.025g（収率:98.3％）を得る。
IR（Nujol）νcm-1:3380,1720,1240,1085。
２）ケトエステル（２）1.025gとトリフェニルホスホラ
ニリデン酢酸ベンジル1.06gをジオキサン20mlにとかし,
100℃で２時間かきまぜる。反応液を濃縮し，残渣をシ
リカゲル・クロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝
3:1〜２で展開）で精製すればジエステル（３）1.24g
（収率:93％）を得る。mp173〜174℃。
３）ジエステル（３）348mgをジクロロメタン4.7mlにと
かし，アニソール0.35mlとトリフルオロ酢酸0.76mlを加
え，室温で１時間かきまぜる。反応液を濃縮し，残渣を
エーテルで洗えばシス−モノエステル（4a）147mg（収
率:58.3％;mp201〜202℃）を得る。ロ液を濃縮し，残渣
をヘキサンで洗う。生成する結晶をエーテル−ヘキサン
から再結晶すればトランス−モノエステル（4b）98mg
（収率38.9％;mp155〜156℃）を得る。
製造例Ａ−11 ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−
４−イル）−４−メチル−４−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−ペンテン酸（３） １）酢酸エステル（１）628mgをテトラヒドロフラン16m
lにとかし，−50℃でカリウムｔ−ブトキシド282mgを加
え,5分かきまぜる。これに２−ホルミル−2,2−ジメチ
ル酢酸ベンジル0.32mlを加え,20分間攪拌する。アセト
ン浴を除き,5分後10％塩酸で中和し，酢酸エチルで抽出
する。抽出液を食塩水で洗い，乾燥，濃縮する。残渣を
ベンゼン10mlにとかし,DBU0.36mlを加え，室温で４時間
かきまぜる。反応液を10％塩酸で中和し，水洗，乾燥，
濃縮する。残渣をベンゼン10mlにとかし，亜硫酸ナトリ
ウム250mgの水溶液10mlを加え,24時間かきまぜる。ベン
ゼン層を水洗，乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル・
クロマトグラフィーで精製すればジエステル（２）のシ
ス体431g（収率:59％）とトランス体158mg（収率:22
％）を得る。
IR（CHCl3）νcm-1:3410,1725（シス体）;3400,1720
（トランス体）。
２）ジエステル（２）のシス体431mgをジクロロメタン8
mlにとかし，アニソール1.2mlとトリフルオロ酢酸1.2ml
を加え,0℃で３時間かきまぜる。反応液を濃縮し，残渣
をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製すればモノエ
ステル（３）のシス体242mg（収率77％）を得る。mp158
〜160℃（分解）（ベンゼンから再結晶）。
３）ジエステル（２）のトランス体237mgをジクロロメ
タン4mlにとかし，アニソール0.6mlとトリフルオロ酢酸
0.6mlを加え,0℃で３時間30分かきまぜる。反応液を濃
縮し，残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製す
ればモノエステル（３）のトランス体98mg（収率:57
％）を得る。mp175〜177℃（分解）（ベンゼンから再結
晶）。
製造例Ａ−12 ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−
４−イル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２
−ペンテン酸（７） １）酢酸（１）11gをジクロロメタン120mlに懸濁し，ト
リエチルアミン90mlを加え，−78℃とし，クロロぎ酸2,
2,2−トリクロロエチル4.87mlとN,N−ジメチルアミノピ
リジン432mgを加え，氷冷下10分，室温で２時間かきま
ぜる。反応混合物を酢酸エチルで希釈し，水洗する。有
機層を乾燥，減圧濃縮する。残渣を10％含水シリカゲル
・クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1で
展開）で精製すれば，トリクロロエチルエステル（２）
9.10gを得る（収率:66％）。
IR（CHCl3）ν，cm-1:3400,1760,1720,1150。
２）水酸化ナトリウム2.88gをテトラヒドロフラン80ml
に懸濁し，トリクロロエチルエステル（２）9.10gとぎ
酸2,2,2−トリクロロエチル6.21gのテトラヒドロフラン
34ml溶液を滴下し,,室温で２時間かきまぜる。反応液を
酢酸エチルでうすめ，酢酸5.3mlを加え，水洗，乾燥，
減圧濃縮する。残渣を石油エーテルから再結晶すればホ
ルミルエステル（３）4.49gを得る。収率:46％。
IR（CHCl3）ν，cm-1:3420,1735,1620。
３）ホルミルエステル（３）4.49gをN,N−ジメチルホル
ムアミド40mlにとかし,0℃で60％水酸化ナトリウム426m
gを加え，ガスの発生がなくなるまでかきまぜる。この
混合物にブロム酢酸ｔ−ブチル3.15gを加え，室温に一
夜放置する。反応液を酢酸エチルでうすめ，食塩水で洗
う。有機層を分取し，乾燥，減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲル・クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
95:5〜2:1）で精製すればジエステル（４）3.03gを得
る。収率:53％。
IR（CHCl3）ν，cm-1:3400,1723,1630,1150,1120。
４）ジエステル（４）3.03gをテトラヒドロフラン30ml
にとかし，ベンゼンチオール0.70mlとトリエチルアミン
0.79mlを加え，室温で3.5時間かきまぜる。反応液を減
圧濃縮し，残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝9:1〜8:2で展開）で精製すればフ
ェニルチオプロピオン酸エステル（５）3.36gを得る。
収率:92％。二種類の幾何異性体の7:3混合物。
IR（CHCl3）ν，cm-1:3400,1750,1725,1155,1120。
５）フェニルチオプロピオン酸エステル（５）3.15gを
ジクロロメタン35mlにとかし，−40℃に冷却し,m−クロ
ロ過安息香酸（80％,1.07g）を加え，−40℃で10分間と
室温で10分間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうす
め,2％亜硫酸水素ナトリウム水を加え，室温で５分かき
まぜる。有機層を分取し,5％炭酸水素ナトリウム水と飽
和食塩水で洗い，乾燥，減圧濃縮する。残渣をベンゼン
150mlにとかし,15分間還流する。反応液を５％炭酸水素
ナトリウム水と飽和食塩水で洗い，有機層を分離し，乾
燥，減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフ
ィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1〜1:1で展開）で精製
すればジエステル（６）1.13gを得る。収率:45％。
IR（CHCl3）ν，cm-1:3420,1730,1620,1540,1153,114
0。
６）ジエステル（６）0.80gを酢酸8mlにとかし，亜鉛末
2.0gを加え，室温で１時間かきまぜる。反応液をジクロ
ロメタンでうすめ,2N塩酸を加え，室温で10分間かきま
ぜる。不溶物をロ過し，有機層を分取する。これを水
洗，乾燥，減圧濃縮すればモノエステル（７）のＺ異性
体605mg（収率:1000％）を得る。
IR（CHCl3）ν，cm-1:3400,3550〜2500,1725,1620,115
0。
母液からはモノエステル（７）のＥ異性体0.75g（収率:
30％）を得る。
IR（KBr）ν，cm-1:3420,1742,1710,1610,1130。
製造例Ａ−13 ２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−４−ベンジルオキシカルボニルペンテン
酸（３） １）ヒドロキシメチレン体（１）1.46gとベンジルオキ
シカルボニルエチリデントリフェニルホスホラン2.5gを
トルエン20mlにとかし,80℃で19時間、さらに110℃で４
時間攪拌後、濃縮し、シリカゲル・クロマトすればジエ
ステル（２）0.808gを得る。収率:43％。
MMR（CHCl3）δ,ppm:1.15（d,J＝7Hz,3/2H）,1.71（s,3
/2H）,4.90（d,J＝9Hz,1/2H）。
２）ジエステル（２）をジクロロメタン20mlに溶解，ア
ニソール3mlとトリフルオロ酢酸3mlを加え，室温で３時
間かきまぜる。反応液を濃縮し，残渣をヘキサン−エー
テルで洗えば，モノエステル（３）0.508g（収率:85
％）を得る。
IR（CHCl3）νcm-1:3400,1725。
製造例Ａ−14 ２−（チアゾール−４−イル）−４−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ブテン酸（３） １）ホルミルエステル（１）11.5gをベンゼン220mlにと
かし，ベンジルオキシカルボニルメチリデンホスホラン
19.5gを加え,7〜10時間還流する。反応液を1/2〜1/3に
濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝30:1で展開）で精製すればジエス
テル（２）15.5g（収率:97％）を得る。［シス／トラン
ス幾何異性体混合物］ IR（CHCl3）νcm-1:1720。
２）ジエステル（２）15.0gをジクロロメタン150mlにと
かし,0℃でトリフルオロ酢酸32mlを加え，室温で1.5時
間かきまぜる。反応液を濃縮する。残渣をヘキサン中か
きまぜる。生成物を酢酸エチルにとかし，飽和炭酸水素
ナトリウム水で抽出し,10％塩酸でpH3〜４として酢酸エ
チルで抽出する。これを乾燥，濃縮する。残渣をエーテ
ル／ヘキサン＝1/1混合液中かきまぜるとモノエステル
（３）（収率:55％）を得る。［シス／トランス幾何異
性体1:1混合物］ NMR（CHCl3−CD3OD）δ,ppm:3.53,3.76（d,J＝8Hz,2
H）,5.13.5.15（s,2H）,7.23,7.38（t,J＝8Hz,1H）,7.3
5（s,5H）,7.57,7.61（d,J＝2Hz,1H）,8.79,8.82（d,J
＝2Hz,1H）。
製造例Ａ−15 ２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソオ
キサゾリル）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−ブ
テン酸（７） １）３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（１）56
gをピロ炭酸ジ−ｔ−ブチルにとかし,105℃〜110℃で17
時間かきまぜる。反応液を濃縮し，水とエーテルを加
え，有機層を分取する。これを水，希塩酸，水，および
食塩水で洗い，乾燥，濃縮する。結晶を石油エーテルで
洗えばｔ−ブトキシカルボニルアミノ体（２）75gを得
る。mp108〜109℃。
２）テトラヒドロフラン90mlにジイソプロピルアミン2
3.4mlをとかし，窒素気流中−20℃でｎ−ブチルリチウ
ムの1.6Nヘキサン溶液 125mlを加え,15分間かきまぜる。溶液を−78℃に冷し,t
−ブトキシカルボニルアミノ体（２）8.3gのテトラヒド
ロフラン40ml溶液を２分間に加え,1時間かきまぜる。反
応液にドライアイス20gを加え，濃縮する。残渣を水に
溶かしエーテルで洗う。水層を氷冷下塩酸酸性とし，酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水洗，乾燥，濃縮する。
結晶をエーテルで洗えば酢酸（３）4.35gを得る。mp173
〜174℃（分解）。
３）酢酸（３）をジクロロメタン200mlにとかし,0℃で
かきまぜながらトリエチルアミン8.63mlを加える。これ
を−78℃でかきまぜながらクロロぎ酸トリクロロエチル
13.1gと４−ジメチルアミノピリジン0,76gを加え,15分
間かきまぜる。混合物を室温に戻し，一夜放置する。反
応液を濃縮する。残渣に水を加え，酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を希塩酸，炭酸水素ナトリウム水，水，食塩
水で洗い，濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラ
フィー（ベンゼン：酢酸エチル＝3:1で展開）で精製す
ればトリクロロエチルエステル（４）19gを得る。mp146
〜147℃。
４）60％油性水素化ナトリウム6.72gをテトラヒドロフ
ラン220mlに懸濁し，これに−30〜10℃でトリクロロエ
チルエステル（４）とぎ酸トリクロロエチル14.4mlをテ
トラヒドロフラン100mlに溶かして40分間に加え，室温
で1.5時間かきまぜる。反応液を氷水，希塩酸にあけ，
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水と食塩水で洗い，乾
燥，濃縮する。結晶を石油エーテルで洗えばヒドロキシ
メチリデン体（５）17.45gを得る。mp＞210℃。
５）ヒドロキシメチリデン体（５）8.06gとベンジルオ
キシカルボニルメチリデントリフェニルホスホラン11.1
gをジオキサン350mlにとかし,55℃で９時間かきまぜ
る。反応液を濃縮し，残渣に水を加えて，酢酸エチルで
抽出する。抽出液を希塩酸，炭酸水素ナトリウム水，水
と食塩水で洗い，乾燥，濃縮する。残渣をシリカゲル・
クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝1/0〜15/
1）で精製すればジエステル（６）6.35gを得る。
IR（CHCl3）νcm-1:3410,2950,1735,1607,1585。
６）ジエステル（６）1.85gをジクロロメタン20mlにと
かし,0℃に冷却下酢酸20mlと亜鉛5gを加え,40分間かき
まぜる。反応液をジクロロメタンと希塩酸に注ぎ，不溶
物をロ去する。ロ液をジクロロメタンで抽出する。抽出
液を水と食塩水で洗い，乾燥，濃縮する。残渣をシリカ
ゲル・クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝3:
1で展開）で精製すればモノカルボン酸（７）0.25gを得
る。
IR（KBr）νcm-1:3400,3250,2960,1736,1618。
製造例Ａ−16 ２−フェニル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−ブ
テン酸（３） １）α−ホルミルフェニル酢酸ジフェニルメチルエステ
ル（１）1.94gをジオキサン20mlにとかし、ベンジルオ
キシカルボニルメチリデントリフェニルホスホラン3.16
gを室温で加え,60℃〜65℃で50分間かきまぜる。反応液
を濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー
（ジクロロメタンで展開）で精製すればジエステル
（２）1.81g（収率:61％）を得る。
NMR（CHCl3）δ,ppm:3,18,3.58（d,J＝8Hz,2H）,5.12,
5.24（s,2H）,6.93（s,1H）。
２）ジエステル（２）1.79gをジクロロメタン40mlにと
かし,0℃でアニソール4mlとトリフルオロ酢酸4mlを加
え,2.5時間かきまぜる。反応液を濃縮し，残渣をヘキサ
ン中攪拌すればモノエステル（３）0.84g（収率:73％）
を得る［シス／トランス幾何異性体17:83混合物］IR（C
HCl3）νcm-1:1730,1690。
製造例Ａ−17 ２−（２−チエニル）−４−ベンジルオキシカルボニル
−２−ブテン酸（２） 製造例Ａ−16と同様にして製造したジエステル（１）3.
3gをジクロロメタン60ml中,0℃でアニソール7mlとトリ
フルオロ酢酸7mlと混合し,2.5時間かきまぜる。反応液
を濃縮し，残渣をヘキサン中かきまぜる。固体をヘキサ
ン−エーテルで精製すればモノエステル（２）1.19g
（収率:56％）を得る。
（１）IR（CHCl3）νcm-1:1730sh,1722,1165。
（２）IR（CHCl3）νcm-1:1730,1695。
製造例Ｂ（３位−置換基の導入） 製造例Ｂ−１ ７β−アミノ−３−（2,2,2−トリフルオロエチルチ
オ）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（３） １）銀メルカプチド（１）1.86gをヘキサメチルホスホ
ルトリアミド45mlに懸濁し，ヨウ化ナトリウム0.96gを
加え，窒素気流中室温で50分間かきまぜる。これにトリ
フルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチルエステル
2.95gを加え，室温で１時間かきまぜる。反応液を氷水
に注ぎ，酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗，乾燥，
濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフ（ベンゼ
ン−酢酸エチル＝2:1）して精製すればスルフィド
（２）1.03gを得る。mp159〜160℃。
２）スルフィド（２）690mgをジクロロメタン22mlにと
かし，五塩化燐675mgとピリジン288μｌ氷冷下にかきま
ぜながら加え，室温で２時間攪拌する。反応液を−40℃
に冷却し，メタノール22mlを加え,0℃で２時間かきまぜ
る。これに水0.5mlを加え，濃縮する。残渣をエーテル
中かきまぜて得た固体をジクロロメタンに懸濁し，炭酸
水素ナトリウム水と水で洗い，濃縮すればアミン（３）
562mgを得る。
IR（CHCl3）νcm-1:3300br,1775,1735。
製造例Ｂ−２ ７β−アミノ−３−（２−フルオロエチルチオ）−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（４） １）銀メルカプチド（１）2gのヘキサメチルホスホロト
リアミド60ml懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸２−フル
オロエチルエステル2.95gのよう化ナトリウム2.02を加
え,4.5時間室温に保つ。反応液を氷水100mlに注ぎ，酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水洗，乾燥後，濃縮す
る。残留物をジクロロメタンにとかし，エーテルでうす
めるとチオエーテル（２）が析出する。mp144〜149℃。
収率:87.8％。
IR（CHCl3）νcm-1:3400,1780,1720,1680,1603。
２）チオエーテル（２）1.54gをジクロロメタン38.5ml
にとかし，ピリジン0.52mlと五塩化りん1.207gを加え2.
5時間室温に保つ。反応液を−40℃に冷却しイソブタノ
ール38.5mlを加え,3時間０℃に保つ。析出晶をロ取すれ
ばアミン塩酸塩（３）を得る。収率:91％。
IR（Nujol）νcm-1:3140,2645,2585,1773,1604,1600,15
12,1492,1460。
３）アミン塩酸塩（３）1.186gを酢酸エチル50mlと炭酸
水素ナトリウム1.107gの水30ml溶液を加え,0℃でかきま
ぜる。有機層を炭酸水素ナトリウム水と水で洗い，乾燥
後，濃縮すればアミン（４）を得る。収率:94.2％。
IR（CHCl3）νcm-1:3400,1772,1726,1602,1513。
製造例Ｂ−３ ７β−アミノ−３−ビニルチオ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（４） １）３−エノール（１）9.38gをアセトニトリル120mlに
とかし，窒素気流中−40℃でジフェニルクロロホスフィ
ネート6.57gとジイソプロピルエチルアミン2.97gを加
え,2時間かきまぜる。これに２−ベンゼンスルフィニル
エタンチオール3.16gとジイソプロピルエチルアミン2.1
9gをアセトニトリル6mlにとかして加え，−40〜−25℃
で2.5時間かきまぜる。反応液を塩酸含有氷水に注ぎ，
ジクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗，乾燥，濃縮
する。残留物を酢酸エチル−エーテルで結晶化すればス
ルホキシド（２）6.84gを得る。mp.174〜176℃。
２）スルホキシド（２）2gを1,1,2−トリクロロエタン4
0mlにとかし，窒素気流中11時間加熱還流する。反応液
を濃縮し，残留物をエーテルで結晶化すれば，ビニール
チオエーテル（３）1.38gを得る。mp193−194℃。
３）ビニールチオエーテル（３）440mgをジクロロメタ
ン15mlにとかし，窒素気流中氷冷下にかきまぜながら五
塩化りん358mgとピリジン149mgを加え,2時間室温でかき
まぜる。反応液を−40℃に冷却し，メタノール15mlを加
え,2時間０℃でかきまぜる。反応液に水1mlを加え，濃
縮する。残渣をエーテルで洗い，ジクロロメタンに懸濁
し10％炭酸水素ナトリウム水で洗う。有機層を水洗，乾
燥，濃縮する。残留物をジクロロメタン−エーテルで結
晶化すればアミン（４）204mgをうる。mp.152〜154℃。
製造例Ｂ−４ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４
−カルボキシ−２−ブテンアミド］−３−シアノメチル
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（５） １）アミン（１）を実施例２の方法に準じてアミド化し
て製造したブロモメチル体（２）340mgをN,N−ジメチル
ホルムアミド3mlにとかし，チオール酢酸シアノメチル
エステル71mgとナトリウムエチラートからエタノール中
製造したナトリウム・シアノメチルメルカプチドのエタ
ノール溶液を−70℃で加え，−65℃〜−70℃で２時間か
きまぜる。反応液を酢酸エチルに注ぎ，水洗，乾燥し，
濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー
（ベンゼン−酢酸エチル＝3:1）で精製すればオキシド
（３）を得る。収率:57.2％。
２）オキシド（３）690mgをアセトン10mlにとかし，−3
5℃でよう化ナトカリウム883mgとアセチルクロリド330
μｌを加え，−25℃〜−20℃で90分間かきまぜる。反応
液を酢酸エチルでうすめ，希チオ硫酸ナトリウム水と希
炭酸水素ナトリウム水で洗い，乾燥，濃縮すればスルフ
ィド（４）を得る。収率:85.6％。
３）スルフィド（４）550mgをアニソール10mlにとか
し，−30℃で塩化アルミニウム1.24gのアニソール5ml溶
液を加え,3時間攪拌する。反応液を希塩酸で希釈し酢酸
エチルで洗う。水層を合成吸着剤HP20（三菱化成（株）
製）で精製すればアミノカルボン酸（５）を得る。収率
74.4％。
製造例Ｂ−５ ７β−アミノ−３−（3,3,3−トリフルオロ−１−プロ
ペニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル（３） １）トリフルオロアセトアルデヒドのエチルヘミアセタ
ール4mlを165℃の燐酸中に滴下し，発生するトリフルオ
ロアセトアルデヒドを−78℃で液化し，酢酸エチル6ml
にとかす。
２）ホスホラン（１）1.38gをジクロロメタン−酢酸エ
チル（5:1）混液60mlに懸濁し，−70℃に冷却し，上記
１）の溶液を加え，同温で10分間と室温で30分かきまぜ
る。反応液を濃縮し，残渣をシリカゲル・クロマトグラ
フィー（ベンゼン−酢酸エチル＝9:1）で精製すればト
リフルオロプロペン（２）を得る。収率91％。
IR（CHCl3）νcm-1:3380,1787 1722,1682。
３）トリフルオロプロペン（２）292mgをベンゼン5mlに
とかし,10℃でピリジン89μｌ五塩化りん208mgとを加
え,2時間室温でかきまぜたのち，反応液にメタノール5m
lを加える。15分かきまぜたのち，氷水でうすめ，中和
したのち酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗，乾燥
し，濃縮すればアミン（３）を得る。収率:65％。
製造例Ｂ−６ ７β−アミノ−３−ジフルオロメチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（７） １）グリコーレート（１）22.8gをジクロルメタン300ml
に懸濁し，ピリジン4.63mlと塩化チオニル4mlを−20〜
−23℃で24分間に加えたのち，−20℃で10分間０℃で30
分間かきまぜる。反応液を氷水で洗い，硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶液にピリジン4.63mlとトリフェニルホ
スフィン13gを加えて室温２時間と還流下２時間かきま
ぜる。反応液を水洗し，シリカゲル・クロマトグラフィ
ー（ベンゼン−酢酸エチル＝2:1）で精製すればホスフ
ォラニリデンエステル（２）20.13gを得る。
２）ホスフォラニリデンエステル（２）16.65gをジオキ
サン80mlにとかし,99％過塩素酸銀−水和物5.87gの水19
ml溶液と60％過塩素酸水7.96mlとを室温で加え,1時間か
きまぜる。反応液を氷水−ジクロロメタンに加え，有機
層を分取，水洗，乾燥後，濃縮すれば銀メリカプチド
（３）を得る。
３）銀メルカプチド（３）をヘキサメチルホスホロトリ
アミド100mlにとかし，これに１−ジフルオロメチルチ
オ−３−クロロアセトン（４）3.95gとよう化ナトリウ
ム3.55gを加えて室温で２時間かきまぜる。この反応液
を水−酢酸エチルに注入し，有機層を水洗，乾燥，濃縮
する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー（ベン
ゼン−酢酸エチル＝1:1）で精製すればケトン（５）を
得る。
なお,1−ジフルオロメチルチオ−３−クロロアセトン
（４）は次のようにして合成できる。
CHF2SCH2COCl−→CHF2SCH2COCH2Cl（４） Ｎ−ニトロソメチル尿素20.6gから調製したジアゾメタ
ンのエーテル200ml溶液にジフルオロメチルチオ酢酸塩
化物10gのエーテル20ml溶液を氷冷下に20分間に滴下
し，同温で20分間，室温で２時間かきまぜる。次いで塩
化水素ガスを氷冷下30分間導入する。反応液に氷水を加
え，エーテル層を分取，水洗，乾燥し，濃縮したのち減
圧留去すればbp152〜53℃の無色液体として（４）を得
る。
４）ケトン（５）8.388gをトルエン200mlにとかし，ヒ
ドロキノン180mgを加え,14時間加熱還流する。トルエン
を減圧留去し，残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー
（ベンゼン−酢酸エチル＝2:1）で精製すればセフェム
（６）4.42gを得る。
NMR（CHCl3）δ,ppm:3.58（s,2H）,3.73（s,2H）。
５）セフエム（６）4.42gをジクロロメタン80mlにとか
し，氷冷下，ピリジン1.35mlと五塩化燐3.17gとを加え,
0℃で10分間および室温で90分間かきまぜる。これに氷
冷メタノール110mlを−45〜−55℃で加え,0℃で30分間
かきまぜる。反応液に氷水を加え，中和したのちジクロ
ロメタン層を分取する。これを水洗，乾燥，濃縮する。
残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（ベンゼン−酢
酸エチル＝2:1）で精製すればアミン（７）2.686gを得
る。NMR（CHCl3）δppm:3.73（brs,2H）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/545

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式で示される７β−カルボキシアルケノ
    イルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸とその誘導
    体。 （式中， Ｒはアリール基または異項環基， R1は水素原子またはハロゲン原子， R2は一重結合または硫黄原子， R3は一重結合またはアルキレン基， R4は水素原子またはメトキシ基， R5は水素原子またはセファロスポリン類の３位置換基， Ｘは酸素原子，硫黄原子またはスルフィニル基、をそれ
    ぞれ示す。 但し、R3がアルキレン，R4が水素かつＲが置換または未
    置換のチアゾリル基若しくはフリル基である時には、 （ｉ）R5が水素、メチル基、ビニル基、１−メチルテト
    ラゾール−５−イルチオメチル基、または含窒素複素環
    メチル基、または （ii）R2が水素かつR5が含窒素複素環チオメチル基、の
    いずれでもないものとする。）
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