SU1678204A3 - Способ получени карбоксиалкеновой кислоты - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  ненасыщенных кислот, в частности получени  кислот общей ф-лы I R3-0-C(0)-R2-CRi CR-C(0)-OR4, где R - 2-тиенил; 2-амино-1,3-тиадиззол-4-ил; 5- эмино-1,2,4-тиадиазол-З-ил, защищенный по МН2-групле бензилоксикарбонилом; RI - Н или Cl; R2 - проста  св зь или н- или изо-С1-Сз-алкилен; RS - Н или бензил; R4 - Н или дифенилметил, которые как полупродукты используют в синтезе антибактериальных цефалоспориновых веществ Цель изобретени  - создание новых полупродуктов дл  указанного назначени . Синтез ведут реакцией соединени  ф-лы II и III: R-C(0)-C(0)-OR4 (II) и (С6Н5)з R - CRi-R2-C(0)- ORa (III), где Ri-R4 имеют указанные значени , причем RS- может быть GiHg, R имеет указанное значение, в среде инертного органического растворител  - бензоле,толуоле , диоксане, тетрагидрофуране при (-78)-120°С в течение 0,5-5 ч. В полученных соединени х при необходимости удал ют защитные группы (бензильную или другие группы Ra) в инертном органическом растворителе в присутствии трихлоруксусной кислоты при 0°С - комнатной температуре в течение 15 мин - 7 ч. Новые полупродукты позвол ют получать цефалоспорины с более высоким антибактериальным действием, чем известные карбоксисоединени . 4 табл сл

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых карбоксиалкеновых кислот общей формулы

R j -CaOR/, CRj

R2-COOR3

где R - 2-тиенил, 2-амино-1,3-тиадиазол-4- ил, 5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил, защищенный бензилоксикарбонильной группой по аминогруппе;

RI - атом водорода или хлора,

R2 - проста  св зь, Ci-Сз-алкилен нормального или изостроени ;

R3 - атом водорода, бензил;

- атом водорода, дифенилметил, которые могут найти применение в качестве полупродуктов дл  получени  антибактериальных соединений - цефалоспоринов, оказывающих действие на аэробные грам- положительные и анаэробные бактерии.

о

Ч 00

ю

о

СА)

Петь изобретени  - разработка новых полупродуктов- карбоксиалкеновых кислот дл  синтеза цефалослоринов с более высокой антмбактериальной активностью.

Данное изобретение иллюстрируетс  нижеприведенными примерами.

П р и м е р 1. 2-(2-Бензилоксикарбони- ламиногиазол-4-ил)-3-бензилокси-карбон- ил- 2-пропенова  кислота (3).

N -р-СОСООСНОЬг

11

Г;

s

(3)

(1) -с-соон

II

сн

5 COOCH2Ph

lj-jC-COOCHPh2

CbzNH 5 1

(2) COOCH2Ph

N

С-СООН

COOCH2Ph «)

ют этилацетатом. Экстракт промывают водой , высушивают и концентрируют. Остаточный продукт концентрировани  кристаллизуют из смеси простого эфира с гексаном. В результате получают сложный моноэфир (4) (0,534 г), цис-изомер. Выход 47%. Температура плавлени  144-146°С.

ИК-спектр (). У. 3510, 1720 .

ЯМР-спектр ( + СОзОО), 6: 5,18 (с., 2Н); 5,23 (с., 2Н); 6,62 (с., 1Н); 7,15 (с., 1Н); 7,32 (с., 5Н); 7,35 (с., 5Н) ч./млн.

П р и м е р 2. 2-(2-Бензилоксикарбони- ламинотиазол-4-ил)-3-хлор-3-бензилоксик - арбонил- 2-пропенова  кислота (3).

0

5

1. Раствор 2-оксоацетата (1)(6,5 г) и бен- зллоксикарбонилметмлидентрифенилфосф орана (1,25 экв.) в толуоле или диоксане (10 ч.) нагревают с обратным холодильником (105 или 120°С, бан ) в течение 1 ч или 3 ч. Смесь концентрируют и остаточный продукт очищают в хроматографической колонке (СбИе : Et OAC, 20 : 1), наполненной cv лика гелем. В результате получают слож- чым диэфир (2), (7,9 г). Выход 95%.

ЯМР-спектр (СОС1з 5 : 5,12 (с., 4Н); 7,00 1с„ 1h};7,07(c.. 1Н): 7.1-7.5 (м., 21Н).

Данный продукт представл ет собой смесь цис-трэнс-изомеров {соотношение не определено) у двойной св зи.

2 Данный продукт (2) (7,45 г) раствор ют в дихлорметане (7 ч.) и смешивают с грифторуксусной кислотой (1 ч.) и анизолом ( ч.), После перемешивани  в течение 7 ч при 0°С смесь концентрируют и растирают в смеем простого эфира и гексана, а затем в с./,еси простого эфира и метанола, в результате чего получают сложный моноэфир (3) (4,46 г), транс-изомер. Выход 83%,

ИК-спектр (нуйол), к 1730, 1710, 1695см 1.

ЯМР-спектр(СОС1з+СОзОО),5:5,17(с., 2Н); 5,27 (с., 2Н); 7,07 (с., 1Н); 7,2-7,5 (м., 1Н) ч/млн.

3. Данный транс-мзомер {3} (1,14 г) раствор ют з тетраги дрофу ране (10 ч.) и смешивают с п тмхлористым фосфором (1,12 экв.). После перемешивани  в течение 2 ч при температуре 0°С смесь нейтрализуют водным 5%-ным раствором кислого карбоната натри  (80 мл) и перемешивают при комнат- ,юй температуре. Отделенные кристаллы собирают путем фильтрации, промывают э гилаиегатом и водой, суспендируют в воде, подкисл ют сол ной кислотой и экстрагиру1 .Раствор кетона (1) (472 мг) и бензилок- сикарбонилхлорметилентрифенилфосфора на (467 мг) в бензоле (5 мл) нагревают при 60°С в течение 30 мик и концентрируют. Остаточный продукт концентрировани  кристаллизуют из смеси простого эфира и пентина. В результате получают хлорэтилен

(2) (393мг). Выход 61%.

2.Раствор хпорэтилена (2) (270 мг) в смеси анизола (2 ч.) с трифторуксусной кислотой (1 ч.) выстаивают в течение 15 мин и концентрируют. В результате получают

сложный полуэфир (3)(190 мг). Выход 95%. П р и м е р 3. 2-(2-Бенэилоксикарбони- ламинотиазол-4-ил)-3-хлор-6-бензилоксик арбонил- 2-гексенова  кислота (4).

N-jj-COCOOCHPh2 N-jr-C-COOCHPhj, А/ ( СС1--

5 ГЬ-NH S

СН2)3СООВ (2)

CbzNH

CbzNH

5

N-,-с-СООСНРЬг

- jj Jj «

S Ci

гс-соон

N-Ti-C

в У

s cci

s

(CH2)3COOCH2Ph (СН2ЬСООСН2Рл. (3)W

1. В суспензию (4-карбоксибутил)-т|ЭИ- фенилфосфонийбромида (887 мг) в тетра- гидрофуране (3,5 мл) ввод т 1-мол рный

био-триметилсилиламид лити  (4,2 мл), После перемешивани  в течение 15 мин при комнатной температуре данный раствор ввод т по капл м в суспензию йодобензол- дихлорида (605 мг) в тетрагидрофуране при

температуре -78°С. После выдержки при - 78°С в течение 10 мин в смесь ввод тс  био-триметилсилиламид лити  (2,2 мл). В данный раствор ввод т раствор сложного кетоэфира (1) (378 мг) в тетрагидрофуране

(2 мл). Смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавл ют разбавленной сол ной кислотой и экстрагируют этилаце- татом. Раствор экстракта высушивают и концентрируют. Остаточный продукт концентрировани  очищают в хроматографиче- ской колонке с силикагелем Э (при элюировани  смесью дихлорметана и эти- лацетата в отношении 1:1). В результате получают винилкарбоновую кислоту(2) (250 мг).

ИК-спектр (), V. 1715, 1540см 1.

2.Этерификаци  (до сложного эфира) винилкарбоновой кислоты (2)(353 мг) хлористым оксалилом и бензиловым спиртом в присутствии пиридина обычным образом приводит к образованию сложного винилового эфира (3) (305 мг).

ЯМР-спектр (CDCb), б: 1.85-3,00 (м., 6Н); 5,07 (с., 2Н); 5,25 (с., 2Н); 6,48 (с., 1Н); 7,05 (с., 1Н); 7,10-7,55 (м.. 20Н) ч/млн.

3.В результате перемешивани  смеси сложного винилового эфира (3) (275 мг), трифторуксусной кислоты (0,5 мл) и анизола (1 мл) в течение 15 мин при комнатной температуре получают сложный полуэфир (4) (95 мг).

ЯМР-спектр (CDCIa + СОзОО), д: 1,80- 3,00 (м., 6Н); 5,09 (с., 2Н); 5,26 (с., 2Н); 6,85 (с., 1Н); 7,05-8,00 (м., ЮН) ч/млн.

П р и м е р 4. 2-(5-Бензилоксикарбони- ламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-3- бензилок- сикарбонил-2-пропенова  кислота (4).

N-jr-CH2COOCHPh2 N-jT-COCOOCHPh2

CbzNH S (1)CbzNH s

()N- AJ

zNH S

rC-COOCHPh

Id

CH

f

COOCH2Ph

C3)

N

ii

СЬгШ s

C-COOH

I

CH

COOCH2Ph (40.Ы

1.В раствор сложного эфира (1) (1,012 г) в диоксане (10 мл) ввод т окись селена (0,66 г). После перемешивани  в течение 2 ч при температуре 100°С смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаточный продукт раствор ют в простом эфире и очищают путем хроматографического разделени  на силикагеле (при элюировании смесью гексана и ацетона в соотношении 3:2). В результате получают сложный кетоэфир (2) (1,025 г). Выход 98,3%.

ИК-спектр (нуйол), v: 3380, 1720, 1240, 1085см 1.

2.Раствор сложного кетоэфира (2) (1.025 г) и сложного бензилового эфира три- фенилфосфоранилиденуксусной кислоты

(1,06 г) в диоксане (20 мл) перемешивают при температуре 100°С в течение 2 ч и концентрируют . Остаточный продукт концентрировани  очищают в хроматографической

колонке с силикагелем (при элюировании смесью ацетона и гексана в соотношении 3:1 -3:2). В результате получают сложный ди- эфир (3) (1,24 г). Выход 93%. Т.пл. 173- 174°С.

3. В раствор сложного диэфира (3)

(348 мг) в дихлорметане (4,7 мл) ввод т анизол (0,35 мл) и трифторуксусную кислоту (0,76 мл). После перемешивани  в течение 1 ч при комнатной температуре смесь концентрируют и промывают простым эфиром. В результате получают сложный моноэфир (цис-изомер) (4а), 147 мг. Выход 58,3%. Т.плав. 201-202°С. Промывку концентрируют , промывают гексаном и кристаллизуют

из смеси простого эфира с гексаном. В результате получают сложный моноэфир (транс-изомер) (4Ь), 98 мг. Выход 38,9%. Т.пл. 155-156°С.

П р и м е р 5. 2-(2-Тиенил)-4-бензилоксикарбонил-2-бутенова  кислота (2).

Ос-,

s ъ -СООСНРН2

О

Ч с-соон

30

СгЬСН2СООСН2Рп CH CH2COOCH2Prr

(1) (2)

Сложный диэфир (1) (3,3 г), полученный

аналогично препарату А-16. раствор ют в дихлорметане (60 мл), смешивают с анизолом (7 мл) и трифторуксусной кислотой (7 мл) при 0°С, перемешивают в течение 2,5 ч, концентрируют и растирают в гексане. Полученное твердое вещество очищают в смеси гексана и простого эфира. В результате получают сложный моноэфир (2) (1,19 г). Выход 56%.

Сложный диэфир (1): ИК-спектр (),

V. 1730, 1722, 1165см 1.

Сложный моноэфир (2): ИК-спектр (). V. 1730, 1695см т.

Примерб. К охлажденной на лед ной бане суспензии (2-карбоксиэтил)трифенилфосфоний бромида (265 мг) в тетрагидрофуране(2 мл) прибавл ют Шби- стриметилсилиламид лити  (1,3 мл). Смесь выдерживают при комнатной температуре 1 ч. Полученный раствор 2-карбоксгэтилидентрифенилфосфората охлаждают льдом и смешивают с раствором дифенилметилово- го эфира (2-бензилоксикарбониламинотиа- зол-4-ил)глиоксалевой кислоты (138 мг) в тетра гидрофура не (2 мл), После выдержива- 1

ни  при комнатной температуре в течение 1 ч смесь промывают водой и 10%-ной сол ной кислотой и встр хивают с этилацетатом. Органический слой отдел ют, промывают водой, сушат над сульфатом натри , концентрируют и получают дифенилметиловый эфир 2-(2-бензилоксикарбониламинотиа- зол-4-ил)-4-карбоксибут-2-еновой кислоты (430 мг). Этот продукт (310 мг) и карбонат кали  (86 мг) раствор ют в диметилформа- миде(2 мл) и смешивают с бензилбромидом (0,10 мл). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и разбавл ют лед ной водой и этилацетатом. Органический слой отдел ют, промывают водой, сушат над сульфатом натри , концентрируют и получают 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-4- ил)-4-бензилоксикарбонилбут-2-еновую кислоту в форме дифенилметилового эфира (240 мг).

ИК-спектр (), v. 3490, 1725 см Пример. К охлажденной на лед ной бане суспензии (4-карбоксибутил)три- фенилфосфоний бромида (1,77 г) в тет- рагидрофуране (6 мл) прибавл ют 1М бистриметилсилиламид лити  (8,4 мл). После перемешивани  в течение 50 мин при комнатной температуре раствор 4-карбок- сибутилидентрифенилфосфорана, полученного In situ, охлаждают льдом и смешивают с раствором дифенилметилового эфира (2- третбутоксикарбониламинотиазол-4-ил) глиоксалевой кислоты (876 мг) в тетрагидрофу- ране (8 мл).

Раствор нагревают до комнатной температуры и оставл ют сто ть на 2 ч. Реакционную смесь промывают водой, 10%-ной сол ной кислотой и водой и встр хивают с этилацетатом. Органический слой отдел ют , промывают водой, сушат над сульфатом натри  и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле с использованием смеси метанола и дихлорметана 1:10 (100 г) и получают дифенилметиловый эфир 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиа- зол-4-ил)-6-карбоксигбпт-2-еновой кислоты (555 мг). Этот продукт (105 мг) и карбонат кали  (27,6 мг) раствор ют в диметилформа- миде (1,5 мл) и смешивают с бензилбромидом (0,025 мл). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем разбавл ют лед ной водой и этилацетатом. Органический слой отдел ют, промывают водой, сушат над сульфатом натри  и концентрируют . Остаток (100 мг) очищают хроматографи- чески на силикагеле с использованием смеси этилацетата и толуола 1:5 и получают смесь цис- и транс-изомеров дифенилметилового эфира 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил )-6-бензилоксикарбонилг епт- 2-еновой кислоты (100 мг).

ИК-спектр (). V. 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280см 1.

Примере. К охлаждаемой льдом

суспензии 2-бензилоксикарбонил-2,2-ди- метилэтилтрифенилфосфоний бромида (134 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) прибавл ют 1М бистриметилсилиламид лити 

(0,64 мл). Смесь выдерживают при комнатной температуре 1 ч. Полученный раствор бензилоксикарбонилдиметилметилидентр ифенилфосфорана охлаждают льдом и смешивают с раствором дифенилмегилового

эфира (2- бензилоксикарбониламинотиа- зол-4-ил)глиоксалевой кислоты (67 мг) в тетрагидрофуране (0,7 мл). После выдерживани  при комнатнойтемпературе втечение 50 мин смесь промывают водным раствором

хлорида натри  и разбавленной сол ной кислотой и встр хивают с этилацетатом. Органический слой отдел ют, промывают водой , сушат, концентрируют и получают дифениламетиловый эфир 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил )-4-бензилокси карбонил-4,4- диметилбут-2-еновой кислоты (45 мг),

ИК-спектр(СНС1з),-к3490, 1725см 1 П р и м е р 9. Раствор дифенилметилового эфира (2-бензилоксикарбониламиноти- азол-4-ил)глиоксалевой кислоты (176 мг) и бензилового эфира 4-трифенилфосфорани- лиденмасл ной кислоты (164 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивают 3 ч при 80°С

и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензола и этилацетата 20:1 и получают дифенилметиловый эфир 2-(2-бен- зилоксикарбониламинотиазол-4-ил(-5-бен

зилоксикарбонилпент-2-еновой кислоты (141 мг).

ИК-спектр (), v. 3400, 1720, 1540, 1440, 1385, 1280. 1160см 1.

2. Раствор дифенилметилового эфира 2 (2-бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил)- 5-бензилоксикарбонилпент-2-еновой кислоты (1000 г) в смеси диоксанз (1 мл), анизола (0,3 мл) и трифторуксусной кислоты (0,3 мл) перемешивают при 0°С 3 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью эфира и гексана и получают 2-(2-бензилоксикарбониламино- тиазол-4-ил)-5-бензилокси карбон ил пен т- 2-еновую кислоту (141 мг),

ИК-спектр (), К 3408, 1728 . П р и м е р 10.

1. Раствор дифенилметилового эфира (2-бензиликсикарбониламинотиазол-4-ил) глиоксалевой кислоты (111 мг) и бензилового

эфира З-трифенилфосфоранилиден-2-ме- тилпропионовой кислоты (103 мг) в тетра- гидрофуране (1 мл) перемешивают А ч при 100°С и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюиру  смесью ацетона и гексана, и получают дифе- нилметиловый эфир 2-{2-бензилоксикарбо- ниламинотиазол-4-ил)-4-метил-4- бензилоксикарбонилбутеновой кислоты (141 мг).

ЯМР-спектр (CDCb), д: 1,15 (д., J 7 Гц, 1, 5Н); 1,71 {с., 1.5Н); 4,90 (д, J 9 Гц, 0,5Н) ч/млн.

2. К раствору дифенилметилового эфира 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил (4-метил-4-бензилоксикарбонилбутеновой кислоты (100 мг) в дихлорметане (2мп) прибавл ют анизол (1 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл). После перемешивани  при комнатной температуре в течение 3 ч смесь концентрируют, растирают в смеси гексана и эфира и получают 2-(2-бензилоксикарбони- ламинотиазол-4-ил)-4-метил-4-бензилокси - карбонилбутеновую кислоту (59 мг).

ИК-спектр (СНСу, V. 3400, 1725 .

Пример 1 (сравнительный). К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбонилампнотиазол-4- ил)-2-бутеновой кислоты (142 мг) дихлорметане (5 мл), охлажденному до -50°С прибавл ют триэтиламин (83 мкл) и метансульфонилхлорид (3,95 мкл). Через 4 ч при той же температуре к смеси прибавл ют раствор дифенилметилового эфира 7/ -ами- но-3-цефем-4-карбоно80й кислоты (183 мг)и триэтиламина (83 мкл) в дихлорметане (5 мл). После перемешивани , при той же температуре в течение 2 ч реакционную сме сь промывают разбавленной сол ной кислотой и водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищэ- ют хроматографически на силикагеле, элюиру  смесью бензола и этилацетата 2:1-3:1, и получают дифенилметиловый эфир 7/3 -{2- (2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил) -2-бутеноил амино-3-цефем-4- карбоновой кислоты (275 мг).

TCX:Rf 0,39 (этилацетат:бензол 1:2).

Раствор дифенилметилового эфира 7/ (2-трет-бутоксикарбонил)аминотиа- зол-4-ил)-2-бутеноил амино-3-цефем- 4-кар- боновой кислоты (135 мг) в трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивают при комнатной температуре 40 мин и концентрируют под вакуумом. Остаток промывают эфиром и получают 7/ -{2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-бу- теноил амино-3-цефем-4-карбоновую кислоту (56 мг).

TCX:Rf 0,34 (этилацетат:уксусна  кис- лота:вода8:1:1).

П р и м е р 2 (сравнительный). К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ил)-2-бутеновой кислоты (142 мг) в дихлорметане (4 мл), охлажденному до -50°С, прибавл ют триэтиламин (76 мкл) и метансульфонилхлорид (40 мкл). Через 4 ч при той же температуре к смеси прибавл ют раствор 7#аминоцефалоспорановой кислоты (163 мг) и триэтиламина (180 мкл) в дихлорметане (4 мл). После перемешивани  при той же температуре в течение 2 ч и выдерживани  при 5°С в течение ночи реакционную смесь промывают разбавленной сол ной кислотой и водой, сушат, концентрируют при пониженном давлении и получают 7/ -{2-(2-трет-бутоксикарбонила- минотиазол-4-ил)-2-бутеноил аминоцефа- лоспориновую кислоту (200 мг).

TCX:Rf 0,33 (этилацетэт.-уксусна  кис- лота:вода 18:1:1).

Лед ной раствор (2-трет-бутокси- карбонилэминотиазол-4-ил)-2-бутеноил аминоцефалоспорановой кислоты (200 мг) в трифторуксусной кислоте (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром и получают 7/ (2-аминотиэзол-4-ил)-2-бутеноил ами- ноцефалоспорановую кислоту (98 мг).

TCX:Rf 0,27 (этилацетат:уксусна  кис- лота:вода 8:1:1).

П р и м е р 3 (сравнительный). К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ил)-2-пентеновой кислоты (75 мг) в дихлорметане (39 мл), охлажденному до -60°С, прибавл ют триэтиламин (41 мкл) и метансульфонилхлорид (20 мкл). Через 3 ч при той же температуре к смеси прибавл ют раствор дифенилметилового эфира 7/ -ами- но-З-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карб оновой кислоты (153 мг) и N-метилморфоли- на (55 мкл) в дихлорметане (3 мл). После перемешивани  при той же температуре в течение 3,5 ч реакционную смесь промывают разбавленной сол ной кислотой и водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюиру  смесью дих- лорметана и этилацетата 1:2, и получают дифенилметиловый эфир 7/ -{2-(2-трет-бу- токсикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пенте ноил амино-3- карбамоилоксиметил-3-це- фем-4-карбоновой кислоты (180 мг).

TCX:Rf 0.4,7 (этилацетат:бе зол 2:1).

К раствору дифенилметилового эфира 7/ (2-трет-бутоксикарбониламинотиа- зол-4-ил)-2-пентеноил аммно-3- кар- бамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (150 мг) в анизоле (0,8 мл) прибавл юттрифторуксусную кислоту (1 мл). После перемешивани  при комнатной температуре в течение 3 ч смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром и получают 7/J - 2-{2-аминотиазол-4- ил)-2-пентеноил амино-3-карбамоилоксим етил- З-цефем-4-карбоновую кислоту (57 мг).

TCX:Rf 0,31 (этилацетат:уксусна  кислота; вода 8:1:1).

П р и м е р 4 (сравнительный). К раствору 2-(2-трет-бутоксмкарбониламинотиазол-4- ил)-2-бутеновой кислоты (624 мг) в дихлор- метане (7 мл), охлажденному до -70°С, при- бавл ют триэтиламин (384 мкл) и метансульфонилхлорид (213 мкл). Через 4 ч при той же температуре к смеси прибавл ют раствор 7/ -амино-3-М-метилкарбэмоилок- симетил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (782 мг) и триэтиламина (1100 мкл) в дихлорметане (10 мл). После перемешивани  при той же температуре в течение 2 ч реакционную смесь промывают разбавленной сол ной кислотой и водой, сушат, концентрируют при пониженном давлении и получают 7/3 (2-трет-бутоксикарбонила- минотмазол-4-ил)-2-бутеноил -амино-3-М- метилкарбамоилоксиметил-З-цефем-4-кар - боновую кислоту (1320 мг),

TCX:Rf 0,75 (этилацетат:уксусна  кис- лота:вода 10:1:1).

Раствор 7/J - 2-{2-трет-бутоксикарбони- ламинотиазол-4-ил)-2-бутеноил амино-3-М- метилкарбамоилоксиметил-З-цефем-4-кар боновой кислоты (900 мг) в трифторуксусной кислоте (9 мл) перемешивают при комнатной температуре 20 мин и концентрируют под вакуумом. Остаток промывают эфиром и получают (2-аминотиазол-4-ил)-2-бу- теиоил амино-3-М-метилкарбамоилоксиме тил- З-цефем-4-карбоновую кислоту (723 мг).

TCX:Rf 0,21 (этилацетат:уксусна  кисло о:вода 10:1:1).

П р и м е р 5 (сравнительный). К раствору дифенилметилового эфира 7/3 (2-трет-бу- токсикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пенте ноил амино- 3-(1,2,3-тиадиазол-5-ил-тио)ме- шл-З-цефем-4-карбоновой кислоты, полученного аналогично описанному (150 мг) в анизоле (1,5 мл) прибавл ют трифторуксус- ную кислоту (1,5 мл). После перемешивани  при комнатной температуре в течение 3 ч смесь концентрируют под вакуумом. Остаток промывают эфиром и получают 7/3-{2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил амино-3- (1,2,3-тиадиазол-5- ил-тио)метил-3-цефем-4- карбоновую кислоту (77 мг).

Натриева  соль: ИК-спектр (КВг), V. 3400,3320,1760.1660,1525,1385.1355см 1.

П р и м е р 6 (сравнительный). К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4ил )-2-гексеновой кислоты (361 мг) в дихлор- метане (5 мл), охлажденному до -60°С, при- бавл ют триэтиламин (178 мкл) и метансульфонилхлорид (99 мкл). Через 3 ч

при той же температуре к смеси прибавл ют раствор дифенилметилового эфира 7/3-ами- но-З-цефем-4-карбоновой кислоты (385 мг) и триэтиламина (162 мкл) в дихлорметане (5 мл). После перемешивани  в течение 2 ч при

той же температуре реакционную смесь промывают разбавленной сол ной кислотой и водой, сушат и концентрируют под вакуумом , Остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюиру  смесью дихлорметана и этилацетата 1:0-20:1, и получают дифенилметиловый эфир 7/3 (2-трет-бу- токсикарбониламинотиазол-4-ил)-2-гексен оил амино-3- цефем-4-карбоновой кислоты (522 мг).

ИК-спектр (СНС1з). К 1780, 1725, 1670см 1.

К раствору дифенилметилового эфира 7/3 (2-трет-бутоксикарбониламинотиа- зол-4-ил)-2-гексеноил амино-3- цефем-4карбоновой кислоты (522 мг) в анизоле (1 мл) прибавл ют трифторуксусную кислоту (3 мл). После перемешивани  при комнатной температуре в течение 2 ч смесь концентрируют под вакуумом, Остаток промывают

эфиром и получают 7/3-12-(2-аминотиазол-4- ил)-2-гексеноил амино-3-цефем-4-карбоно - вую кислоту (324 мг).

ИК-спектр (нуйол), v. 1775, 1710, 1650см 1.

Пример (сравнительный). К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4ил )-4-метил-2-пентеновой кислоты (187 мг) в дихлорметане (4 мл), охлажденному до - 60°С, прибавл ют триэтиламин (84 мкл) и

метансульфонилхлорид (46 мкл). Через 3 ч при той же температуре к смеси прибавл ют раствор дифенилметилового эфира 7/3-ами- но-З-цефем-4-карбоновой кислоты (231 мг)и триэтиламина (70 мкл) в дихлорметане

(Ю мл). После перемешивани  при той же температуре в течение 2 ч реакционную смесь промывают разбавленной сол ной кислотой и водой, сушат и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографически на силикагеле. элюиру  смесью дихлорметана и этилацетата 19:1, и получают дифенилметиловый эфир 7/3 - 2-{2-трет- бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-4-ме1 ил-2-пентеноил амино- З-цефем-4-карбоновой кислоты (322 мг).

ИК-спектр (СНС1з), V. 1785, 1725, 1670, 1635см 1.

К раствору дифенилметилового эфира 1ft (2-трет-бутоксикарбониламинотиазол 4-ил )-4-мзтил-2-пентеноил амино- 3-це- фем-4-карбоновой киспоты (322 мг) в анизоле (0.6 мл) прибавл ют трифторуксусную кислоту (3 мл). После перемешивани  при комнатной температуре в течение 1 ч смесь концентрируют под вгкуумом. Остаток промывают эфиром, перекристаллиэовывают из метанола и получают 7/3 - 2-{2-аминстиа- зол-4-ил)-4-метил-2-пентеноил амино-3-це фем-4-кзрбоновую кислоту (64 мг).

ИК-спектр (нуйол), У. 1775, 1660, 1630, 1620см 1.

Примеры8и9 (сравнительные). К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбониламино- тиазол-4-ил)-2-пентеновой кислоты (149 мг) в дихлорметане (5 мл), охлажденному до - 60°С, прибавл ют триэтиламин (83 мкл) и метансульфонилхлорид (40 мкл). Через 3 ч при той же те пеоатуре к смеси прибавл ют раствор дифенилметилового эфирз 7/ -ами- но-З-цефем-4-кгрбоновой кислоты (183 мг) и триэтиламина (83 мкл) в дихчорметане (5 мл). После перемешивани  при той же температуре s течение 2 ч реакционную смесь промывают разбавленной сол ной кислотой и водой, сушат и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хромэтогрэфи- чески на силикагеле, элюиру  смесью бензола и этилацетата 3:1. и получают дифенилметиловый эфир 7/3 (2-трет-бу- токсикарбониламинотиазол- 4-ил)-2-пенте- ноил аминЪ-3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг).

TCX:Rf 0,25 (этилацетат:бензол 1:5).

Раствор дифенилметилового эфира 7/ -(2-трет-бутокси карбон ила минотиа- зол-4-ил)-2-пентеноил амино- 3-цефем-кар- боновой кислоты (96 мг) в трифторуксусной кислоте (1 мл) перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток промывают эфиром, н- гексаном л получают 1J3 (2-зминотиазол- -ил)-2-пентеноил амино-3-цефем-4-карбо новую кислоту (53 мг).

TCX:Rf 0,42 (этилацетат:уксусна  кис- лота:вода 18:1:1).

Другие соединени  получают аналогично описанным.

В табл. 1-4 приведены результаты испытаний .

Данные табл. 1 иллюстрируют более высокую антибактериальную активность цефалоспоринов , полученных на основе за вленных карбоксиалкеновых кислот в сравнении с известными (см. сравнительные примеры). Табл. 1 свидетельствует о том, что кзрбоксисоединени  данного изобретени  с заместител ми RsCOORa позвол ют получить цефалоспорины, обладающие более высоким антибактериальным действием по сравнению с известными карбоксисоединени ми .

Claims (1)

1. Формула изобретени  Способ получени  карбоксиалкеновой кислоты общей формулы

   R-C-COORif CRi R2 COOR3

   где R - 2-тиенил, 2-амино-1,3-тиадиазол-4- ил, 5-амино-1,2,4-тиадиззол-3-ил, защищенный бензилоксикарбонильной группой по аминогруппе; RI - атом водорода или хлора;

   R2 - проста  св зь, Ci-Сз-алкилен нормального или изостроени ;

   Ra - этом водорода, бензил;

   R4 - атом водорода, дифенилметил, отличающийс  тем, что ацетат общей формулы II

   R-CO-COOR4,

   где R, R4 имеют указанные значени .

   подвергают по реакции Витига взаимодействию с алкиленфосфораном общей формулы 111

   (Ph)3P CRi-R2-COOR3,

   где RI. Ra, Ra имеют указанные значени  в среде инертного органического растворител , такого как бензол, толуол, диоксан, тетрагидрофуран , при температуре от (-78) до 120°С в течение времени от 30 мин до 5 ч, в полученных соединени х при необходимости удал ют карбоксилзащитные группы Ra в инертном органическом растворителе в

   присутствии трмхлоруксусной кислоты при температуре от 0°С до комнатной в течение времени от 15 мин до 7 ч.

   Улучшение МИК обуслоилрнное СООН кпк заместителем R R-C-CONH-j-Y , CRi 62COOR3COOH

   ПримечаниеОтношение Кр - антибактериальна  МИК-активность по сравнению с контрольным соединением , е котором RzCOORa представл ет сооой RzH при испытании с помощью К пневмони  SRL-1

   Отношение Ко - знтиЬэктериапьмаг МИК активность по сравнению с контрольным соединением в котором RjCOORi представл ет собой RjH при испытэниии с помощью К охситок 363

   AT представл ет 2-змино 4 тиазолил 7(1г-5амино1 2 А тиэдиэзол-3 ил, Th - тиенил STdz-1, 2 З-триадиазол-5 йл-тио

   Реакци  Виттига Заместители и реакционные услови  проведени  реакции получений следующих соединении

   R-Ј COOR4

   jRi

   RrCOORj

   4 Новые примеры б Ю Примечание

   Заместители СЬ - Ph СН 0-СО- В-Ph-CHj- АТ-2 амико -1 тиазолил Tdz 5 амино 1 2 3 тиадизэол 3 ил ВН дифенилметил

   Растворители То толуол OI диоксан PhH-бензол THF тетрагидрофуран

   возможны сн тие защиты с HI

   Таблица 1

   Таблица 2

   Таблиц 3

   Таблица 4 Фрагменты боковых цепей кислот и их производных , гС-COOKц

   RQNH s сн

   CH2COOR3

   1 БОК (цнс) Н

   3120, 1700, 1675, Т.р. 153-

   БОК (трано) Н

   3150, 1700, 1630, 1600, Т.р. 1Ь5- 167°С

   Кбз

   3200, 1738, 1715, 1690, Т.р. 169-

   НСО

   3400, 1718, 1690, 1630, 1550, Т.р. 168 °С

   3100, 1720, 1685, 1620, Т.р. 153-155 С

   Бэл

   3160,.1740, 1724, 1700, 1678, 1255, 1168

   Н

   Трет- 3150, 3100, 1720, бутил 1690, 1635,

   Т.п . 185-188 Г,

   НСО

   Бэл - 1735, 1680, 1620, Т.,. 153-155 С

   1,50 (с., 9Н); 3,45 (д., Л - 7,5 Гц, 2Н); 7,0 (т., J - 7,5 Гц, 1Н) 7,13 (с., 1Н) в дейтеро- диметнлеульфоксиде

   1.49(с., 9Н); 3,41 (д. J 7,5 Гц, 2Н); 6,89.

   (т., J 7,5 Гц, 1Н); 7,08 (с., 1Н) в дейтеро- диметилсульфокоиде

   3.44,3,50 (2 х д., J -

   -8 Гц, 2Н); 5,25 (с., 2Н); 7,07, 7,35 (2.x

   х т., J 8 Гц, 1Н); 7,12 (с., 1Н), 7,38 (шир. с., 5Н) ъ CDC13 +

   CDjOD

   3.45,3,63 (2 х д., J 7,5Гц, 2Н); 7,14,

   7,32 (2 х т., J 7,5 Гц, 1Н); 7,23, 7,25 (2 х о., 1Н); 8,51 (с., 1Н) в CDC1, + CDjOD

   3,45 (д., J 8 Гц, 2H)j

   4,37 (с., 2Н); 6,97, 7,0

   (2 х т., J - 8 Гц, 1Н);

   7,23, 7,27 (2 х с., 1Н)

   в дейтеродиметнлсуль-

   фокснде

   3,95 (д., J - 7,5 Гц, 2Н

   5.50(с., 2H)J 7,26 (т.

   J 7,5 Гц, 1Н); 7,30 (ш о., 1Н); 7,49 (с., 1Н); 7,75 (с., 5Н); 11,86 (ши с., 1Н) дейтеро-ДМСО

   1,40 (с., 9Ю; 3,43 (д.,

   J 7 Гц, 2Н); 6,89, 7.0

   (2 х т., J 7 Гц, 1Н);

   7,20, 7,26 (2 х с., 1Н);

   8,43 (с., 1Н) дейтероДКСО

   3,69 (д., J 7 Гц, 2Н);

   5,12 (с., 2Н); 7,.17 (т.,

   J - 7 Гц, 1Н); 7,21 (о.,

   1Н); 7,32 (с., 5Н); 8,46

   (с., 1Н) в дейтеро-

   ЛМСО

   9 С1СН.СО Н

   Метил Не определ ли

   Ю ( Н

   1 1 КСз

   12 КСз (транс) Н

   13 Кбз (цис) Н

   14 Кбэ (2-цио, Н 1 транс)

   15 Кбэ (2-цие, Н 3-тране)

   16 Кбз

   17 Н(соль с Ие НС1)

   18 Кбэ (1-цис, Н 2 транс)

   Бэл

   Метил

   Трет- бутил

   Трет- бутил

   1726, 1685, 1160, 3,95, 4,01 (2 х д., J - Т.Р. 155°С 7,5 Гц, 2Н); 4,71 (с., 2Н); 5,45, 5,47 (2 х с., 2Н); 7,28, 7,40 (2 х т., .1 7,5 Гц, 1Н); 7,58, 7,65 (2 х с., 1Н); 7,70 (ц., 5Н); 12,9 (шир. с., 1Н) в дейтеро- ЛКСО

   ЗЙ8 - 3,73 (м., 2Н); 3,63 (с., ЗН); 5,27 (с.2Н); 7,03 - 7,46 (м., 7Н) в дейтеро- ДМСО

   1,42 (с., 9Н); 3,53 (д.,

   Р.Е. (5)

   3400 - 2300, 1740, 1550

   3160 - 2200,

   Р.Е. (3)

   Р.Н.

   Ме-Бэл 3150 - 2050,

   Бэл

   ПМБ

   СНг ОН

   k

   1720, 1680, 1635, J - 7 Гц, 2Н); 5,29 (с., Т.пл. 169-|71°С 1Н), 7,27 (т., J 7 Гц,

   1Н); 7,35 (с., 1H)j

   7,30 - 7,50 (м., 5Н) в

   дейтероДМСО

   Не определ ли 1,44 (с., 9Н); 3,53 (д., Р.Н. .1 7 Гц, 2Н); 5,27 (с., 2Н); 7,13 (т., J - 7 Гц, 1Н); 7,24 (с., 1Н); 7,30- 7,47 (м., 5Н) в CDCls

   , 2,33 (с., ЗН); 2,53, 2,70 Р.Е. (3)

   1720, 1670, 1620, (2 х д., J 8 Гц, 2Н); 1570, Т.пл. 160 5,11 (с., 2Н); 5,26 (с., ); 6,99 - 7,40 (м., 1 ОН)

   CDC13 + CD8OD

   1725, 1675, 1620, 3,51, 3,73 (2 х д., J Р.Н. (31, 32) 1575, Т.пл. 164- а 7 Гц, 2Н); 5,13 (с., 2Н); ,26 (с., 2Н); 7,06, 7,10

   (2 х с., 1Н); 7,0 - 7,5

   (м., ПК) в CDC13 + CD3OD

   1720, 1575, 1515, 3,80(д.,J - 8 Гц, 2Н); Р.Е. (3)

   Т.лл. 145 148вС 3,90(с.,ЗН); 5,20 (;.,

   2Н);5,33(с., 2К); 7,00

   (с.,1Н);6,85 - 7,60

   (м.,1011)в СПС17 -CD3OD

   3330 - 2450,3,39 (д., J 7 Гц, 2Н); Пример 5

   1720, 1680, .1630 3,73 (с., ЗН); 6,88 (с.,

   1Н); 7,25 (т., J I Гц,

   1Н) в дейтероДМСО

   3515, 2480 (шир.), 3,35 (д., J - 8 Гц, Р.Е.(З). 1736, 1549, 1305, 4/ЗН); 3,68 (д., J - 8 Гц, 1086 (в СШЛ3) 2/ЗН); 4,56 (д., J - 6 Гц, Т.пл. 122-120 С 2Н); 6,90-7,41 (м., 7Н);

   одолжение табл.4

   3,39 (д., J 7,5 Гц, 3H)j

   3,70 (с., ЗН); 4,24 (с.,

   3H)j 4,24 (с., 2Н); 7,11

   (с., 1Н); 7,23 (т., J «

   « 7,5 Гц, 1Н); 9,39 (шир.

   с., 2Н) в детерохлорофор-

   ме

   Р.Е. (5)

   Р.Е. (3)

   Р.Н.

   Кбэ (, Н 5-транс)

   СНМе

   |:СН

   СН,

   Кбэ (2-цнс, 11 транс)

   сна

   СМе

   В

   СН„

   Кбз (1-цис, Н 4-транс)

   СИ,

   сн

   I СНМе

   22 Кбз (1-цис) Н

   CMe2 СН

   Кбз (1-цис, Н 2-транс)

   СН

   СН

   СМе,

   Кбз

   НMe

   (соль с НС1)

   СН2 СН

   II

   СНРЬ Me

   26 БОК (транс) Me

   Me

   Продолжение табл.4

   2500 (шир,) 1549, 1302, в CHClp, 127-131°С

   1736, 1548, 1085 /Н) 120-123°С

   1732, 1548, 1076. )4Т.пл.139- (с разло )

   2520 (шир.) 1659, 1071, 67-168CC ложением)

   2200, 1675, 1620, Т.пл. 170-

   едел ли

   5,11 - 5,37 (м., 4Н); 5,65- 6,15 (м., 110; 9,82 (шир. с., 2Н) в CHClg

   1 ,16 (д. , J 7 Гц, Р.Е. (3)

   1/2Н); 1,29 (д., J 7 Гц,

   5/2Н); 3,46 (д., J 8 Гц, 5/ЗН); 3,68 (д.,

   J 8 Гц, 1/ЗН); 5,05

   5,49 (м., ЗН), 5,16 (с.,

   2Н); 5,66 6,02 (м.,

   1Н); 7,08 - 7,57 (м., 7Н)

   в CDC13 - CDjOD

   1,73 (с., ЗН); 3,52 Р.Е. (3)

   (д., J 8,5 Гц, И/ЮН);

   3,73 (д., J 8,5 Гц,

   9/ЮН); 4,54 (с., 2Н);

   4,95 (шнр. с., 2Н); 5,26

   (с., 2Н); 6,99 - 7,46

   (м., 7Н) в СПС13 + CD3OD

   1,67(д., J 6 Гц, ЗН); Р.Е. (3)

   3,44(д.,Л 8 Гц, 8/5Н);

   3.64(д., J 8 Гц, 2/5Н); 4,49(д., . Гц, 2Н); 5,23(с., 2Н); 5,36 - 6,05(м., 21П; 7,05 - 7,41(м., 7Н) в CDC13

   1,98 (с., ЗН); 2,03 (с., Р.Е. (3)

   ЗН); 3,82 (д., J 8 Гц,

   4/ЗН); 3,96 (д., Л

   8 Гц, 2/311); 4,87 (д.,

   J 7 Гц, 211); 5,64 (с.,

   2Н); 5,52 - 5,71 (м., 1Н);

   7,21 (т., J 8 Гц, 1/ЗН);

   7.65- 7/69 (м., 5+2/ЗН) в дейтероДНСО + CDjOD

   1,67 (с., ЗН); 1,72 (с., Р.Е. (3)

   ЗН); 3,22 (д., J 7 Гц,

   2Н); 4,54 (шир. д., J

   8 Гц, 2Н); 5,23 (с., 2Н);

   5,30 (шир.т., J 8 Гц,

   1Н); 6,38 (с-., 1Н); 6,99

   (с., 1Н); 7,40 (м., J 7 Гц,

   61) дейтероДКСО

   Тонкослойна  хроматографи  Р.Е. (3) (ТСХ) (этилацетат:хлороформ 1:1), Рс 0,2

   3,44 (д., J 7 Гц, 2Н); 3,75 (с., ЗН); 3,85, 3,i

   Пример 1

   (2 х с., 34); 6,70, 6,75 (2 х с., 1Н); 6,97, 7,43 (2 х т., J 7 Гц, 1Н) в CDClj + CDjOD

   3415, 1720, 1541, 1,52 (с., 9Н); 3,54 (д., Пример 1 1155 (хлороформ) Л 6,5 Гц, 2Н); 3,64 (с.,

   27 БОК (цис) Me Me

   3410, 1720, 1541, 1150 (хлороформ)

   Кбз

   Me

   Me

   3390, 1720, 1540 (хлороформ)

   Кбэ

   Этил

   Этил

   3395, 1720 (хлороформ)

   Кбэ

   Бэл

   Бэл

   3400, 1725, (хлороформ)

   31 Кбз

   ПМБ

   Бэл

   Не определ ли

   32 Кбз

   ВН Бэл 3490, 1725

   (дейторохлоро- Форм)

   (транс) Метил Метил 3380, 3140, 1722,

   1705, 1695 (хлороформ), Т.пл.

   (цис) Метил Метил 3390, 3150, 1715

   1700, 1535 (хлороформ)

   35 НСО (цис) Метил Трет- 3380, 1710, 1540

   бутил (хлороформ)

   Т.пл.101-Ю4вС

   Продолжение табл.4

   ЗН); 3,76 (с., ЗН);7,11

   (с., 1(1); 7,18 (т.,J -6 ,5 Гц, 1Н); 9,12(шир. с., 1Н) в CDC13

   1,51 (с., 3,54 (д.,

   Л - 6,5 Гц, 2Н); 3,69 . .

   (с., ЗН): 3,83 (с., ЗН);

   7,03 (с., 1Н); 7,08 (т.,

   J - 6,5 Гц, 1Н); 9,12

   (шир. с., 111) в CDCly

   4,41, 3,48 (2 х д., J -

   -8 Гц, 2Н); 3,65, 3,73, 3,69, 3,83 (4 х с., 6Н); 5,24 (с., 2Н); 7,00 - 7,37 (м., 7Н) в CDC13

   1,19, 1,20, 1,22, 1,30 (4 х т., J 3 Гц, 6Ц); 3,34, 3,42 (2 х д., J

   -8 Гц, 2Н); 4,08, 4,12, 4,15, 4,24 (4 х кв., J - « 8 Гц, 4Н); 5,21, 5,22, 5,24 (3 х с., 2Н); 7,03, 7,13 (2 х т., J - 8 Гц, 1Н); 7,03 (с., 1Н); 7,31 (с., 5Н); 10,Т5 (шир.с., 1Н) в CDCl

   3,31, 3,42 (2 х д., J

   -7 Гц, 211); 5,01, 5,03, 5,11, 5,17 (4 х е., 6Н); 6,96 - 7,30 (м., 17Н); 10,19 (шир.с., 1Н) в СПС1Л

   3,40(д., J - 7 Гц, 2Н);

   3,75(с., ЗН); 5,10 (с.,

   2Н);5,15 (с., 2Н); 5,20

   (о.,2Н); 6,8 - 7,4 (м.,

   16Н)в CDClj

   3,34, 3,40 (2 х д., J

   -7 Гц, 2Н); 5,02, 5,05, 5,09, 5,t7 (А х с,, 4Н); 6,8 - 7,4 (м., 23Н);

   9,90 (шир. с., 1Н) в СОС

   3,46 (д., J - 7,5 Гц, 2Н 3,66 (о., 3d); 3,73 (с., ЗН); 7,05 (с., 1Н); 7,24 (т., J - 7,5 Гц, 1Н); 8,49 (с., 1Н) в CDClj

   3,56 (д., J - 7,0 Гц, 2Н); 3,73 (с., 311); 3,84 (с., ЗН); 7,02 (т., J -7 Гц, 1Н); 7,12 (с., 1 8,55 (с., 1Н) в CDClj

   1,47(с., 9Н); 3,50 (д.,

   J «7 Гц, 2Н); 3,86 (с.

   ЗН);7,07 (т., J - 7 Гц,

   1Н);7,13 (с., 1Н); 8,60

   36 НСО (транс) Метил

   Трет- бутил

   (транс)

   Me

   Me

   С1СНгСО 1цис)

   Me

   Me

   Ph3C

   (3-цис,

   2-транс)

   Me

   Me

   Примечание,

   БОК - бутилоксикарбонил; Бэл - бензил; Т.р. - температура разложени ; Кбз - бензил охсикарбокнл; Т.Н. - общий гидролиз метилового или этилового эфира в На ОН; P.i. - частичный гидролиз метилового или этилового эфира с NaOH; P.E. - частична  этерефикацн  по способу F 5024 ( в скобках - N исходного соединени ); ПМБ - п-метоксибензил; KB: - квартет.

   Продолжение табл.4

   определ ли

   определ ли

   (с,, 1Н); в CDClj

   1,44 (с., 9Н); 3,27 (д., J 7 Гц, 2Н); 3,80 (с., ЗН); 7,05 (с., 1Н); 7,31 (т., J 7 Гц, 1Н); 8,52 (с., 1Н);в CDC13

   3,50 (д., J 6,5 Гц, 2Н); 3,68 (с., ЗН); 3,79 (с., ЗН); 4,25 (с., 2Н); 7,24 (с., 1Н); 7,24 (т., J Ш) в CDClj

   6,5 Гц,

   , 1725, 1715, 3,60 (т., J 7 Гц, 2Н); , 15353,75 (с., ЗН); 3,87 (с.,

   роформ)ЗН); 4,27 (с., 2Н); 7,18

   (с., 1Ю; Гц,

   , 1720, 1703 , 1480, 1425 роформ)

   7,18 (т., J - 7 Гц, 1Н) в CDC1,

   3,43 (д., J - 6,5 Гц, 2Н); 3,26, 3,64 (2 х с., ЗН); 3,70, 3,75 (2 х с., ЗН); 6,44,.6,63 (2 х с., 1Н); 6,54, 6,70 (2 х с., 1Н); 7,01 (т., J 6,5 Гц, 1Н); 7,25 (с., 15Н) в CDC1,

   Пример 1

   Пример 1

   Пример 1

   Пример 1