DK147235B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillin- eller cephalosporin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

.1 147235

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af penicillin- eller cephalosporin-forbindelser med den i krav l's indledning angivne formel (I) eller farmaceutisk acceptable salte af de forbindelser, hvori er hydrogen.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er halvsyntetiske penicilliner og cephalosporiner, som har en effektiv antibakteriel aktivitet over for Gram-negative bakterier, især Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae og Proteus-arter, og en høj modstand over for β-lactamase produceret af bak- 2 147236 terier, hvilket er væsentligt ud fra et kemisk synspunkt. Disse forbindelser er angivet i dansk patentansøgning nr. 2019/75 og kan fremstilles ved den deri angivne fremgangsmåde.

Det har nu vist sig, at forbindelserne med formlen (I) også kan fremstilles ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

I det følgende skal opfindelsen forklares nærmere.

Forbindelserne med formlen (I) inkluderer optisk aktive forbindelser og racemiske forbindelser.

Når R1 i den almene formel (I) er en esterdannende gruppe, vælges denne blandt methoxymethyl, pivaloyloxymethyl, phthalidyl, 2-pi-peridinoéthyl og 2-morpholinoethyl, som let kan fjernes af enzymer i en levende krop.

7 I den almene formel (II) kan den carboxyl-beskyttende gruppe R være enhver af de grupper, som hidtil er blevet anvendt indenfor området penicillin- eller cephalosporin-forhindelser^.Konkret.in-. ; kluderer den carboxyl-beskyttende gruppe (1) esterdannende grupper, som kan fjernes ved katalytisk reduktion, kemisk reduktion eller behandling under milde betingelser, f.eks. aralkylgrupper, såsom benzyl, 4-nitrobenzyl, diphenylmethyl, trityl og 3,5-di(tert.-butyl)-4-hydroxybenzyl; alkylgrupper, såsom tert.-butyl og trichlor-ethyl; phenylcarbonylalkylgrupper, såsom phenacyl; alkoxyalkyl-grupper, såsom methoxymethyl; og usubstituerede eller alkyl-substituerede cycliske aminoalkylgrupper, såsom piperidinoethyl, 4-methylpiperidinoethyl, morpholinoethyl og pyrrolidinoethyl; (2) esterdannende grupper, som let kan fjernes af enzymer i en levende krop, f.eks. acyloxyalkylgrupper, såsom pivaloyloxymethyl; og phthalidylgruppen; (3) silicium-, phosphor- eller tinholdige grupper, som let kan fjernes ved behandling med vand eller en alkohol, såsom (CH3)3Si-, (CH3)2siC, |_o/-, 0V- c2h5o'P‘ 08 (C^Hg)^Sn-. Disse eksempler på carboxyl-beskyttende grupper er kun typiske, og andre eksempler er anført i US. patentskrifterne 3 147235 nr. 3 499 909, 3 573 296 og 3 641 018 og i DE offentliggørelsesskrifterne nr. 2 301 014, 2 253 287 og 2 337 105 og kan også anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med den almene formel (I) indeholder kationer, som hidtil har været kendt indenfor området penicillin- eller cephalosporinforbindelser, og som danner ikke-toxiske salte. Saltene inkluderer alkalimetalsalte, såsom natriumsalte og kaliumsalte; og jordalkalimetalsalte, såsom calciumsalte og magnesiumsalte. Foruden de ovennævnte kationer kan anvendes kationer, som er i stand til at danne salte med andre nitrogenholdige organiske baser, såsom trimethylamin, triethyl-amin, tributylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, diethylamin og dicyclohexylamin.

2 3 I de almene formler (I) og (III) repræsenterer R og R hver for sig et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og octyl.

I de almene formler (I) og (III) repræsenterer A et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl , isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl og dodecyl, en alkenylgruppe med 2-4 carbonatomer, såsom vinyl, propenyl og butenyl, en cycloalkylgruppe med 5-7 carbonatomer, såsom cyc-lopentyl, cyclohexyl og cycloheptyl, en phenylgruppe, en benzyl-gruppe, en acylgruppe med 1-18 carbonatomer, såsom formyl, acetyl, propionyl, isovaleryl, caproyl, enanthoyl, capryloyl, palmi toyl, stearoyl, acryloyl, cyclohexancarbonyl, benzoyl, phenyl-glycyl, furoyl og thenoyl, en acyloxyalkylgruppe med 1-7 carbonatomer i acyldelen og 1 - 4 carbonatomer i alkyldelen, såsom acetyloxyethyl, pivaloyloxymethyl og benzoyloxymethyl, eller en alkylsulfonylgruppe med 1-4 carbonatomer, såsom methansulfonyl, ethansulfonyl, propansulfonyl og butansulfonyl. Hver af de ovennævnte grupper repræsenteret ved A kan være substitueret med chlor, hydroxy eller alkoxy med 1-4 carbonatomer.

Endvidere repræsenterer R4 et hydrogenatom, en azidogruppe, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, såsom methoxy, ethoxy og propoxy, en acyloxygruppe med 1-4 carbonatomer, såsom acetyloxy, 4 147235 propionyloxy og butyryloxy, en isoxazolylcarbonylthiogruppe, en oxa-zolylthiogruppe, en thiazolylthiogruppe, en thiazolinylthiogruppe, en imidazolylthiogruppe, en pyridazinylthiogruppe, en pyrimidinylthio-gruppe, en oxadiazolylthiogruppe, en thiadiazolylthiogruppe, en tria-zolylthiogruppe, en tetrazolylthiogruppe eller en (5-oxo-2,5-di-hydro-1,2,4-triazinyl)thiogruppe. Hver af de ovennævnte hetero-cycliske grupper kan være substitueret med alkyl med 1-4 car-bonatomer.

Forbindelsen med formlen (III) kan fremstilles ifølge den metode, som er angivet i belgisk patentskrift nr. 828 692.

Det reaktive derivat i carboxylgruppen af forbindelsen med formlen (III) er f.eks. et syrehalogenid, et syreanhydrid, et blandet syre-anhydrid med en organisk eller uorganisk syre, et aktivt syreamid eller en aktiv ester. Konkret er de reaktive derivater f.eks. et syrechlorid; et syreazid; et syrecyanid; et blandet syreanhydrid med en alifatisk carboxylsyre, aromatisk carboxylsyre, alkylcarbon-syre, aralkylcarbonsyre, dialkylphosphorsyre, diphenylphosphorsyre, methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre; et syreamid med en . imidazol, 4-substitueret imidazol, dimethylpyrazol, triazol, tetra-zol eller saccharin; en cyanmethylester; en sub stituer et-phenyl-ester; eller en substitueret-phenylthioester.

Endvidere kan som det reaktive derivat i carboxylgruppen af forbindelsen med formlen (III) anvendes et reaktivt derivat fremstillet ved omsætning af forbindelsen med formlen (III) med et aktiveringsmiddel, såsom NjN’-dicyclohexylcarbodiimid, N-cyclohexyl-N’-mor-pholinoethylcarbodiimid, N,N’-diethylcarbodiimid, N,N *-carbonyl-di-(2-methylimidazol), dimethylchloroformiminiumchlorid, dimethyl-ethoxyformiminiumchlorid, trialkylester af phosphorsyre, phosphor-oxychlorid, phosphortrichlorid, thionylchlorid og oxalylchlorid.

Forskellige udførelsesformer af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er forklaret nedenfor under henvisning til det efterfølgende reaktionsskema.

. 147235 5 a Φ ti 01 φ Φ S«

0) Φ •o-p <H-P

i—i ^ hi -p.«

/N-v O bOW

f \ O «ri Φ EQ }— O 'd ,Ο \ / β I Φ

—'3 ΦγΙ W

_i ΑΧ® H

ω xo h i § a co S >»

£ g O O bo K

β - Ρί m tt j w ^ ^

Si ω n cm

O g W

® *- p to 5 •=i β o

•H

•P

* § h s cd om , ^ OH ' — g t £ w W) (H o cd Ph JS'

O Ή > i B

hI s ? § s s« s « * j ? i -p β to o a ^ cq > c·^ V« ^ an a S S c II SS ^ ~ φ ® 2 β β φ φ ^ W) b0 Τ* Ο Ο &

Η Η S

3 3 C~~ -Ρ C- C- Ο Ο Pi ® g (¾ Ο Ο /Ν\ ο ο /Ν\ ο /Ν>\ ο a a ra ο ^ 02 “vi-0 a5 VB 5 Vf

-4, H—- K —» R. S

ω o ii s pj il g o—o o o—o

I I > I

CO in ό uo

Pi Pi Pi Pi 6 147235

Q

I den almene formel (IV) er R en acylgruppe repræsenteret ved r5_co-, hvori R·* er en rest af acylgruppen uden carhonylgruppe.

Acylgruppen kan være enhver af de acylgrupper, som hidtil har været kendt indenfor området penicillin- eller cephalosporin- forbindelser. Eksempler på acylgruppen inkluderer acylgrupper afledt fra forskellige alifatiske, aromatiske, aralifatiske, ali- cycliske og heterocycliske forbindelser. Der foretrækkes acyl- 12 __. 11 grupper med formlen R ^>CH-CO-, hvori R betyder en alkyl- R11 gruppe, såsom methyl, ethyl, propyl og butyl, en arylgruppe, såsom phenyl og naphthyl, en aralkylgruppe, såsom benzyl og phenethyl, en aryloxygruppe, såsom phenoxy og naphthoxy, eller en Y-N-beskyttet- amino-y'-beskyttet carboxypropylgruppe, såsom Y -N-ethoxycarbonyl- amino- γ^-benzhydryloxycarbonylpropyl, Y^-N-ethoxycarbonylamino-¥- trimethyl-silyloxycarbonylpropyl, Y-N-phenylcarbamoylamino- j^-benz- silyloxycarbonylpropyl, N—phenylcarbamoylamino—trimethyl- silyloxycarbinylpropyl, og R12 betyder et hydrogenatom, en hydroxy- gruppe, et halogenatom, såsom chlor og brom, eller en lavere alkyl- gruppe, såsom methyl, ethyl og propyl. Hver af de ovennævnte grup— 111? per repræsenteret ved R og R kan have én eller flere substi-tuenter udvalgt blandt halogen, hydroxy, nitro, alkyl, alkoxy, al-kylthio og acyl.

Iminohalogenerings-reaktionen, som er en reaktion af forbindelsen med formlen (IV) med et iminohalogeneringsmiddel, udføres til dannelse af den tilsvarende iminohalogenidforbindelse. Som imino-halogeneringsmidler anvendes ofte f.eks. phosphortrichlorid, phos-phorpentachlorid, phosphortribromid, phosphorpentabromid, phosphor-oxychlorid, thionylchlorid og phosgen. Denne reaktion udføres i et opløsningsmiddel eller en blanding af opløsningsmidler. Som opløsningsmidler anvendes ofte f.eks. methylenchlorid, chloroform, benzen, dichlorethan, trichlorethan og tetrachlorethan. Endvidere kan der anvendes andre inerte opløsningsmidler, såsom tetrahydro-furan, dioxan og dimethoxyethan. Reaktionsbetingelseme for imino-halogeneringen er ikke særligt begrænsede, selv om reaktionen almindeligvis gennemføres under afkøling af reaktionsmediet.

Den således opnåede iminohalogenidforbindelse omsættes med et imino- 7 147235 etherificeringsmiddel til dannelse af den tilsvarende iminoether-forbindelse (iminoetherificeringsreaktion). Iminoetherificerings-midlet er en forbindelse med formlen R^-OM, hvori betyder en alkyl-, aralkyl- eller alkoxyalkylgruppe, og M betyder et hydrogenatom eller et alkalimetalatom. Nærmere betegnet omfatter imino-etherificeringsmidlet f.eks. alkoholer, såsom methylalkohol, ethyl-alkohol, propylalkohol, isopropylalkohol, butylalkohol, isobutyl-alkohol, tert.-butylalkohol, benzylalkohol og methoxymethylalkohol og alkoholater af sådanne alkoholer med alkalimetaller.

Reaktionsbetingelseme for iminoetherificeringen er ikke særlig begrænsede, selv om reaktionen almindeligvis udføres, medens reaktionsmediet afkøles eller opvarmes. Iminoetherificerings-reaktions-blandingen kan koncentreres ved inddampning under formindsket tryk til fjernelse af iminohalogeneringsmidlet og iminoetherificerings-midlet, eller reaktionsblandingen kan anvendes til den næste reaktion som den er.

Acyleringsreaktionen, som er en reaktion af forbindelsen med formlen (II) med det reaktive derivat i carboxylgruppen af forbindelsen med formlen (III), udføres almindeligvis, medens reaktionsmediet afkøles eller opvarmes. Når acyleringsreaktionen gennemføres i nærvær af et yderligere opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, kan der opnås tilfredsstillende resultater. Imidlertid er reaktionsbetingelseme for acyleringen ikke særligt begrænsede.

Iminohalogeneringsreaktionen, iminoetherificeringsreaktionen og acyleringsreaktionen kan, som det er kendt, udføres i nærvær af én eller flere organiske baser, såsom Ν,Ν-dimethylanilin, pyridin, quinolin, picolin, lutidin, trialkylamin og dialkylbenzylamin.

Det således opnåede reaktionsprodukt hydrolyseres for at fjerne

Q

acylgruppen R . I dette tilfælde skrider hydrolysen tilfredsstillende frem ved at reaktionsblandingen fra den forudgående reaktion hældes i vand. Den carboxyl-beskyttende gruppe R kan også hydrolyseres samtidigt, afhængigt af arten af den carboxyl-beskyttende gruppe, og omdannes til et hydrogenatom. Endvidere kan den eventuelt tilbageværende carboxyl-beskyttende gruppe, som ikke er blevet hydrolyseret, om nødvendigt eller om ønsket fjernes. Reak- 8 147235 tionen til fjernelse af den carboxyl-beskyttende gruppe varierer afhængigt af arten af den carboxyl-beskyttende gruppe, og reaktionen gennemføres ved en almindelig kendt procedure, såsom katalytisk reduktion, kemisk reduktion eller behandling under milde be- 7 tingelser. Især nar R er en phenacyl- eller benzhydrylgruppe, kan den carboxyl-beskyttende gruppe let fjernes ved behandling med na-triumbenzenthiolat i dimethylformamid eller tetrahydrofuran eller med trifluoreddikesyre i anisol.

Den således opnåede penicillin eller cephalosporin isoleres ved almindeligt kendte procedurer.

Farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med den almene formel (I) indeholdende en ikke-toxisk saltdannende kation opnås let ved den sædvanlige procedure ud fra forbindelser med den almene formel (I), hvori er et hydrogenatom eller en carboxyl-' beskyttende gruppe.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel (I) har et bredt antinakterielt spektrum og er forbindelser af ureido-type, som har vist sig særligt nyttige til behandling af infektionssygdomme , som skyldes Gram-negative bakterier, der har været anset for vanskelige at helbrede. De har en yderst høj antibakteriel aktivitet over for Pseudomonas aeruginosa,

Klebsiella pneumoniae og Proteus-arter.

En af disse forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, nemlig piperacillin-natrium med den følgende struktur, er allerede blevet bragt på markedet i Japan og Forbundsrepublikken Tyskland: 0 0

}~Λ S CH

CH_,CH„N NC0NHCHC0N3—-^ NC

3 ,w | T-ch3 1_N-i-COONa

P <T

9 147235 (Dette er forbindelsen nr. 2 i den nedenstående tabel I).

Cefoperazon-natrium med den følgende struktur vil også snart blive bragt på markedet i Japan: •0X .0 M -s CK,CH„N BCOHHCHCCNK—(-T 'Ί 3 2W T I f-f 'O h-

I ° COOKa L

OH .3 (Dette er forbindelsen nr. 12 i den nedenstående tabel n).

De udmærkede egenskaber af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser skyldes gruppen (0), Æ\ A-N N-C-NH- ^3"

R R

i molekylet, nemlig mono- eller dioxopiperazin-ringen og ureido-bindingen.

Dansk patentansøgning nr. 3118/74 og AT patentskrift nr. 307 617 angiver ureido-type-forbindelser, men kun azlocillin og mezlocil-lin med de følgende kemiske strukturer er rapporteret at være under kommercialicering.

Jk <D1 S xCH3 •H-N N-C0NH-CH-C0NH~]-( v_y i I C,I3 X J-u— v KJJ 0 COONa

Azlocillin-natrium 10 147235 o

(D) S · CH

CH SO-N N-CONH-Cir-CONH-i-f N‘\ Λ 3 w X Tj_J 3 LQJ o COONa

Mezlocillln-natrjum

Det fremgår af de ovenstående strukturer, at mezlocillin og azlo-cillin, der indeholder en ureidobinding som vist ved

O

'Sn-CO-NH- i gruppen -N N-CO-NH-,

W

også indeholder en 2-oxo-imidazolidin-ring med en cyclisk ureidobinding repræsenteret ved formlen

O

• -N li- V.7

Disse to danner en biureido-binding. Dette er de strukturelle træk ved mezlocillin og azlocillin. Forskellen mellem ureido-bindingen i de ifølge opfindelsen fremstillede penicilliner og biureido-bindingen i de ovennævnte kendte penicilliner er ganske klar.

Det er rapporteret i the 18th Interscience (1978, Oct. 1-4),

Session 6, No. 39 og Session 12, No. 116, at piperacillin, som er repræsentant for de her omhandlede forbindelser, har et bredere antibakterielt spektrum end mezlocillin og azlocillin. Endvidere fremgår det af disse litteratursteder, at mezlocillin samlet er bedre end azlocillin. Derfor er der anført resultater af sammenligningsprøvninger af mezlocillin og de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser i den vedføjede tabel I. Det fremgår klart af prøvningsresultaterne, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er meget bedre end mezlocillin.

De ifølge opfindelsen fremstillede cephalosporiner indeholdende gruppen n 147235 i0)n

HK

A-N N-C-NH-

Ks

R IT

i molekylet er helt forskellige fra de kendte cephalosporiner med hensyn til kemisk struktur. For imidlertid helt klart at vise nytten af de her omhandlede cephalosporiner anføres resultater af sammenligningsprøvninger mellem konventionelle cephalosporiner, hvis nytte er erkendt, og cephalosporiner fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, i den vedføjede tabel II.

tabel i '12 .147235

Forb. Staf^coCtøi EscW/tiJo. Pseu/W/AS Iplek^e^ n^' ukturformel aureas^oA cofr VUl^acris ps-eB-WMe --ή" ______2°?F __IF0_ G-N301T Y-50 ' C^SOj-j '^JCDA/HdHCom-rf'^y&fc Φ && <‘·^ <'* ^ /ζε 1 </.r? 1 ΖΡ~ΊΖΠΐτ ^ _ ^ 0 tOOAfn . ' 6‘ ^ %-f c O) c rH ~ · -----1-

. ; «« <*· <,„ <UT

3« «/ "«Γ7ΓΤΓ ω> n />Μ ! ‘ ------ 4- wsttøcum&«p£fa ____Co3 0 CODAffl. · 3./5

Vf ^ ~~7~ίΓ '—“— ___~ t CHpocHJ^Ji ^ZQN^CHCONHr-f^.3.

y <™ v. <<ir **- 6 w^w|(cc/^: .iiiy ~ _ _^ 0 _coofk <ir </.S7 6.ZS- 7 <3>jHco ^chcp%SvJ{5 . ~ =—— * J-/v—( ^ 4.J.&7 </57 r^t- __^ ° COOAIql ' 7 *'2Sr </.57 /„fy /0 ~~ : L-- ' · Φ) a* <0/ -· _ C-OOA/^ * 0.4 0.4 \^P cd) · ~~ ----;.

• · // CH3CcHaTNiNCDAWCWCOAifWSy.* fol </.S? //57 C y c kJ c% S ' Y </57 </.57 _ 13____________ 147235 porb S'tafi/lococcus EscIiericfJa. PstuJowyjiS ProtemS IdeiiSjelift.

nr. Strukturformel att-TdU-SF"dA co!i ΝΕΗΓ cusYUfliwiSOi ViLtgciviS pjiew^iie

_. _ 2o?p IF0 &1WT Y-EQ

%~i° ' · (« c M

IZ tH^tONHWC0Mj££vi3 <0.4 < 0Λ fiZS <0.4- Z5 __ύΗ C-OOWlk.____.__·_____ \_J> CD) ς 03 ' ' /3 C.H<0,4- 0.7? /2,5· /57 /2.5 ίθ) 0 CDDJ-JOJ · %-J ’ 0» s03 /4 ίΙ!3^0ΝΗ<Μί0ΝΗτ£^Η3 <β7? <ø.7? ζζξ <M? 4,45 (2J 0 zooc//j>u/3 ‘ .

' ..... 1 i,, - „. 1 , 1 I . ' 1 ' . VV3 C 03 ft ztl^COØWMN^y-cHs 0.7? 17? Z5 /.57 Z5 (o) t> Qom^tocm^x . crø c tJta /6 c//^comHco^/jrj<(i^ 0.7? <0.4- βζ5 o,7? Z5 (33 o toom£> W3 co) ς Mh /7 c^Njn/C 0NHCHCDN5j-^m 0.7? o,4- 4.25 0,7? Z5 C^} O - cootyjyfji)

OxA° <W rsS^3 ft CH3N hcOWMCMfåiJicH* <0.7? <0 7? 72 5“ 3./5 /Z./r w Q cr cow4 ’ W3 CD) π xM* /? CH3N^CO//4CHCO//4j^J^H3 <ίεγ </.77 jZS 3.13 Z5- s3 O COO/Jcl %-P CD) ς. /¾ · i zø ø3cHj^comcHtomr^Ycfj3 <0,4 . <0,4 3./3 3./3 CM, (P) t> OW4

» . t _ I

To) o CH3- ’ zl cm^^OMCOmr^uts <0J 3.,3 425- 0.7? Z5 Φ CØiWil _OH_____[_____ — ~(W „ rH3 a,3 »W «7? ^ (ο) υ COO/V«. s '

Vf0 C« c 03 23 ©CHaNJ^ 0.4 <<>./ 3</i? ^7? ø, 7? (g) ^ co0/4 .147-2.35 _ X4__ · - ' S'tapWococcus Eschjerickia. Pseuioirto'WS Proteu-S Kleksielta-

Forb. '' - nr. Strukturformel diiwS F^A coll ΝΕΗΓ oueYtwiimSa. VtfigariS preuwortue

' 20?P _ i FO 4N30^T Y-5Q

fO (d) c Jill 24. w*wftT? <u ejts i31 t„ ch3cr) L$>j u tmk

Vt° cw -c <% 2S Cfl3CH,N AJCO/WCWCoNfhrf^ <M 3J3 0.1$ f^g

.^h3 lo] I

CD) rt .0/¾ • 2£ </.Γ7 </Λ7 2.T ‘ <Λ·$7 J./3 • ’ i°D 0 · cøøMn f—fP c°) c ,cH> 21 CH3CON_W</Srf </<f7 ^ . 9 /3 /2.Γ iO] Q ' c^oojVft 2?. cHjSd<,i£-r </tf7 ^ <<J7 /2.r [O] · 0 COoMl

Va cw' <? a Ί : p~ 2(\ %mt$! WCO/WeO//^Y(^ </,4-7 <Ai7 U.s <!.si £.25- ® 0 arøfc 30 <^tfLlTibcO/'///ScOA%^^ </^7 </.-77 27- 3,,3 ^ w __L_L_

CD) „ M

31 [ffV-Ν ^C0A///CHC0/%r/C/4 </457 </.57 /-?.£" r.25* /2. s*

~W to] g^~Wa I

) TABEL· II_ 15 _ 147235

Forb> S'tfl|!^iococais bctar/dJa. PseiuWstfAS Pr&teuuS {CieliSiel^ nr. Strukturformel oiLr^u-SFPA ccli NlHT CLe^inoSO. Vili.oa.riS ρηςίχίΜ'ώζ _______ _ I FO 6-N30.2T y^rn

Cefa- (M · c ~ -------__

•loglv- ‘ HiNCHCOA///-rr'X

i<S [*i </.irf O.ST >200 ,00 '-Na___‘ £oOMjl. _. ' 1 ^ <m <ttJ >200 ./io .

____ eooA/a.__. __*_ ' ' -Sin </·5’7 </,r^ >Z60 zoo ' -Na. cooMl 7· · .g?- <rn >*·»' W *,» 1 ^uMcHUMrj/7 ft7? <0J zs. —< ______^

Vf0 cw c T ~ ----'

? CftptN titOMHCHLQMH-r-f'^ s 0 rro , ύ7η ’ —-J

w é} <p·71 v ^ booNf^ '3

Vf° W o _ 3 ,n <*, ^ A>9 __^ 0 toof/n ~ W5 cw c a/-// · - _______ 4 <0.79 <0,79 ZS - ^ 8 lom, lu, · 7 <o.7f 5 0.79 <o.l zs- ~ZT^^ ε <«7f «.* ,7Γ^~~η _® i00Na.k»3 <<V? <>.* T ch^coA<,79 <0.79

__^ Coo/Vft.__‘ 7 ^(T

Vf0 CD) ς ‘ " " • - i cmj}<^*fåxsr wi <oj 7ir fol . zt /tn

^ C.00/4. ’ f^T

__16__

14723S

jForb S'toik/lococcuc Escker/ckla. Pseiubmo'iÆS Proteu^ Kie'oSieU0- jnr. Strukturformel au.r«.u.S FDA co!i NEHT OÆttUtfitoSa. Vtfl^ariS pneu?w»tøie

__'_ zrtp__i FQ G-N30-2T r~5Q

tL·?0 - m ~ ί <'·** ** /-i7 <**t __' ^ tOOik. tHa____.__^___ 1 ^ · J /» '«,./ 0Λ S.ZS 0.71 0,1 Γ V?^ 77. | // cHA^co/Wco//^6'] <o,7<! <0,7*1 }z.$ <o.7f <44 Θ ^Xook t% O fe ~ iz a,M3^XCMpL·Si <isr <»./ i,» 0.4. <o.i 1 · ^ irn. b& . 1 IW*(® ,,, ,SN fefe Ί i /3 «V </.77 </.37 ζί A/3 3./3 Γ (Ti · 0 w __^ CPO/Vg, W - ____ (P? O X, As /4 </s7 </s7 iZ;ir /'s? /,,rf I \-J* CD) c /s <υπ </.*? *·** 3J3.

__^ CQgAfo, 3_____ /£ Arr <0.4 ro 3./3 0.7! I__. coo/fø,_____.

I^-f^ E.P) . ς> μ—/ν .

/7 WL/co^cc^^ii/.^ /.rr <e./ /.*7 44 __føp/fø. kpj3_______^___ U (W <, a/Jaj ...

12 ^jQJ^^CDØ/J^^Cfijis^ A ^ <A/ 5-75 J75 __CPPMl_______

Vr° cp> c I

Il mWM$!00plajct/3 0.71 <0.1 M c.zr s./s j __feWa.______! \jp CP) c .

H0CH£H,N bcQtfHCHC.Oflfi-r-fJ \ tf 7 _ zo . fez /,i7 </.37 z3 </.37 <I.Sf fe ««Λ -- — ____^* 147235 _ 17_

Forb. ^taf^coccus EscKericKlo. PseuJojtøftiiS Proteu.S

nr. Strukturformel aiLrellS jtdA coli NIHI ΟέΥΜ^α. VOi^oriS piieuwae I_J___20?p_i FQ tøWT Y-50

Vf° · . CW ς z/ »-jiLj </.* <m ,z.t Utr? <>*? __· Ori ' CPOfi/tL______.____ β ζρ) Λ - 22 arøjUico<Ι.*7 </.^7 /^r <^7 <t.*7 (ff) ~ο Zvv 23 cH^fc^co/V^ </,5-7 <447 /2 3- </.3-7 c/'Sf __Jfj ' cooflx b/3 ___ —_ j Ί ! r 2i hQj 0.7*1 <^f Λ 2Γ 0.77 t.sj i _^ ° tooNd bf3________ j_;_i_______ i . .

Is i i ‘ i i I t .

18 147235

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler. I eksemplerne er de forbindelser, som fremstilles ved anvendelse af det reaktive derivat af D(-)-isomeE£n af forbindelsen med formlen (III), angivet som D(-) eller D(-)-isomer.

EKSEMPEL 1 2,9 g triphenylmethylester af 6-(phenylacetamido)penieillansyre og 2,06 ml N,N-dimethylanilin blev opløst i 30 ml methylenchlorid, og der sattes 1,15 g phosphorpentachlorid til denne opløsning ved -25°C. Blandingen fik lov at reagere ved mellem -30 og -20°C i 1.5 timer efterfulgt af dråbevis tilsætning af 20 ml methylalkohol, medens temperaturen holdtes ved mellem -30 og -20°C. Reaktionsblandingen fik yderligere lov at reagere ved samme temperatur i 2.5 timer efterfulgt af tilsætning af 3>43 ml N,N-dimethylanilin.

På den anden side opløstes 1,76 g D(-)-oc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenyleddikesyre og 0,76 ml N,N-dimethyl-anilin i et blandet opløsningsmiddel bestående af 8 ml methylenchlorid og 4 ml dimethylformamid. Opløsningen blev afkølet til -10 og -5°C efterfulgt af dråbevis tilsætning af 0,65 g ethyl-chlorcarbonat og omrøring ved den samme temperatur i 30 minutter.

Efter at reaktionsblandingen var afkølet til -25°C, sattes den til den foregående reaktionsblanding.

Den resulterende blanding fik lov at reagere ved -25°C i 2 timer og blev derpå befriet for opløsningsmidlet ved inddampning vinder formindsket tryk. Remanensen blev opløst i et blandet opløsningsmiddel bestående af 30 ml vand og 50 ml ethylacetat. Opløsningen blev indstillet til pH 1,0 ved tilsætning af fortyndet saltsyre under isafkøling og blev omrørt i 15 minutter. Det organiske lag blev adskilt fra det vandige lag, hvorefter det blev tilsat 20 ml vand og indstillet til pH 7>0 ved tilsætning af natriumhydrogen-carbonat under isafkøling. Det resulterende vandige lag blev skilt fra det organiske lag, hvorefter det blev tilsat 20 ml ethylacetat og derpå instillet til pH 2,0 ved tilsætning af fortyndet saltsyre under omrøring. Blandingen blev yderligere omrørt ved 15-20°C i 3 timer til udfældning af krystaller, som blev opsamlet ved filtrering, hvorved der blev opnået 1,2 g af et monohydrat af 6—Γ D (—) — 19 147-296 α_ (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino) -phenylacetamido ] -penicillansyre, smp. (dekomp.) 154° - 156°C, udbytte 45%.

IR(EBr) cm”1: γ^0=0 1775 (lactam), 1735 (-C00H), 1705, 1680, 1665 (-C0nO RMR((0^5)2SO) T værdier: 0;20 (IH, d), 0,76 (IH, d), 2,69 (5H, s), 4,32 (IH, d), 4,53 (IH, q), 4,64 (IH, d), 5,00 (3H, br), 5,83 (IH, s), 6,13 (2H, bs), 6,49 (2H, bs), 6,62 (2H, q), 8,44 (3H, s), 8,58 (3H, s), 8,91 (3H, t) På samme måde som ovenfor fremstilledes de forbindelser med den almene formel (I), som er anført i tabel 1.

20 ΐ A 7 2 3 5

Tabel 1 I Fremstillede forbindelser med den almene formel _(I)__ D(-)-

P

/ ^ o πττ CH5 (CH2) 5CH2C0-N H-COMHCHCONH —i—f Aj 3

(O). 0 ^ COOH

smp. (decomp.) 151° - 153°C

D(-)- CICHpCO-H H-CONHCHCONH-j—rsVCH5 w Kl j-KK3

KJj 0 COOH

smp. (decomp.) 215°C D(-)- 0 yQVcO-H N-COKHCHCOKH ^ CH3 w K J-h-a033

KJJ 0 COOH

smp. (decomp.) 120° - 124°C D(-)- ch3o /0 CH^oJa)VcO-H ^ίΓ-COKHCHCOMH—i-ASVCH3 'r* w <&> K^-K3

CHjO KJJ 0 COOH

smp. (decomp.) 120° - 124°C

fortsat 21 147235

Tabel 1 (fortsat) vcl ^

Cl-UjVcO-N N-CONHCHCONH —i-^SV^CH3 W Ι^Λΐ Λ-Η—k™3

KJJ o COOH

smp. (decomp.) 130° - 133°C

D(-)-CH3OH 0 II )-\ <3 λΗ„ HCCH? -II N-C OKHCHC GNH -S ^ w rft,

KJJ οκ COOH

smp. (decomp.) 95°C D(-)- 0 H Vil N-CONHCHCONH—ϊ-/S\/CH3 fa

. KJJ O COOH

smp. (decomp.) 134°C D(-)-

0 P

J—K c! OH

CH3-N N-C OKHCHC OHH—j-ΛΥ } w rrVi J~N—\3 KJJ g cooh ·

smp. (decomp.) 156° - 157°C

fortsat 22 147235

Tabel' (fortsat) D(-)-

W

CHx-F N-COHHCHDOHH 7-CH5

O COOH

smp. (decomp.) 84° - 87°C

D(-)-0 0 )—^ q ph, CH3-H N-CONHCHCOHH-j-j ''jx ^

I O COOH

t

jsmp., (decomp.) 185°C

i___________i- dm· Vf ^ NCONHCHCOKH—

O 1 COOH m.p.(decomp.) 154° - 155°C

D<“>- O O

M. CH

CH_CH_N NCONHCHCONHt-f 6 3 2 \_/ r I ch (fV| Jr-- N-1

CH3 (R) K)J o COOH

m.p.(decomp.) 150° - 152°C

fortsat 23 147235

Tabel (fortsat) D (-} - 0 0 H c"3 CH3CH2N NCONHCHCONH-T-Γ |\ CH3

<^3 0) O^-HoOH

m.p. (decomp.) 156° - 157°C

D(-)- 0 y ^ c ^ch CH-(CH0).,,N NCONHCHCONH-i-< b>< 3 3 2 11 jf I "CH3

O o N

COOH

m.p. (decomp.) 106°C

EKSEMPEL 2 (l) 2,26 g p'henacylester af 6-(phenylacetamido).penicillansyre og 2,06 ml Ν,Ν-dimethylanilin blev opløst i 30 ml methylenchlorid, og der sattes 1,15 g phosphorpentachlorid til denne opløsning ved -25°C. Blandingen fik lov at reagere ved mellem -30 og -20°C i 1,5 timer, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 20 ml methylalkohol, medens temperaturen holdtes ved mellem -30 og -20°C. Reaktionsblandingen fik yderligere lov at reagere ved samme temperatur i 3 timer, efterfulgt af tilsætning af 3>43 ml Ν,Ν-dimethylanilin.

På den anden side opløstes 1,76 g D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenyleddikesyre og 0,76 ml Ν,Ν-dimethylanilin i et blandet opløsningsmiddel bestående af 8 ml methylenchlorid og 4 ml dimethylformamid. Opløsningen blev afkølet til mellem -15 og -10°C, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 0,65 g ethylchlorcarbonat, og blev omrørt ved samme temperatur i 40 minutter. Efter at reaktionsblandingen var afkølet til -25°C, blev den sat til 24 1Λ 72 3 5 den foregående reaktionsblanding.

Den resulterende blanding fik lov at reagere ved ~25°C i 3 timer og blev derpå befriet for opløsningsmidlet ved inddampning under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i et blandet opløsningsmiddel bestående af 20 ml vand og 40 ml ethylacetat. Det organiske lag blev skilt fra det vandige lag, vasket med mættet vandig na-triumchloridopløsning, fortyndet saltsyre og en 5% vandig natrium-hydrogene arbonatopløsning og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Ethylacetat blev fjernet ved inddampning under formindsket tryk, og remanensen blev størknet ved tilsætning af 50 ml diethyl-ether. Det således opnåede hvide pulver blev frafiltreret og vasket med diethylether, hvorved der blev opnået 2,29 g phenacylester af 6[D(-) -a- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenylacet-amido]pencillansyre, udbytte 72%.

IR(KBr) cm”1; q-q 1775 (l&ctam), 1760 (ester), 1710 - 1665 (-C0N<, -00-(5)) (2) 2 g af den ovennævnte phenacylester af 6-[D(-)-oc-(4-ethyl- 2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenylacetamido]penicillansyre opløstes i 30 ml tetrahydrofuran, og der sattes 0,42 g natriumbenzen-thiolat til denne opløsning ved 15-20°C. Blandingen blev omrørt i 1 time til udfældning af krystaller, som blev opsamlet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret ved inddampning under formindsket tryk, hvorved der blev opnået endnu en mængde krystaller. Den første mængde krystaller og den anden mængde krystaller blev kombineret og opløst i 10 ml vand. Til denne opløsning sattes 15 ml ethylacetat, og blandingen blev derpå indstillet til pH 2,0 ved tilsætning af fortyndet saltsyre under omrøring ved 18-20°C. Opløsningen blev yderligere omrørt ved 18-20°C i 5 timer til udfældning af krystaller, som blev opsamlet ved filtrering, hvorved der blev opnået 1,47 g monohydrat af 6-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipera-zino-carbonylamino)phenylacetamido]penicillansyre, udbytte 87%.

Denne stemte overens med den forbindelse, som blev fremstillet i eks. 1, med hensyn til de analytiske data for IR, NMR og smeltepunkt.

De ovennævnte arbejdstrin (l) og (2) blev gentaget, undtagen at 25 147235 den i trin (1) anvendte phenacylester af 6-(phenylacetamido)penicil-lansyre blev erstattet med en phenacylester af 6-(butyramido)penicil-lansyre, hvorved der blev opnået et monohydrat af 6[D(-)-a-(4-ethyl- 2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenylacetamidoJpenicillansyre, udbytte 65%.

(3) 1,0 g af det ovennævnte monohydrat af 6-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3- dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenylacetamidoJpenicillansyre blev opløst i 20 ml acetone. Til opløsningen sattes 3 ml af en acetoneopløsning indeholdende 0,33 g natrium-2-ethylhexanoat til udfældning af hvide krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket tilstrækkeligt med ethylacetat, vasket med diethylether og derpå tørret, hvorved der blev opnået 1,02 g natriumsalt af 6-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenylacetamido]penicillansyre, smp. 183 - 185°C (dekomp.), udbytte 98%.

IR(KBr) cm”1: y c=0 1765 (lactam), 1720 - 1670 ('-CONO, 1600 (-C00") røR((CD3)2S0 + D20) T værdier: 2y62 (5H), 4,31 (IH), 4,50 (IH), 4?70 (IH), 6,05 (IH), 6,35 - 6,65 (6H), 8,49 (3H), 8,60 (3H), 8,91 (3H).

Under anvendelse af phenacylesteren af 6-(phenylacetanidoJpenicillansyre og en forbindelse med formlen (III) som angivet i tabel 2 . blev de ovennævnte arbejdstrin (l), (2) og (3) indtaget til opnåelse af de respektive forbindelser som anført i tabel 2. Strukturen af hver fremstillet forbindelse blev bekræftet ved IR og NMR. Alle de fremstillede forbindelser var D(-)-isomere.

26 147235 -p

CO

ω

-P

U

o «η

CO

cO £3 a ιλ (Λ o tn tn o W M o K K O vo OOOvg ® ° ^ ys j£ ra \/ / vo /j m 0 S o - ω

a £ V* S

1 T? I i & "S —1 £ % <8 g \> 3 g ° 3 s · o -p o o a /—v o <D o i , O W / s-\ ° g i-© s i<o> s -P S '—< o m o ^ o ' g o i S i ft 01¾ ft t υί t) i kJ ® W <3 nt a >d nt I O- c\J —' . o o ^ o m S tn . · tn · -2 Cd g« Cd ft g o a o a

tQ CQ

H

H

H

i!

<D

H

S l-i-t it ts 0 W o 1 te ' te . S '—' o

M O O

<D O I

3 «ys ΎΊ i V γ £t I ni

£j- O O

o o CQ

(i, cn tn W w o o 27 1A7235 --------- -p

Cd οι

•P

O

cd cd fe

>2; Γ<Λ ί<Λ O

!ιΡ |ιΓ o ooo °\Z/° R cd s yv / ( o !Λ (OlO ® 02 ' τη +? K fe o +? \_' \ f OOO -P Ϊ—fe f £ W £ i οϊ -1 § ώ f 1 Hk ** i ° . Vt * 1 ^ 8 _ o° —1 o° fe /^λ £ κ /^Λ η ! £ s-(( J> 5

§Λθ) S g ° g g^/ S

§ \——f O o O I O >-V I ° * 8 o SYn> o o i

ί °vS S o T S

cd T H o ™ J cxj ra L J o fe - 43 ^fe g k i °γκΊ έ « &

ϋ 8 I l J I 8 I

c\i o ^ fer ooo -—- φ I O O ω C\j Ό O fe O fe CM fe O s " ' ' % & i ή i S é ' 3 ° s [<y s n ir>___ fe fe 0 I© B I-© fe '—' o o o o ,—, o •Λ p Ό vfeT I 1 k °γΒ-, si1 8 ' X J 8

<M Sfe^ O

1 O

fe^ 8 8^

S

( 1 fe B I5J .s 28 147235

-P

n3 tn -p u o «Ρ 05 ,¾ S U3 .

tn tn o g ώ M O Q) 5

Γ5 O O -P ΝΛ N"\ O

\/ / £ W W o ^ V—/ !>> o o o oo

/ W C"· V / UD

ra -ti cd, vd X—f

i—^ Jf'tf'O © °? -P

KW W O +3 \ ' +3 - 0 0 0 +3 ~ H to 0° vy * i a I g ° § - I r\ * 5 I®.;· U «

N o O W O H O

o CM S CM S ^ 0 g; ^ o --, ^ O ^ 5 f Ί 0· O-ZrSS gt &

^ A. J s w y-'/ s Γ i S

O g o g —' o I O

1000 r-A-t^ m CM 0 O 0 ° δ ©

W -tf I ^ k, S

? W

xS, .(i. o ft ft ►if' Q,

IkJJ g* o s I* g i*

S

° o §-/q\ I /-x g I© Λ |® 2 °v i jy CM O ° δ w i 1 © i °y i i 29 147235 ..... -μ cd m μ o «μ cd

W

(Λ (ΛΟ cd W H o 1¾ o o o ΙΛ IA O \/ y WHO ·' Y—f $.

O O O / ' H

\ / / EC! CO JO O

V_/ « \ > vo wwo^ / 5 ]—W e?. o o o <ξ· \ VO vø Y__/ Ό RO) CD ΪΟ Φ μ w o μ vi μ μ w μ. χ— w μ ί>> Ο ί>> ι ί>> Η Ο Η ο ,—. μ _[ μ i ^ * ιγ> * * Η /4Γ\ Η s 0-/ΓΥ ·> ο - ο Η \ν_// Ο ο ο ο ,—ν ο _ S '-' ο I Ο Η /y-v\ ο

1 ? R Υί 5 S

t °γΥ - - ο - ο i J a c\j Ρ- ο. s. w *n cYY s m a v ^ s ^ I o o o o OJ O OJ O Y J ϋ K <D Η ω O^W ω (M o W o Td l w cm — o ^ W ^

HH O O

<D O O / \ w to · -40 · 4? Y · & cd M & W 81¾¾¾ eh o S o goom to · ra - _ w o o 1 §Y) g i© s i„ ? °r") i-® °vS ο^ϊξΓ o

°V ' g- Y

OJ OJ i J

W W O^ST

o o i

CM O W

W o o o o / \

CO CO (O (O

w W W W

o o o o 147235 3η ρ et m •Ρ ο «Η et ώ

Β S

to to ο ίο [ΑΟ ίο ιο ο ίΠΚΟ D3 Β Ο W W Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ΥΥ Υΐ γγ τη W τη

V-B V-lf "iR ''—to ^R

i 1Γ\ VD I VD

I. . Κ η -Λ m g°p ΐϋο·£ g ° ·® Ι^ϊ |-®Ι |-®f ο * ο ·> ο * ο ο ο ο ο ο ΙΟ ΙΟ ΙΟ ο Β ^ Ο Ο. Β^ Ο Ο, Β ^ ίη 4? τ 1 " Υ Ί a Υ Ί s Ρ I · I · I · Τ Cd Ρί OJ ft OJ Λ o w a w s w g i; o o o o o o

RR tO o *5f O UD O

w ^ φ -—> <D Φ

Cd Ό OJ Ό Cd *3 H ^ W ^ W —· w o o o 3 ^ ft ^ ft ΪΡ &

p g a o s o S

¢) to ra ra

Ed ---- W g g ' Ib Ϊ® ' jb o o o

“rS °yS °rS

cAb^ o^b^ o^b'"'

I I I

Cd OJ Cd

Μ B W

O o o

tc\ <- VO

Cd OJ CVI

W Sti Sti o o o tov tov * to

Sti Sti Sti o o o 31 147235 -- - -μ cd

CQ

μ o «Η

sR

o! ro cR

)¾ -cf H cd

ΙΛ [ΛΟ IS S

B M o ® [Λ to o

O O O -P <1) W W O

w , -P cd +5 o o o /] j? tA K\ S >, V-/ oa £ W fn) o Jo J 5 v Ϊ o o o * co vo

rA o* Ά o —II

g 8 I æ S ° I

O , . OJ -k H O ^ IV' i “s·®#

O OO o J—. in S '—' O

o cn m /7~Λ oo o H

I Η b2~(C ) > H ° w -p o ¾ w i

w T I S · V S

-P 1 J ft o ft & k 0^¾^ a i s λ ) a 0 i o ov ^ o o <H cm α v ^ ° · ° w ω cd I φ cm ω g 3 cAY S g 5 w ^ · H* 1 i i1 O i* g i*

il ° CQ \/ CQ ° OJ

cd Ε-Γ---:-

K

O g i© § i© 0 O r ’ - ^ ^ V g-/Q\ 8 °TB1 ^ vs

°V ' ov2 JJ

1 X) i O i cm π Α κ § | © I § 32 147235 -- ^ cd w

P

O

in o vo is £0 cd <D 0) g

g .p .p (O (Λ O

t n t n o +3 cd -p B? W o wmo>> .g ·>, ooo in ooop t n jn o P V/ vo \ / / ij Ed K o ij r—( ri 3 ϋΧ/0/ϋ ? αί $ ® Π t )-¾ o CQ O I ff U ε V- . V' Η 1 'v H I r-1 id o pd o —<k g gi I o o g o o ,—s p 0 j—\ o g o Ed /s-\\ Ed o

Ed /TnV vo 8 o P\()Vo in

01 ( )) vo O ,- C- Eti Y'-'/ Y

Λ Ed γ-'/ H Ed /r~\\ Ed H g '—J H

p g N—' o-( ( j Vo o cd o - Ed\^/ — o ^ ra o · g '—' · l · P i ft o ft c> gv gi £ ovg s o a γ i s S V Y o i o o

il i o o 'g o X J O

£ n 5 ° ·? -s X. w w g" i CsJ §· g" i1 g" i-

,Ω KJ ^ CQ CQ

M :---

S

Ed o

o O

O g g /-V _ . 1# føy, I®°

? § O-A

°rX Ί TI

° , I J k.

x g Γ tu tn tn - ’X1 S g 33 147235 ό

KO

ώ α> «g +> to to ο Ε Μ K O b-, O O O j? yy i

CQ

\—s i °

K

g O H

O I

0 __, Ϊ s·® "s a o u 9 ^

+5 I W

U O »· o & 4' JJ ! I "d c\i ---

CM M

_1 o H to · S W &

rO o S

cd co EH _

W

O

o to 1 a

O fe! O

r r

O^feT

CM

W

O

to tt o EKSEMPEL 3 34 147235 3,72 g kaliumsalt af 6-(phenyl-acetamido)penicillansyre blev suspenderet i 30 ml methylenchlorid, og der sattes 0,25 ml N,N-dimethyl-anilin til denne suspension. Derpå tilsattes 1,52 ml trimethyl-silyl chlorid ved 10°-15°C, og blandingen fik lov at reagere i 30 min. Efter at reaktionsblandingen var afkølet til t50°C, tilsattes 4,12 ml Ν,Ν-dimethylanilin og 2,3 g phosphorpentachlorid. Den resulterende blanding fik lov at reagere ved mellem -r45° og 4-40° C i 1,5 timer, efterfulgt af tilsætning af 13,7 ml isobutylalkohol. Reaktionsblandingen fik yderligere lov at reagere ved..mellem -5-45° og *r40°C i tre timer, efterfulgt af tilsætning af 6,86 ml N,N-dimethylanilin.

På den anden side opløstes 3,52 g D(-)-0(,-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pi-perazino-carbonylamino)phenyleddikesyre og 1,21 g triethylamin i et blandet opløsningsmiddel bestående af 20 ml methylenchlorid og 10 ml dimethylformamid. Til opløsningen sattes dråbevis 1,3 g ethylchlorcarbonat ved mellem 4-15° og 4- 10°C, og blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 30 min. Efter at reaktionsblandingen var afkølet til 4-40°C, sattes den til den foregående reaktionsblanding.

Den resulterende blanding fik lov at reagere ved mellem 4-40° og -r30°C i to timer og ved -KL5°C· natten over og blev derpå befriet for opløsningsmidlet ved inddampning under formindsket tryk. Remanensen blev behandlet på samme måde som i eksempel 1, hvorved der blev opnået 1,72 g monohydrat af 6-/5(-)-oC-(4-ethyl-2,3-dioxo-2,3-dioxo-l-piperazino-cabonyl-amino)phenylacetamido7peniciliansyre, udbytte 32%. Denne forbindelse stemte overens med den, der blev fremstillet i eksempel 1, med hensyn til de. analytiske data for IR, NMR og smeltepunkt. ·

Den ovennævnte procedure blev gentaget, vindtagen at de 1,52 ml trimethylsilylchlorid blev erstatte med 0,82 ml phosphortrichlorid, hvorved der blev opnået 2,1 g monohydrat af 6-/5(- )-0^-(4-ethyl- 2.3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino )phenylacetamido7penicillan-syre, udbytte 39%.

35 EKSEMPEL 4 147235

Under anvendelse af (4-methyl-2f3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) phenyleddikesyre og en forbindelse med formlen (IV), som angivet i tabel 3» blev den samme procedure som i eksempel 2-(l) gentaget til opnåelse af de respektive forbindelser som anført i tabel 3. Strukturen af hver fremstillet forbindelse blev bekræftet ved IR og NMR.

36 147235 -μ (Ο -__Ι--------- — --Μ •μ u ο <Η Ε<Λ ΓΌ ηη Η-1 Ο κ\ ο Κ ο ο ϋ ' ' % % s = S ο Η ρΓρΓο . 8 ® ο ο ο ο ο ο 1 Ύ-f . YS .

c? ra ο cq ο ο \—{3 ιη |—S Η J Η _1 3 t r-\ ,. hA , 3 § ° ο É ° ο •Η Ο Η O C0 2 ο ,—ν 1-1 2 /—^ ο ι §-<§>- mi }* Ο ft Ο ft ^ ο a . ο s I Ο Ι Ο Ο. 13 Ο 0 13 Ο Τ Ί « τ ϊ 5 I c/V “ . cAt^

Η ^ I ^ I

.2 w w" & — &Γ έ | « ° § « ι ΡΛ Ε*Λ Μ ο (Ο ο Μ Ο ο ο . ο ο

> CM OJ

Η W SU

w Ο -Ο β Κλ to Ο ΙΟ ιοο ω Μ Μ ο Κ ϊύ Ο Η Ο Ο Ο Ο Ο ο I yy >y

«Η CQ CQ

Ό Ν—13 'ΐ—Κ 1 Η κ Μ Μ ο g ° ο § ο

Sk κ 2 3? ? I (ύ) ίρ} 37 147235

© O O

/ I I

' £ o—' o o

CM CM

K K

o o

[o, [ΛΟ [Λ (ΛΟ tO tO O

K Hi O M M O W a O

o O O o o o ooo y~( y~( y~( m o co o co o \ o \ O \ i o V—S O X—a CT. )-¾ £ | CD I CO i K 1 Η 1 hk 1 ko ko K o „ KO so K ° O C— O co 0-0 O y-\ LO O /-l 'O O /-V ^ Ι©; -I-©; i©~ O ft O ft o g< o a o a o a s °rS ! °yS 1 VS 1 I Λ 0<T . - °*T . Λ <H I tO Cl I to C> | to ft — f« Sf^K B*— m a to ft O g P) o ° w H --- Q) 1 @ 9 9 °Λ κ o— o o

CM CM

K K

O o (O (O o totoo to to o WMO W K O WMo ooo ooo ooo.

y-' YY YY

m co cq Y-a \—a \— a ~A —l g o .go g o ooo o o o

CM CM CVJ

K W K

OOO

1 ^ 1 ύ EKSEMPEL 5 38 147235 3 1,95 g 7-phenylacetamido-3-acetoxymethyl/l -cephem-4-carboxylsyre blev suspenderet i 20 ml methylenchlorid, og der sattes successivt 0,72 ml triethylamin og 0,48 ml phosphortrichlorid til denne suspension ved 15°-20°C. Blandingen blev omrørt ved 15°-20°C i en time, efterfulgt af tilsætning af 2,06 ml Ν,Ν-dimethylanilin og 1,15 g phosphorpentachlorid, medens temperaturen holdtes ved mellem -5-20° og -f 15°’C. Derpå fik reaktionsblandingen yderligere lov at reagere i tre timer ved samme temperatur, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 6,85 ml isobutylalkohol ved den samme temperatur, hvorpå den blev omrørt ved -rl5°C i syv timer. Efter at opløsningsmidlet var fjernet ved inddampning lander formindsket tryk, blev remanensen opløst i 20 ml methylenchlorid, efterfulgt af tilsætning af 3»43 ml N.N-dimethylanilin, og afkølet til -i-250C.

På den anden side opløstes 1,68 g D(-)-0(,-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenyleddikesyre og 0,84 ml triethylamin i 20 ml methylenchlorid, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 0,65 g ethylchlorcarbonat ved mellem -f20° og -KL5°C, og blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 1,5 timer. Efter at reaktions-blandingen var afkølet til -r25°C, sattes den til den foregående reaktionsblanding.

Den resulterende blanding fik lov at reagere ved mellem -r-2o° og -KL5°C i to timer og derpå ved miellem -KLO0 og -r5°C i en time. Opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning under formindsket tryk, og remanensen blev opløst i et blandet opløsningsmiddel bestående af 30 ml ethylacetat, 3 ml acetone og 10 ml vand. Opløsningen blev indstillet til pH 2,0 ved tilsætning af fortyndet saltsyre og delt i et organisk lag og et vandigt lag. Det vandige lag blev ekstraheret med 10 ml ethylacetat. Det organiske lag og ethylacetat ekstrakten blev kombineret, efterfulgt af tilsætning af 10 ml vand, og indstillet til pH 7,0 med tilsætning af natrium-hydrogencarbonat under isafkøling. Det resulterende vandige lag blev skilt fra det organiske lag, vasket med 20 ml diethylether og derpå indstillet til pH 2,0 ved tilsætning af fortyndet saltsyre til udfældning af krystaller, som blev afsamlet ved filtrering, hvorved der blev opnået 1,62 g 7^D(-)-o(-(4-methyl-2,3-dioxo- 39 147 235 -1-pip e raz ino-carbony1-amino)phenylacetamido/-3-acetoxymethyl-cephem-4-carboxylsyre, smp. 175°C, udbytte 58%.

IR(KBr) cm""1: V^C=0 1770 (lactam)» χ720 -1650 (-CON^, -C00H) NMR((CD3)2S0)Tværdier 0,23 (IH, s), 0,63 (IH, d), 2,66 (5H, s), 4,32 (IH, q), 4,43 (IH, d), 5,05 (IH, d), 5,21 (2H, q), 6,15 (2H, bs), 6,40 (2H, bs), 6,57 (2H, bs), 7,0 (3H, s), 8,0 (3H, s).

På samme måde som ovenfor fremstilledes forbindelserne i tabel 4. Strukturen af hver fremstillet forbindelse blev bekræftet ved IR og NMR.

40 147235

Tabel 4 fremstillet forbindelse med den almene formel (I) D(-)- 0 0 , / \ } ( g W w

(ØVN N-COHHCHCOHH-j /0 j, I

W (θ' o^b-Y^-CH2sAirli

COOH

I smp. (decomp.) 163°C D(-)-

0 O

CH5CH2-K N-COHHCHCCSH-|-1/^ ® ,| j W fO] ο/-Ν0εΗ234-Η,Κ j cooh ;E^ I 2 |

j smp. (decomp.) 163° - 165°C

i 1- D(-)-

0 O

CH3CH2-F H-CGNHCHCOKE —i-|

w rcD 0^->r"^sV

cooh 11 .smp., * (decomp.) 159° - 160°0 .

B(-)- ' O ,0

y~< c* K

CHj-iT H-C0MCHC0M-|—0'^ j, 1

^ (O) 0^"T CH2S^J

COOH

smp. (decomp.) 180° - 182°C · fortsættes 41 147235

Tabel 4 (fortsat) D(-)- 0 ,0 CH-sj-IT N-C ONHCHC ONH —i *r_, ^ [Ql

COOH ' I

ch5

smp. (decomp.) 182° - 184°C

D(-)-

0 O

CHj-S N-CONHCHCONH—j-^ ^ w (é) J-*·/-'**·®

COOH

smp. (decomp.) 192° - 194°C

D(-)- 0 O j—<r CH^-N K-CONHCHCOMH-i-__mr W rAl HJ-^sc-fT 3

IUJ 0x T II O-N

COOH O

smp., (decomp.) 183°C

D(-)-

0 O

CH3CH2-F N-CONHCHCONH ~i-r^&vi v~y ,^-nv^-ch?och, 11Uj 0 1 ^

COOH

smp,. (decomp.) 162° - 166°C

fortsættes 42 147235

Tabel 4 (fortsat.) D(-)- .

0 0 ^—<(' CH5CH2-N N-COHHCHCOHH-j- W (Q)

COOH H

smp. (decomP·) 177° ~ 18°°C

D(-)- 0 0 s w_w CH5CH2~K F--C0HHCHC0KH--π | V—7 λ—isrv^-CEpS-Us^iir

føj 0-/ i V

^ C00H ch2ch3

- smp.(decomp.) 171° - 175°C

D(-)- 0 0 CEfeCHp-N K-COKHCHCOlSH-i-^ Ί i,-f? ' w iéi Λi·f:L'¾·i'=·,

COOH

OH

smp.(decomp.) 183° - 185°C D(-)- 0 0 'i-C? ’\ s w-tot H0CH2CH2-E II-COEHCHCOKH -i-j, j|

W i~Nx^-CH2sA,rH

[QJ oy I f

COOH

OH CH3 · §mp. (decomp.) 170°— 173°C ' fortsættes 43 147235

Tabel 4 (fortsat) D(_}_ ' ~~~ “ 0 .0 g w_w

C1CH2CH2-N N-C0NHCHC0NH-^Dv) jj J

W (O) o OH C00H CHj

smp. (decomp..) 193° - 195°C

D(-)-' 0 .0 g i—n

CH2=CHCH2-1T K-COKHCHCONH -i-I II

W (Q) 0<^—I,Y!l'GH2sJ^K''H

V ° C00H ch5

smp.. (decomp.) 185° - 185°C

B(-)- o Ρ

s h_N

OT N-COHHCHCOHH-j-^ > l JJ

W i'q') Νγ^-0Η28ΛΚ^Γ ^ C00H ch3 «“P.* (decomp.) 153° - 157°C D(-)- 0 0 y~i-

GH3CH2-I N-CONHCHCONH——^ ff—N

w ίο)

CQOH

smp,·· (decomp.) 175° - 178°C

fortsættes 44 147235

Tabel 4 (fortsat) 0 y° y~< s o CHj-IT !T-C OiTHCHCQKH -j ]J— W e2s~<{ />- ch3 lUJ o T n—i

CO OH I

ch5 smp. (decomp.) 95° - 98°0 D(-)- 0 ,°

^^ ,T

CHxCHq-H jr-COHHCHCOHH-i-^3^ ^ f

w 0j-»y-=H2s-lj,J

^ OOOH ig,

smp. (decomp.) 147°C

45 147235 EKSEMPEL 6 (1) 1,58 g benzhydrylester af 7-phenylacetamido-3-/2-(5-methyl- 1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl7-^ -cephem-4-carboxylsyre og 1,03 na Ν,Ν-dimethylanilin blev opløst i 20 ml methylenchlorid, og der sattes nu 0,63 g phosphorpentachlorid til denne opløsning med mellem 4-30° og, .-f20°C. Blandingen fik lov at reagere ved mellem 4-30° og -i-20oC i to timer og ved mellem 4-20® og 4-15°C i tre timer og blev derpå afkølet til mellem 4-30° og 4-20°C, efterfulgt, af tilsætning af 3,5 ml isobutylalkohol. Denne reaktionsblanding fik yderligere lov at reagere ved mellem 4-30° og 4-20°C i tre timer, efterfulgt af tilsætning af 2,2 ml N,N-dimethylanilin.

På den anden side opløstes 0,48 g D(-)-oC-(4-methyl-2,3-dioxo-l-rpiperazino-carbonylamino)phenyleddikesyre og 0,38 mo N,N-dimethylanilin i et blandet opløsningsmiddel bestående af 6 ml methylenchlorid og 3 ml dimethylformamid, og der sattes dråbevis 0,33 g ethylchlorcarbonat til denne opløsning med mellem 4-10° og 4-5°C. Efter at blandingen var blevet omrørt ved samme temperatur i 30 minutter, blev den afkølet til mellem 4-30° og 4-20°C og sat til den foregående reaktionsbiånding»

Den resulterende blanding fik lov at reagere ved mellem 4-30° og 4-20°C i to timer og derpå ved 4-15°C natten over. Efter fuldførelse af reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet ved inddamp-ning under formindsket tryk, og remanensen opløstes i et blandet opløs·» ningsmiddel bestående af 30 ml ethylacetat og 10 ml vand. Det organiske lag blev skilt fra det vandige lag, vasket successivt med . en mættet vandig natriumchloridopløsning, fortyndet saltsyre og en 3% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Ethylacetatet blev fjernet ved inddampning under formindsket tryk, og remanensen blev krystalliseret ved tilsætning af 30 ml diethylether, hvorved der blev opnået 1,33 g benzhydrylester af 7-,/5(-)-θζ-(4-πιβ thyl-2,3-dioxo-1-piperazino-carbonylamino)phenylacetamido7-3“/2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyT7-^-cephem-4-carboxylsyre, smp. (decomp.) 148° - 150°C, udbytte 68%.

46 147236 IR(KBr) cm"1: C=0 1775 (lactam), 1750 (ester),

1710 - 1660 (-C0NO

(2) 1,0 g af den ovennævnte baizhydrylester af 7-/5(-)- o4-(4-methyl- 2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenylacetamido7-3-/”2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl7- Δ -cephem-4-carboxylsyre opløstes i en blanding bestående af 10 ml methylenchlorid og 1 ml anisol, og der sattes 0,5 ml trifluoreddikesyre til denne opløsning ved 15° til 20°C. Blandingen fik lov at reagere i tre timer og blev derpå befriet for opløsningsmidlet ved inddampning under formindsket tryk. Remanensen blev pulveriseret ved tilsætning af 10 ml ethylacetat, hvorved der blev opnået 0,69 g 7-/5(-)-04 -(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino) phenyl- acetamido7-3-/2- (5-methyl-l, 3,4-thiadiazolyl )thiomethyT7-/X -cephem-4-carboxylsyre, smp. (decomp.) 158° - 162°C. Udbytte 88%.

IR(KBr) cm"1: y? C=0 1780 (lactam), 1650 - 1720 (-C0NC, -C00H) NMR((OD5)2SO) værdier: 0,2 (IH, d), 0,6 (IH, d), 2,60 (5H, d), 1,45 (IH, q), 4,40 (IH, d), 5,0 (IH, d), 5,70 (2H, q), 6,10 (2H, bs), 6,25 - 6,55 (4H, bs), 7,0 (3H, s), 7,30 (3H, s)

Under anvendelse af D(-)-04 -(4-methyl-2,3-dioxo-piperazino-carbonylamino)phenyleddikesyre, D(-)-o4 -(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino) phenyleddikesyre , eller D(-)-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonyl-amino)-p-hydroxyphenyl-eddikesyre, og en forbindelse med formlen (IV), som vist i tabel .5, blev de ovennævnte arbe^dstrin (1) og (2) gentaget til opnåelse af de respektive forbindelser med den almene formel (i) som anført i tabel 5· Alle de fremstillede forbindelser var D(-) isomere, og strukturen af hver fremstillet forbindelse blev bekræftet ved IR og NMR.

47 147235 ra ' _ _____________ω 1 -μ +3 8 Μ -Ρ ' ri Ο <Η to Κ Ο ο ο CO Ο

Μ CVJ

Ο Κ cg.

α> ι in ^ ο _ ο CQ ,—Λ Ο to I W V0 ot ' Ο VO i--Λ 5 (!) m μ— ο / ν. ο ω S \ ' ω μ \\— ο +>

5 Τ £ Η I

. <8 s ° 1 g ° _ρ ο *>6 a I"© s I# % ί °Å f °h f CAisf S 0) I d l d CM ^ CM --- w w o * o .

in JT* ft JP 9*

g S ^ S

H o td u w

<D

,£)---- cd

EH

^ co , “ ©© i<g><o> (!) CO \ / CM \ /~

η ω V B V

g o W ofr| C i o to g r\_§ /~4. 8

'S

® γΛ "Λ

™ W O M O

ot [g !g ® S δ do o

ri CM CM

•ri ΐϋ tn go o * i é ύ 147235 48 ---------------------— --— ra ω -p -p

tn S

K ra

0 -P

l J ^ é£ Sf ==\ o s“i ^-8 ^ | m ^ gi &={ 5 ^=17 |

5 02 -P 02 "P

1 K &· CM g1 (M g1 __| o m ώ 5 ώ fi / \ OU'v O ^ O 'd en · \\_ o i K 2. i K p \ / φ ,—{ o .—J o 6 -p / N\ O - / \ o *

U-P 02 7- O O 02 y-O O

ί>> \ / O \ / O

p -¾ O 1—K σ>

M -d i c-r I

K O H _ H

o “Λ r .

O , . O KO K o K /r~\ o S o S o

0-<ι)> O O 02 O CC

K \\y/ m o ,-- vo o /—in lw ^ g-® " §-© :: i · ¾ ' · S · ^ Qv ts ft, O p< O ft P Y Ί a O a O s

Cti O I O ! O

ω 1 J o o. s. o ova. o e o<V 5 r Ί 5 r 1 å K1 W θ'" BT “ CT'tf v-/ 0*1 *1 · cr>v cl to η, ΓΟ n,

κ & κ W W W

in o w o οι o oi H--—-- 0

P

(ti

EH

cn

K

o k=( k=k s-=\ I 02 I ψ —o J γ B1§§ -<o)<o) CM \—( ' cmV=7 V=y W y—' m \/ κ \ / K n/

o S o fri OK

=r\_l ,rV_! «^V-i

Y- S V- K V—S

K K κ KO KO κ o K K g o O o O O o CM CM ni

K K W

o o o t§) | é tQ) 49 147235 _ .____ to φ

•P

•P

æ

CQ

-p

.... P

cn o κ ist=\ £ a g J $ I γ $ |\k m I Xo m a=i I_/ φ Λ_/ φ o-* φ fc=f -p -P -p ra . ra r o _ r B S B | I g I' 8 3 8 ’É r\ o 3 l K P | K p ra \V— o 3

/~\ 8 * /~i o - \-K

m N)— o o co _o o i o

. \ / O \ / O _ O

o )—Κ CTi —k C\J

Roo OJ V. f-

H H Κ O H

I \ I O I

KO KO O r—-V

K o K o K / ^~v\ o o in o co o—( i )) o o ,—. 0 o ,—v oj K V-y c- i-® ; g-© ; 1 ; x-K O ft O ft 0.,¾. ft +j o a o av^i a

Trt I O I O O

I- °vN S °v^ Φ oK' S I I J S T J - S k, 3 ^ tn ft tn ft tn « κ a uj a κ ft £ o8 or- o g* “» m H — Φ 3

Eh tn

K

O

K=r> ¢23=^ 1¾ =\ | h K O | 0.2

OK OK o K

i O i O i O

/“i 8 i i o / i o 02 - O O - O CO - o N— κ V-k . V~s rA γΛ γΑ ko ώο ko o o o o o o

CM OJ CM

κ κ K

o o o © [ © © .

50 U7235 Γ 2 +3 m -g m i o tø

1 U O

1Z5—5¾ ^ ^ i^O ^ έ-g <1· I ^ ^ ro ^ J, / ω *?. ω ® "1 js g £ Y i ^ jo __i § P Μ° £ ? M 3 ra' \—g 3 i g 3 /-i 8 . V* * A- „- “ >~ϋ o° i o° \ J o°

R-^- 00 ITV

H g O Η _l H

I O I _ I

o o-/PS\ 'tn o δ/ΤΛ tu h § '—' h Iy^yN ^ I<0>° - S - g<Y> - o ft o S1 o ft ^ o g v ^ a o a +> i o i o i o s °rB-] 3 °V I °rY 1

s cAY ff -cAY

lu | 0*1* w ft tft ft M ft m S M s in o So ra o w Η ω ω _—------ Μ cd tn cn 8 · 5 sT “Ί ^ S — O 1 “t@>@ "ίββ ί'ββ

O HS OM OM

| O I O [O

/ V o r\ O / ^ o

CO o 02 ')- O 02 - O

\—s v—s ‘'j— a

Ά I-i ("A

Μ O M O M O

S Μ M

O O O

O O O

OJ OJ CM

M M M

o o o tg) (§) 1 ^ C1 147235 51

fe—S

« 1 *

R W R

J8 | i jr> f g ft

5. £ -J g I

f K = „Ty-s 1 ri 8 ' V-T 0- °i V0 c? _I °° v- S3 .00 V ti

T H g ° H

ly; i I® g i? 1'\Q) 't “ " I ? 1 Yj ! I Y) 1 °Y 1 ° o ^ gi i* s---

EH

s ixj

P "|^P

z-4 8^-4! »r\_s O—8

VK

-Λ K

m o g 0 δ g r*> ii_@

___L

52 147235 EKSEMPEL 7

Under anvendelse af D(-)-0^-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)phenyleddikesyre °&β,ββ -trichlor-ethylesteren af 7-phenylacetamido-3-/5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thio-methyl7-A^”Cephem-4-carboxylsyre, gentages den samme procedure som i eksempel 6-(l) til fremstilling afβββ -trichlorethyl-esteren af 7-/5(-)-oC -(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonyl-amino)phen^l-acetamido7-3-/5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-methyl/-^.-cephem-4-carboxylsyre, smp. (decomp.) 125° - 135°C.

Den opnåede β, β, )3-trichlorethylester blev behandlet med eddike- syre/zinkpulver til dannelse af 7-/D(-)-Q!-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido7”3-/5-(1-methyl-l,2,3,4- 3 tetrazolyl)thiomethyl-A -cephem-4-carboxvlsvre, smp. (decomp.) 163-165 °C.

EKSEMPEL 8 (1) 3»06 g benzhydrylester af 7-phenyl-acetamido-3-acetoxymethyl - -Δ-cephem-4-carboxylsyre opløstes i 45 ml methylenchlorid, og der sattes 2,73 g Ν,Ν-dimethylanilin og 0,96 g trimethyl-silyl-chlorid til denne opløsning. Blandingen fik lov at reagere ved stuetemperatur i en time og ovnen derpå afkølet til τ 45°C, efterfulgt af tilsætning af 1,49 g phosphorpentachlorid. Derpå fik reaktionsblandingen yderligere lov at reagere med mellem *f40° og -i-30oC i en time og ved mellem 4-30° og -r20°C i tre timer og blev så afkølet til -r45°C, efterfulgt af tilsætning af 6 ml absolut methanol i løbet af ti' minutter. Den resulterende blanding fik lov at reagere ved mellem -i-400 og -5-30°C i en time og ved mellem t30° og t20°C i to timer, efterfulgt af tilsætning af 3,60 g dimethyl anilin.

På den anden side opløstes 2,21 g D(-)-olv-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)-p-hydroxy-phenyleddikesyre i et blandet opløsningsmiddel bestående af 18 ml methylenchlorid og 4,4 ml dimethylformamid, og der sattes 0,88 g Ν,Ν-dimethylanilin til denne opløsning. Blandingen blev afkølet til ti5°C, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 0,79 g ethylchlorcarbonat. Efter at reaktionsblandingen havde fået lov at reagere ved mellem +15° og 53 147235 •KLO0 C i to timer og derpå var afkølet til +25°C, blev den sat til den foregående reaktionsblanding.

Den resulterende blanding fik lov at reagere ved mellem -5-25° og -r20°C i en time og ved mellem *20° og τ·10°0 i fjorten timer og blev derpå befriet for opløsningsmidlet ved inddampning under formindsket tryk, efterfulgt af et tilsætning af 150 ml ethyl-acetat og 50 ml vand til opløsning af remanensen. Det organiske lag blev skilt fra det vandige lag og successivt vasket med vand, fortyndet saltsyre, en 5% vandig natriumhydrogencarbonat opløsning og en mættet vandig natriumchloridopløsning og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Ethylacetatet blev fjernet ved inddampning under formindsket tryk, og remanensen blev krystalliseret ved tilsætning af 50 ml diethylether. Krystallerne blev opsamlet ved filtrering, hvorved der blev opnået 4,0 g benzhydrylester af 7“ZP(“)-ck-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido7-3-acetoxymethyl- A3~cephem-4-carboxylsyre, smp. (decomp.) 143° - l45°C, udbytte 96,4%.

IR(KBr) cm-1: C=0 1775 (£-lactam), 1710 (-C00-), 1680, 1670

(-C0NO

(2) 4,0 g af den ovennævnte benzhydrylester af 7-/5(-)-©^- ( 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonyl-amino-p-hydroxyåhenyl-acetamido7-3-acetoxymethyl-JA^-cephem-4-carboxylsyre sattes til en blanding bestående af 8 ml anisol og 32 ml trifluoreddikesyre med 0-5°C. Blandingen fik lov at reagere i 40 minutter og blev derpå befriet for opløsningsmidlet ved inddampning under formindsket tryk, efterfulgt af tilsætningen af 20 ml diethylether til udfældning af krystaller, som blev opsamlet ved filtrering, hvorved der blev opnået 2,9 g 7-/5(-)-o(.-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pi- perazino-carbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamino7-3-acetoxymethyl --cephem-4-carboxylsyre, smp. (decomp.) 168° - 174°C, udbytte 92%.

IR(KBr) cm-1: ^ C=0 1770 (ΐ3°^3ΐη)> *710 (-C00H),

1680, 1670 (-C0IO

54 147235 (3) 2,5 g af den ovennævnte 7-/5(-)- oC-(4-ethyl-2,3-dioxo-l- piperazino-carbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido7-3-acetoxy-methyl-/^ -cephem-4-carboxylsyre opløstes i en blandet .opløsningsmiddel bestående af 18 ml af en n-butyl-alkohol-opløsning indeholdende 0,7 g natrium-2-ethylhexanoat til denne opløsning. Blandingen blev omrørt i en time til udfældning af krystaller, som blev frafiltreret, vasket med acetone og tørret, hvorved der blev opnået 2,36 g natriumsalt af 7-/5(-)-©C -(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)-p-hydroxyphenyl-acetamido7-3-acetoxy- methyl- £ -cephem-4-carboxylsyre, udbytte 91¾.

EKSEMPEL 9

Den samme procedure som i eksempel 8 blev gentaget, undtagen at benzhydrylesteren af 7-phenylacetamido-3-acetoxymethyl-A ^-cephem-4-carboxylsyre blev erstattet med benzhydrylesteren af 7-phenoxyac etamido-3-acetoxymethyl-Λ^-cephem-4-carboxylsyre, dibenzhydrylesteren af 7-(<é> -N-ethoxycarbonylamino- •eS'-carboxy-valeramido)-3-acetoxymethyl-Δ ^-cephem-4-carboxylsyre eller dibenzhydrylesteren af 7-(S -N-phenylcarbamoylamino- <£-carboxy-valeramido)-3-acetoxymethyl-Z\ ^-cephem-4-carboxylsyre til fremstilling af natriumsaltet af 7-/5(-)-a-(4-.ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)-p-hydroxyphenyl-acetamido7-3-acetoxy-methyl- -cephem-4-carboxylsyre, udbytte 60-80¾.

EKSEMPEL 10 (1) 3,06 g benzhydrylester af 7-phenyl-acetamido-3-/5-(l-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl7-^ ^-cephem-4-carboxylsyre opløstes i 45 ml methylenchlorid, og der sattes 2,5 g N,N-dimethylanilin og 0,87 g trimethylsilylchlorid til denne opløsning. Blandingen fik lov at reagere ved stuetemperatur i 1 time og blev derpå afkølet til -45°C, efterfulgt af tilsætning af 2,08 g phosphorpenta-chlorid. Derpå fik reaktionsblandingen lov at reagere yderligere ved mellem -40 og 30°C i 1 time og ved mellem -30 og -20°C i 3 timer, og blev derpå afkølet til -45°C, efterfulgt at tilsætning af 5,5 ml absolut methylalkohol i løbet af 10 minutter.

Den resulterende reaktionsblanding fik at lov at reagere ved mellem -40 og -30°C i 1 time og ved mellem -30 og -20°C i 2 timer, efterfulgt af tilsætning af 3,24 g N,N-dimethylanilin.

147235 55 På den anden side opløstes 2 g D(-)-cc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carbonylamino)-p-hydroxyphenyl-eddikesyre i et blandet opløsningsmiddel bestående 17 ml methhlenchlorid og 4 ml di-methylformamid, og der sattes 0,8 g Ν,Ν-dimethylanilin til denne opløsning. Blandingen blev afkølet til -15°C, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 0,71 g ethylchlorcarbonat, og den fik derpå lov at reagere ved mellem -15 og -10°C i 2 timer. Efter at reaktionsblandingen var afkølet til -25°C, sattes den til den foregående reaktionsblanding.

Den resulterende blanding fik lov at reagere ved mellem -25 og -20°C i 1 time og ved mellem -20 og -10°C i 14 timer og blev derpå befriet for opløsningsmidlet ved inddampning under formindsket tryk, efterfulgt at tilsætning af 150 ml ethylacetat og 50 ml vand. Derpå blev det organiske lag skilt fra det vandige lag, vasket med vand, fortyndet saltsyre, en 5% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og en mættet vandig natriumchloridopløsning og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Ethylacetatet blev fjernet ved inddampning under formindsket tryk, og til remanensen sattes 30 ml di-ethylether for at nedfælde krystaller, som blev opsamlet fil filtrering, hvorved der blev opnået 3,58 g benzyhydrylester af 7-/P(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxa-l-piperazino-carbonylamino)-p-hydroxy-phenylacetamido7-5-/5-(1-methyl-l,2,3, 4-tetrazolyl)thiomethyl7-A ^-cephem-4-carboxylsyre, smp. (decomp.) 148°-150°C, udbytte 88,5%.

IR(KBr) cm”1: ^ C=Q 1773 (lactam), 1710 (-C00-), 1680, 1670 (-CON^L) (2) 3»5 g af den ovennævnte benzhydrylester af 7-/D(-)-a-(4- ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonylamino)-p-hydroxyphenylacetami-do7-3-/5-( -1-methyl-l ,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl7- ^-cephem-4-carboxylsyre sattes til en blanding bestående af 7 ml anisol og 30 ml trifluoreddikesyre ved 0-5°C. Blandingen fik lov at reagere i 40 minutter og blev derpå befriet for opløsnimgsmidlet ved inddampning under formindsket tryk, efterfulgt at tilsætning af 20 ml diethylether for at udfælde krystaller, som blev opsamlet ved filtrering, hvorved der blev opnået 2,53 g 7-/C(-)-oc-(4-ethyl-2,3- 147235 56 dioxo-l-p ip erazinocarb onylamino ) -p-hydr oxyphenylac etamido7-3-/3-(-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl7-4l ^-cephem-4-carboxyl-syre, smp. (decomp.) 170°-171°C, udbytte 91,0%.

IR(KBr) cm X: y>c=()i775 (lactam), 1705 (-C0CH), 1680, 1670 (-C0NCT ) (3) 2,5 g af den ovennævnte 7-/5(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipe-razino-carbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido7-3-/5-(1-methyl- 1.2.3.4- tetrazolyl)thiomethyl7- ^ ^-cephem-4-carboxylsyre opløstes i et blandet opløsningsmiddel bestående af 20 ml acetone og 5 ml n-butylalkohol, og der sattes 15 ml af en n-butylalkohol-opløsning indeholdende 0,64 g natrium-2-ethyl-hexanoat til denne opløsning. Blandingen blev omrørt i 1 time til udfældning af krystaller, som blev frafiltreret, vasket med acetone og tørret, hvorved der blev opnået 2,2 g natriumsalt af 7-/5(-)-oc-(4-ethyl-2,3-di oxo-1-piperazino-carbonylamino)-p-hydroxyphenylac etamido7-3-/3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl7- 22 ^-cephem 4-carboxyl-syre, udbytte 84%.

EKSEMPEL 11

Den samme procedure som i eksempel 10-(1) og (2) blev gentaget, undtagen at benzhydrylesteren af 7-phenylacetamido-3-/5-(l-methyl- 1.2.3.4- tetrazolyl)-thiomethyl7- Δ. cephem-4-carboxylsyre blev erstattet med benzhydrylesteren af 7-phenylacetamido-3-/2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl7- <4 ^-cephem-4-carboxylsyre til opnåelse af 7-/5(-)-cc-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonyl-amino/-p-hydroxyphenyl-acetamido7“3-/2-(5-methyl-l,3 , 4-thiadia-zolyl)thiomethyl7-2\ ^-cephem-4-carboxylsyre, smp. (decomp.) 172°-177°C, udbytte 83,2%.

IR(KBr) cm 1t yjC=Q 178Ο (lactam), 1710 (-C00H), 1685, 1672 (-ΟΟΝΠ )

Claims (2)

147235 Patentkrav :

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af penicillin- eller cephalosporin-forbindelser med den almene formel (0)n A-l/r^\-C-NH-CH-CONII· ι Α (I) K* !’ ??, R R 0 COOR1 hvori R^· betyder et hydrogenatom eller en esterdannende gruppe udvalgt blandt methoxymethyl, pivaloyloxymethyl, phthalidyl, 2-piperidinoethyl og 2-morpholinoethyl, n er 1 eller 2, og n oxygenatomer er bundet til carbonatomet i 2-og/eller 3-stillingen af piperazinringen, 2 3 R og R kan være ens eller forskellige, og hver for sig betyder hydrogen eller (C^_g)alkyl, A betyder hydrogen eller en (C2_4Jalkenyl-, (C^_^)cycloalkyl-, phenyl-, benzyl-, (C1_lg )acyl-, (C-L_7)acyloxy-(C1_4)alkyl-, (C^_4)alkylsulfonyl- eller (C^_^2)alkylgruppe, som kan være substitueret med chlor, hydroxy eller (C^_4)alkoxy, Z betyder CHg \.H \ / I 4 eller C - CH,R , \ / x CH3 hvor R^ betyder hydrogen, en azidogruppe, en (C^_4)alkoxygruppe, en (C1_4)acyloxygruppe eller en oxazolylthio-, thiazolylthio-, thia-zolinylthio-, imidazolylthio-, pyridazinylthio-, pyrimidinylthio-. 147235 oxadiazolylthio-, thiadiazolylthio-, triazolylthio-, tetrazolyl-thio-, isoxazolylcarbonylthio- eller (5-oxo-2,5-dihydro-l,2,4-triazinyl)thiogruppe, idet de heterocycliske grupper eventuelt er substitueret med (c^_4)-alkyl, og R betyder (C^_g)cycloalkadienyl, thienyl, phenyl eller hydroxy-phenyl, eller farmaceutisk acceptable salte af de forbindelser, hvori er hydrogen, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel OR6 r5-c=n-j—ly (II) COOR7 c hvori R betyder en rest af en acylgruppe uden carbonylgruppen, hvilken acylgruppe er kendt i forbindelser af penicillin- og ce-phalosporin-typen, 6 7 R betyder alkyl, aralkyl eller alkoxyalkyl, R betyder en car- boxyl-beskyttende gruppe anvendt i forbindelser af penicillin- eller cephalosporin-typen, og ^Z har den ovennævnte betydning, omsættes med et reaktivt derivat i carboxylgruppen af en forbindelse med formlen (0) A-N N-C-NH-CH-C00H (III) i* hvori R1, R3, R9, A og n har den ovennævnte betydning, og den dannede forbindelse hydrolyseres, hvorpå hydrolyseproduktet om nødvendigt eller om ønsket behandles på konventionel måde til fjer-nelse af den carboxy1-beskyttende gruppe R , og om ønsket en dannet forbindelse med formlen (I), hvori R2 er hydrogen, esterifi-ceres til indførelse af en af de ovennævnte esterdannende grupper eller omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 2