JPH08283273A - セファロスポリン類の製造法 - Google Patents
セファロスポリン類の製造法Info
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- JPH08283273A JPH08283273A JP8095567A JP9556796A JPH08283273A JP H08283273 A JPH08283273 A JP H08283273A JP 8095567 A JP8095567 A JP 8095567A JP 9556796 A JP9556796 A JP 9556796A JP H08283273 A JPH08283273 A JP H08283273A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 セファロスポリン類の新規な製造法を提供す
る。 【解決手段】 式(IV) で示される化合物をビニル化し、得られた式(Ｉ) ［式中、Ｒはシリル保護基を；Ｒ１，Ｒ２は水素または
有機基を；Ｘ＋は−Ｐ＋（Ｒ４）３または−Ｐ（Ｏ）
（ＯＲ４）２Ｙ＋を；Ｒ４は低級アルキル基またはアリ
ール基を；Ｙ＋はアルカリ金属の陽イオン等を；それぞ
れ示す］で示される化合物をアシル化することを特徴と
する、３−ビニル化７−アシルアミノ−３−セフェム−
４−カルボン酸の製造法。
る。 【解決手段】 式(IV) で示される化合物をビニル化し、得られた式(Ｉ) ［式中、Ｒはシリル保護基を；Ｒ１，Ｒ２は水素または
有機基を；Ｘ＋は−Ｐ＋（Ｒ４）３または−Ｐ（Ｏ）
（ＯＲ４）２Ｙ＋を；Ｒ４は低級アルキル基またはアリ
ール基を；Ｙ＋はアルカリ金属の陽イオン等を；それぞ
れ示す］で示される化合物をアシル化することを特徴と
する、３−ビニル化７−アシルアミノ−３−セフェム−
４−カルボン酸の製造法。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、セファロスポリン
類の新規な製造法に関するものである。
類の新規な製造法に関するものである。
【０００２】
【発明の構成】本発明は、式(Ｉ)
【化６】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は同じかまたは異なってもよく、
水素または有機基を示す］で示される３−ビニルセファ
ロスポリン化合物の製造のための新規な中間化合物によ
る新規で経済的かつ簡単な方法に関するものである。
水素または有機基を示す］で示される３−ビニルセファ
ロスポリン化合物の製造のための新規な中間化合物によ
る新規で経済的かつ簡単な方法に関するものである。
【０００３】式(Ｉ)で示される化合物は価値ある３位置
換ビニルセファロスポリンの製造のための有用な出発物
質である。
換ビニルセファロスポリンの製造のための有用な出発物
質である。
【０００４】置換基Ｒ1およびＲ2において、有機基は、
たとえば所望により分枝していてもよいアルキル基また
はアルケニル基、全部または一部飽和したシクロアルキ
ル基、所望により置換されていてもよいアリール基、ア
ラルキル基または複素環を意味することができる。基
は、さらにたとえばハロゲン、アルコキシまたはアリー
ルオキシ基、窒素または硫黄置換基、またはカルボアル
コキシまたはカルボキシアミドのような官能基により任
意の位置で置換されてもよい。Ｒ1およびＲ2はまた所望
により置換されていてもよい環系の一部であってもよ
い。
たとえば所望により分枝していてもよいアルキル基また
はアルケニル基、全部または一部飽和したシクロアルキ
ル基、所望により置換されていてもよいアリール基、ア
ラルキル基または複素環を意味することができる。基
は、さらにたとえばハロゲン、アルコキシまたはアリー
ルオキシ基、窒素または硫黄置換基、またはカルボアル
コキシまたはカルボキシアミドのような官能基により任
意の位置で置換されてもよい。Ｒ1およびＲ2はまた所望
により置換されていてもよい環系の一部であってもよ
い。
【０００５】本発明の好ましい具体例として、Ｒ1およ
びＲ2の一方は水素、Ｒ1およびＲ2の他方は、 ｉ)水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級ア
ルキニル； ii)低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アル
キル、アリール、(アリール)−低級アルキル、複素環式
基またはヘテロシクリル−(低級)−アルキル、これらの
環は所望により１つまたはそれ以上(たとえば３まで)の
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、低級ア
ルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキ
シ、カルボアルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級
アルキルスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミ
ノ−(低級)−アルキルアミノまたはアシルアミド基、
びＲ2の一方は水素、Ｒ1およびＲ2の他方は、 ｉ)水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級ア
ルキニル； ii)低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アル
キル、アリール、(アリール)−低級アルキル、複素環式
基またはヘテロシクリル−(低級)−アルキル、これらの
環は所望により１つまたはそれ以上(たとえば３まで)の
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、低級ア
ルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキ
シ、カルボアルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級
アルキルスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミ
ノ−(低級)−アルキルアミノまたはアシルアミド基、
【０００６】iii)式−ＣＨ2Ｚ［式中、Ｚは下記の意味
を有する： ａ)ヒドロキシ、低級アルコキシ、ホルミルオキシ、ア
セチルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロゲ
ン、Ｎ−モノ(低級)アルキルカルバモイル−オキシ、
Ｎ,Ｎ−ジ(低級)アルキルカルバモイロキシ、 ｂ)複素環式基、 ｃ)式−Ｓ(Ｏ)mＲ9［式中、Ｒ9は脂肪族、芳香脂肪族、
脂環式、芳香族または複素環式基、ｍは０、１または２
である)で示される基； ｄ)非環式または環式アンモニウム基］で示される基で
ある。
を有する： ａ)ヒドロキシ、低級アルコキシ、ホルミルオキシ、ア
セチルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロゲ
ン、Ｎ−モノ(低級)アルキルカルバモイル−オキシ、
Ｎ,Ｎ−ジ(低級)アルキルカルバモイロキシ、 ｂ)複素環式基、 ｃ)式−Ｓ(Ｏ)mＲ9［式中、Ｒ9は脂肪族、芳香脂肪族、
脂環式、芳香族または複素環式基、ｍは０、１または２
である)で示される基； ｄ)非環式または環式アンモニウム基］で示される基で
ある。
【０００７】適当な複素環式基は、複素環式環が
(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン、トリ
ハロ−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、メルカ
プト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ジ−
(Ｃ1-4)アルキルアミノ、カルボキシメチル、カルバモ
イルメチル、スルフォメチルおよびメトキシカルボニル
アミノから選ばれた１−３の所望による置換基を保有し
てもよく、各環の酸素、窒素および硫黄から選ばれた４
つ以下の異種原子が各環中に存在し、各環に４−７、好
ましくは５または６個の原子を有している単一または縮
合した複素環式環を包含する。
(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン、トリ
ハロ−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、メルカ
プト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ジ−
(Ｃ1-4)アルキルアミノ、カルボキシメチル、カルバモ
イルメチル、スルフォメチルおよびメトキシカルボニル
アミノから選ばれた１−３の所望による置換基を保有し
てもよく、各環の酸素、窒素および硫黄から選ばれた４
つ以下の異種原子が各環中に存在し、各環に４−７、好
ましくは５または６個の原子を有している単一または縮
合した複素環式環を包含する。
【０００８】複素環の例は、置換されないおよび置換さ
れたイミダゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリ
ル、オキサゾリル、オキサジジアゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、トリ
アゾリルピリジル、プリニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびトリアジニルを包
含する。
れたイミダゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリ
ル、オキサゾリル、オキサジジアゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、トリ
アゾリルピリジル、プリニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびトリアジニルを包
含する。
【０００９】適当な複素環は、置換されないおよび置換
された５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル、１,
２,３−トリアゾリル；１,２,４−トリアゾリル；テト
ラゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；１,３,４−オキ
サジアゾリル；１,３,４−チアジアゾリルまたは１,２,
３−チアジアゾリルを包含する。
された５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル、１,
２,３−トリアゾリル；１,２,４−トリアゾリル；テト
ラゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；１,３,４−オキ
サジアゾリル；１,３,４−チアジアゾリルまたは１,２,
３−チアジアゾリルを包含する。
【００１０】好ましい複素環は、１,５−ジヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イル、５−ヒドロキシ−１−メチ
ル−４−ピリドン−２−イル、５−ヒドロキシ−４−ピ
リドン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル、２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５
−イル、１−カルボキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル、６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−
２Ｈ−１,２,４−トリアジン−３−イル、１,２,３−ト
リアゾール−５−イル、４−メチル−チアゾール−５−
イルである。
−４−ピリドン−２−イル、５−ヒドロキシ−１−メチ
ル−４−ピリドン−２−イル、５−ヒドロキシ−４−ピ
リドン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル、２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５
−イル、１−カルボキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル、６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−
２Ｈ−１,２,４−トリアジン−３−イル、１,２,３−ト
リアゾール−５−イル、４−メチル−チアゾール−５−
イルである。
【００１１】非環式アンモニウム基の例は、(１−カル
バモイル−２−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニウ
ム、(カルバモイルメチル)(エチル)−メチルアンモニウ
ムまたはトリメチルアンモニウムを包含する。
バモイル−２−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニウ
ム、(カルバモイルメチル)(エチル)−メチルアンモニウ
ムまたはトリメチルアンモニウムを包含する。
【００１２】環式アンモニウムの例はアルキル、カルバ
モイルアルキル、アミノアルキルまたはカルボキシアル
キルによりＮ−置換されているピロリジニウム；アルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシアミド、アルコ
キシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジ
アルキルアミノによりモノまたはジ置換されてもよいピ
リジニウムまたはシクロペンテノピリジニウムである。
モイルアルキル、アミノアルキルまたはカルボキシアル
キルによりＮ−置換されているピロリジニウム；アルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシアミド、アルコ
キシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジ
アルキルアミノによりモノまたはジ置換されてもよいピ
リジニウムまたはシクロペンテノピリジニウムである。
【００１３】別に示した場合を除いて、有機基は好まし
くは１０個以下の炭素原子を含み、低級なものは４個以
下の炭素原子を指す。
くは１０個以下の炭素原子を含み、低級なものは４個以
下の炭素原子を指す。
【００１４】式(Ｉ)で示される化合物の特に好ましい群
は式(Ｉａ)
は式(Ｉａ)
【化７】 [式中、Ｒ1'およびＲ2'の一方は水素、Ｒ1'およびＲ2'
の他方は水素、メチル、フェニル、アセトキシメチル、
４−メチル−チアゾール−５−イル、Ｎ−メチル−Ｎ−
エチル−Ｎ−(カルバモイルメチル)−アンモニウム−メ
チル−または１,５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２
−イルである]で示される化合物を含む。
の他方は水素、メチル、フェニル、アセトキシメチル、
４−メチル−チアゾール−５−イル、Ｎ−メチル−Ｎ−
エチル−Ｎ−(カルバモイルメチル)−アンモニウム−メ
チル−または１,５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２
−イルである]で示される化合物を含む。
【００１５】
【従来の技術】式(Ｉ)で示される化合物は既知であり、
それらの製造の各種の方法が提案されている。
それらの製造の各種の方法が提案されている。
【００１６】しかし、文献から既知の方法によっても、
式(Ｉ)で示される化合物は広範囲の保護基技術を用いた
いくつかの中間段階によってのみ製造され得るに過ぎな
い。
式(Ｉ)で示される化合物は広範囲の保護基技術を用いた
いくつかの中間段階によってのみ製造され得るに過ぎな
い。
【００１７】すなわち、たとえば、上記の方法の一つと
して、アシル基により保護される７−アシルアミノセフ
ァロスポラン酸またはシッフ酸基により保護される７−
ベンジリデンアミノセファロスポラン酸は、３位にトリ
置換したホスフィンまたはジアルコキシホスフィニル基
の導入の前または後アルコールでエステル化される。好
ましくはベンズヒドリルまたはｐ−メトキシベンジルエ
ステルが製造される。それらの化合物は塩基の存在下で
次に対応するアルデヒドと反応させられて、二重−保護
した生成物を生成する。多くの場合に保護基の導入およ
び開裂は技術系を用いる化学反応を必要とする。たとえ
ば、西独特許公開第２１０３０１４号に記載されている
他の方法によると、７−アシルアミノ−３−セフェム−
４−カルボン酸エステルの３位のメチレン基はアルデヒ
ド官能基に変換され、これは次にウイティッヒ反応に付
される。両方の方法とも、エステル基はその後化学的に
除去しなければならず、別の段階において、アシル−保
護基の選択によって異なるが、これは化学的にまたは酵
素的に開裂されなければならない。
して、アシル基により保護される７−アシルアミノセフ
ァロスポラン酸またはシッフ酸基により保護される７−
ベンジリデンアミノセファロスポラン酸は、３位にトリ
置換したホスフィンまたはジアルコキシホスフィニル基
の導入の前または後アルコールでエステル化される。好
ましくはベンズヒドリルまたはｐ−メトキシベンジルエ
ステルが製造される。それらの化合物は塩基の存在下で
次に対応するアルデヒドと反応させられて、二重−保護
した生成物を生成する。多くの場合に保護基の導入およ
び開裂は技術系を用いる化学反応を必要とする。たとえ
ば、西独特許公開第２１０３０１４号に記載されている
他の方法によると、７−アシルアミノ−３−セフェム−
４−カルボン酸エステルの３位のメチレン基はアルデヒ
ド官能基に変換され、これは次にウイティッヒ反応に付
される。両方の方法とも、エステル基はその後化学的に
除去しなければならず、別の段階において、アシル−保
護基の選択によって異なるが、これは化学的にまたは酵
素的に開裂されなければならない。
【００１８】ウイティッヒまたはホルネル反応に中間生
成物として適当であるホスホニウム塩またはジアルコキ
シホスフィニル誘導体へのセファロスポリンの３位の官
能化は、いくつかの段階を使用するが、現在の技術水準
では実施が困難である。たとえば、西独特許公開第３３
０７５５０号において、７−フェニルアセトアミド−セ
ファロスポラン酸のナトリウム塩は、３−ヒドロキシメ
チル−７−フェニルアセトアミド−３セフェム−４−カ
ルボン酸に酵素的に鹸化し、続いてジフェニルジアゾメ
タンと反応させて、３−ヒドロキシメチル−７−フェニ
ルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステルを生成する。この化合物は以下直接に
トリフェニルホスホニウムブロミドのような試薬による
かまたはアルコール官能基を塩素に変換後、ヨーロッパ
特許第２９２８０８号に記載のようにトリフェニルホス
フィンにより対応するホスホニウムに変換され得る。同
様に、３−ジメトキシホスフィニル化合物は、たとえば
ケミカル・アンド・ファルマシューティカル・ブリテー
ン、第３６巻(第７号)２３５４頁(１９８８年)に記載の
ように亜リン酸トリメチルとの反応によって、塩素化合
物を経て製造され得る。
成物として適当であるホスホニウム塩またはジアルコキ
シホスフィニル誘導体へのセファロスポリンの３位の官
能化は、いくつかの段階を使用するが、現在の技術水準
では実施が困難である。たとえば、西独特許公開第３３
０７５５０号において、７−フェニルアセトアミド−セ
ファロスポラン酸のナトリウム塩は、３−ヒドロキシメ
チル−７−フェニルアセトアミド−３セフェム−４−カ
ルボン酸に酵素的に鹸化し、続いてジフェニルジアゾメ
タンと反応させて、３−ヒドロキシメチル−７−フェニ
ルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステルを生成する。この化合物は以下直接に
トリフェニルホスホニウムブロミドのような試薬による
かまたはアルコール官能基を塩素に変換後、ヨーロッパ
特許第２９２８０８号に記載のようにトリフェニルホス
フィンにより対応するホスホニウムに変換され得る。同
様に、３−ジメトキシホスフィニル化合物は、たとえば
ケミカル・アンド・ファルマシューティカル・ブリテー
ン、第３６巻(第７号)２３５４頁(１９８８年)に記載の
ように亜リン酸トリメチルとの反応によって、塩素化合
物を経て製造され得る。
【００１９】米国特許第４７０５８５１号において、β
−ラクタムを破壊し得る条件下でのアセトキシ基の加水
分解によるかまたは対応するセファロスポリン−Ｃ類縁
体を処理することおよび開裂することにより７−アミノ
−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸から得られる７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸は、最初にサリチルアルデ
ヒドと反応させられて、対応するシッフ塩基を生成し、
次にジフェニルジアゾメタンでエステル化され、得られ
たＮ−サリチリデンアミノ−３−ヒドロキシメチル−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルはトリ
フェニルホスフィンとよう素により対応する７−サリチ
リデンアミノ−３−トリフェニルホスホニウム−メチル
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルに変
換される。
−ラクタムを破壊し得る条件下でのアセトキシ基の加水
分解によるかまたは対応するセファロスポリン−Ｃ類縁
体を処理することおよび開裂することにより７−アミノ
−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸から得られる７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸は、最初にサリチルアルデ
ヒドと反応させられて、対応するシッフ塩基を生成し、
次にジフェニルジアゾメタンでエステル化され、得られ
たＮ−サリチリデンアミノ−３−ヒドロキシメチル−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルはトリ
フェニルホスフィンとよう素により対応する７−サリチ
リデンアミノ−３−トリフェニルホスホニウム−メチル
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルに変
換される。
【００２０】別の既知の方法において、３位を置換した
ビニルセファロスポリンの製造のために出発物質として
用いる７−アシルアミノ−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸エステルは多段階合成でペニシリ
ンＧから製造される[たとえば、西独特許公開第３４４
３２２５号、ヨーロッパ特許第０１２２００２号および
テトラヒドロン・レターズ、第２３巻(第２１号)２１８
７頁(１９８２年)参照]。たとえば７−フェニルアセチ
ルアミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸−ｐ−メトキシベンジルエステルの製造での多段
階経路および生成物がわずかに約５０重量％の有用なセ
ファロスポリンを含むという事実は、この化合物をセフ
ァロスポリンの製造における高価な中間生成物にする。
ビニルセファロスポリンの製造のために出発物質として
用いる７−アシルアミノ−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸エステルは多段階合成でペニシリ
ンＧから製造される[たとえば、西独特許公開第３４４
３２２５号、ヨーロッパ特許第０１２２００２号および
テトラヒドロン・レターズ、第２３巻(第２１号)２１８
７頁(１９８２年)参照]。たとえば７−フェニルアセチ
ルアミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸−ｐ−メトキシベンジルエステルの製造での多段
階経路および生成物がわずかに約５０重量％の有用なセ
ファロスポリンを含むという事実は、この化合物をセフ
ァロスポリンの製造における高価な中間生成物にする。
【００２１】上記は７−フェニルアセチルアミノ−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−ｐ−メ
トキシベンジルエステルの製造に多大な困難をもたら
す。
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−ｐ−メ
トキシベンジルエステルの製造に多大な困難をもたら
す。
【００２２】
【発明が解決しようとする課題】３位を置換したビニル
セファロスポリンの多くの有利性を考えると、広範囲の
種類の３位を置換したビニルセファロスポリンが製造さ
れ得る中間体を提供するものとして、７−ＡＣＡから出
発する商業的に有利な方法がなお必要である。式(Ｉ)で
示される化合物の改善した製造方法を提供することは本
発明の目的である。一定の新規な中間体を提供すること
は本発明の別の目的である。
セファロスポリンの多くの有利性を考えると、広範囲の
種類の３位を置換したビニルセファロスポリンが製造さ
れ得る中間体を提供するものとして、７−ＡＣＡから出
発する商業的に有利な方法がなお必要である。式(Ｉ)で
示される化合物の改善した製造方法を提供することは本
発明の目的である。一定の新規な中間体を提供すること
は本発明の別の目的である。
【００２３】
【課題を解決するための手段】一つの特徴によると、本
発明は、式(IV)
発明は、式(IV)
【化８】 [式中、Ｒはシリル保護基、Ｘ+はＰ+(Ｒ4)3または−Ｐ
(Ｏ)(ＯＲ4)2Ｙ+(式中、Ｒ4は低級アルキル基またはア
リール基、Ｙ+はアルカリ系の陽イオンまたは強有機塩
基のプロトン化形である)である]で示される化合物と式
(Ｖ)
(Ｏ)(ＯＲ4)2Ｙ+(式中、Ｒ4は低級アルキル基またはア
リール基、Ｙ+はアルカリ系の陽イオンまたは強有機塩
基のプロトン化形である)である]で示される化合物と式
(Ｖ)
【化９】 [式中、Ｒ1およびＲ2は前記の通りである]で示される化
合物とを反応させる段階ｉ)を含んでいる前記の式(Ｉ)
で示される化合物の新規な製造方法を提供するものであ
る。
合物とを反応させる段階ｉ)を含んでいる前記の式(Ｉ)
で示される化合物の新規な製造方法を提供するものであ
る。
【００２４】シリル保護基の例は、トリメチルシリル、
トリエチルシリル、トリ−ｎ−プロピル−シリル、トリ
−ｎ−ブチルシリル、メチルジエチルシリル、ジメチル
エチルシリル、フェニルジメチルシリル、第３級ブチル
ジフェニルシリル、第３級ブチルジメチルシリルおよび
トリフェニルシリルを包含する。トリメチルシリル基が
好ましい。
トリエチルシリル、トリ−ｎ−プロピル−シリル、トリ
−ｎ−ブチルシリル、メチルジエチルシリル、ジメチル
エチルシリル、フェニルジメチルシリル、第３級ブチル
ジフェニルシリル、第３級ブチルジメチルシリルおよび
トリフェニルシリルを包含する。トリメチルシリル基が
好ましい。
【００２５】Ｒ4の定義として、低級アルキル基は好ま
しくは１−４個の炭素原子を有する。アリールの例はハ
ロゲン、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルコキシから
選ばれた３基までの基によって所望により置換されてい
てもよいフェニルまたはナフチルを包含する。アルカリ
族の陽イオンの例はリチウム、ナトリウムまたはカリウ
ムである。プロトン化強有機塩基の例は、グアニジン
類、たとえばテトラメチルグアニジン、アミジン、たと
えば１,８−ジアザビシクロ−[５.４.０]ウンデカ−７
−エン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−
エンから、またはイミノホスホラン類、たとえば２−第
３級ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメ
チル−１,３,２−ジアザホスフィナンまたはトリス(ジ
メチルアミノ)−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)イ
ミノホスホランから誘導されるものである。
しくは１−４個の炭素原子を有する。アリールの例はハ
ロゲン、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルコキシから
選ばれた３基までの基によって所望により置換されてい
てもよいフェニルまたはナフチルを包含する。アルカリ
族の陽イオンの例はリチウム、ナトリウムまたはカリウ
ムである。プロトン化強有機塩基の例は、グアニジン
類、たとえばテトラメチルグアニジン、アミジン、たと
えば１,８−ジアザビシクロ−[５.４.０]ウンデカ−７
−エン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−
エンから、またはイミノホスホラン類、たとえば２−第
３級ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメ
チル−１,３,２−ジアザホスフィナンまたはトリス(ジ
メチルアミノ)−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)イ
ミノホスホランから誘導されるものである。
【００２６】反応は、反応条件下で不活性な溶媒または
溶媒混合物中で、または別の溶媒、たとえばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジア
ルキルエーテルまたは第３級、ブチルメチルエーテルの
ような不活性なエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような
不活性なアミド、テトラメチル尿素のような尿素、１,
３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)
−ピリミドン、１,３,２−イミダゾリジノンまたはアセ
トニトリルのようなニトリルを添加後行なうことがで
き、(たとえば、以下に記載のように)式(IV)で示される
化合物を生成する。
溶媒混合物中で、または別の溶媒、たとえばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジア
ルキルエーテルまたは第３級、ブチルメチルエーテルの
ような不活性なエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような
不活性なアミド、テトラメチル尿素のような尿素、１,
３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)
−ピリミドン、１,３,２−イミダゾリジノンまたはアセ
トニトリルのようなニトリルを添加後行なうことがで
き、(たとえば、以下に記載のように)式(IV)で示される
化合物を生成する。
【００２７】二重結合を形成するのに必要な式(Ｖ)のア
ルデヒドまたはケトンの構造は絶対的なものではない。
Ｒ1およびＲ2の代表的な例は先に示したものである。た
とえ置換基が容易にシリル化される官能基を含んでいる
ならば、これは反応の前に適当なシリル化剤により一時
的に遮断されなければならない。Ｅ−およびＺ−二重結
合異性体は、少くとも２の炭素原子を含んでいるアルデ
ヒドから、または非対称性ケトンを用いた場合生成され
得る。式(Ｖ)で示される化合物の量は、たとえば式(IV)
の出発物質に基づいて、化学量論的かまたは過剰であり
得る。この異性体は既知の方法、たとえばクロマトグラ
フィーまたは結晶化により分離され得る。このオレフィ
ン化反応は広い温度範囲内で行われ得る。ウイティッヒ
またはホルネル反応は、好ましくはたとえば以下の実施
例に記載のように−７０℃および＋７０℃の間で行われ
得る。
ルデヒドまたはケトンの構造は絶対的なものではない。
Ｒ1およびＲ2の代表的な例は先に示したものである。た
とえ置換基が容易にシリル化される官能基を含んでいる
ならば、これは反応の前に適当なシリル化剤により一時
的に遮断されなければならない。Ｅ−およびＺ−二重結
合異性体は、少くとも２の炭素原子を含んでいるアルデ
ヒドから、または非対称性ケトンを用いた場合生成され
得る。式(Ｖ)で示される化合物の量は、たとえば式(IV)
の出発物質に基づいて、化学量論的かまたは過剰であり
得る。この異性体は既知の方法、たとえばクロマトグラ
フィーまたは結晶化により分離され得る。このオレフィ
ン化反応は広い温度範囲内で行われ得る。ウイティッヒ
またはホルネル反応は、好ましくはたとえば以下の実施
例に記載のように−７０℃および＋７０℃の間で行われ
得る。
【００２８】完全に無水系が必要である場合、Ｎ,Ｏ−
ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、ビスシリルウレ
アまたはモノまたはビス(トリメチルシリル)トリフルオ
ロアセトミアドのような水と結合するシリル化剤が、そ
の添加前に式(IV)で示される化合物の溶液に、またはア
ルデヒドまたは対応するケトンに添加され得る。
ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、ビスシリルウレ
アまたはモノまたはビス(トリメチルシリル)トリフルオ
ロアセトミアドのような水と結合するシリル化剤が、そ
の添加前に式(IV)で示される化合物の溶液に、またはア
ルデヒドまたは対応するケトンに添加され得る。
【００２９】式(Ｉ)で示される化合物は既知の方法によ
り分離され得る。全ての保護基は簡単な加水分解または
アルコール分解により除去され得る。これは反応混合物
への脱シリル化剤の添加によるか、またはアルカリ性ま
たは酸性の条件下で水を添加し、所望により有機溶媒を
添加して、等電点にｐＨ値を調節することによって沈澱
することにより、生成物を分離可能な水相に抽出するこ
とにより除去され得る。
り分離され得る。全ての保護基は簡単な加水分解または
アルコール分解により除去され得る。これは反応混合物
への脱シリル化剤の添加によるか、またはアルカリ性ま
たは酸性の条件下で水を添加し、所望により有機溶媒を
添加して、等電点にｐＨ値を調節することによって沈澱
することにより、生成物を分離可能な水相に抽出するこ
とにより除去され得る。
【００３０】式(IV)で示される化合物はそれ自体で新規
であり、また本発明の一部を成す。式(IV)で示される化
合物は式(III)
であり、また本発明の一部を成す。式(IV)で示される化
合物は式(III)
【化１０】 ［式中、Ｘは−Ｐ(Ｒ4)3Ｉまたは−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4)2であ
って、ＲおよびＲ4は上記の通りである］で示される化
合物を塩基とを反応させる段階ii)により好便に得られ
る。
って、ＲおよびＲ4は上記の通りである］で示される化
合物を塩基とを反応させる段階ii)により好便に得られ
る。
【００３１】適当な塩基は強有機塩基、たとえばグアニ
ジンたとえばテトラメチルグアニジンおよびＤＢＵ(１,
８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン)お
よびＤＢＮ(１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５
−エン)のようなアミジン、好ましくは、１,１,１,３,
３,３−ヘキサメチルジシラザンのＬｉまたはＮａ塩ま
たはＬｉ−ジイソプロフィルアミドのような窒素含有化
合物のアルカリ塩、ブチルリチウム、アルカリ金属の水
素化物またはイミノホスホランである。塩基は化合物の
ジシリル化の程度を維持するために、水分を含まずシリ
ル化され得る部分を全く含まないようにしなければなら
ない。添加する塩基の量は化学量論的に計算した量にほ
ぼ一致し、好ましくは７−アミノセファロスポラン酸の
量を基にして、０.８−１.３当量の塩基が用いられる。
対応する陰イオンの生成は−７０℃の低温−室温までで
行われ得る。適当な溶媒は前記の溶媒または溶媒混合物
であって、その際ハロゲン化溶媒は塩基を添加する前に
必要な場合(部分的に)除去される。
ジンたとえばテトラメチルグアニジンおよびＤＢＵ(１,
８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン)お
よびＤＢＮ(１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５
−エン)のようなアミジン、好ましくは、１,１,１,３,
３,３−ヘキサメチルジシラザンのＬｉまたはＮａ塩ま
たはＬｉ−ジイソプロフィルアミドのような窒素含有化
合物のアルカリ塩、ブチルリチウム、アルカリ金属の水
素化物またはイミノホスホランである。塩基は化合物の
ジシリル化の程度を維持するために、水分を含まずシリ
ル化され得る部分を全く含まないようにしなければなら
ない。添加する塩基の量は化学量論的に計算した量にほ
ぼ一致し、好ましくは７−アミノセファロスポラン酸の
量を基にして、０.８−１.３当量の塩基が用いられる。
対応する陰イオンの生成は−７０℃の低温−室温までで
行われ得る。適当な溶媒は前記の溶媒または溶媒混合物
であって、その際ハロゲン化溶媒は塩基を添加する前に
必要な場合(部分的に)除去される。
【００３２】式(Ｉ)で示される化合物を与える、式(IV)
で示される化合物と式(Ｖ)で示される化合物との反応
は、新規かつ驚くべきものである。アミノ官能基におけ
るシリル保護基は、その反応性を非常に増大させる。多
くの既知の方法によると、好ましい形の６−アミノペニ
シラン酸または７−アミノセファロスポラン酸のアシル
化は、たとえば米国特許第４５０４６５７号に記載のよ
うに、Ｎ,Ｏ−ジシリル化した誘導体に対して行われ
る。確かに、式(IV)で示される化合物は式(Ｖ)で示され
る化合物と反応してシッフ塩基を生成することができ、
脱シリル化剤としての生成トリメチルシラノールは、そ
こに存在する式(IV)で示される化合物をプロトン化して
式(III)で示される出発化合物とすることができ、同時
に脱シリル化を行うことができる筈である。脱シリルし
た化合物は、その低い溶解度のためプロトン化および／
または沈澱し、その結果として、反応の順序III→IV→
Ｉは崩れる筈である。それ故、たとえばＮ,Ｏ−ジシリ
ル化した７−アミノセファロスポラン酸を過剰のベンズ
アルデヒドと放置すると、しばらくして、遊離の７−Ａ
ＣＡが脱シリル化の結果として沈澱する。驚くべきこと
に、このような反応系は生起しないか、または最小限度
しか生起しない。
で示される化合物と式(Ｖ)で示される化合物との反応
は、新規かつ驚くべきものである。アミノ官能基におけ
るシリル保護基は、その反応性を非常に増大させる。多
くの既知の方法によると、好ましい形の６−アミノペニ
シラン酸または７−アミノセファロスポラン酸のアシル
化は、たとえば米国特許第４５０４６５７号に記載のよ
うに、Ｎ,Ｏ−ジシリル化した誘導体に対して行われ
る。確かに、式(IV)で示される化合物は式(Ｖ)で示され
る化合物と反応してシッフ塩基を生成することができ、
脱シリル化剤としての生成トリメチルシラノールは、そ
こに存在する式(IV)で示される化合物をプロトン化して
式(III)で示される出発化合物とすることができ、同時
に脱シリル化を行うことができる筈である。脱シリルし
た化合物は、その低い溶解度のためプロトン化および／
または沈澱し、その結果として、反応の順序III→IV→
Ｉは崩れる筈である。それ故、たとえばＮ,Ｏ−ジシリ
ル化した７−アミノセファロスポラン酸を過剰のベンズ
アルデヒドと放置すると、しばらくして、遊離の７−Ａ
ＣＡが脱シリル化の結果として沈澱する。驚くべきこと
に、このような反応系は生起しないか、または最小限度
しか生起しない。
【００３３】式(III)で示される化合物はそれ自体で新
規で、また本発明の一部を成す。式(III)で示される化
合物は、式(II)
規で、また本発明の一部を成す。式(III)で示される化
合物は、式(II)
【化１１】 [式中、Ｒは前記の通りである]で示される化合物と式(V
II)または(VIII) Ｐ(Ｒ4)3 VII Ｐ(ＯＲ4)3 VIII [式中、Ｒ4は上記の通りである]で示される化合物とを
反応させる段階iii)により得られるのが好適である。
II)または(VIII) Ｐ(Ｒ4)3 VII Ｐ(ＯＲ4)3 VIII [式中、Ｒ4は上記の通りである]で示される化合物とを
反応させる段階iii)により得られるのが好適である。
【００３４】式(II)で示される化合物は既知で、オース
トリア特許第３８２８７５号に開示された方法により製
造され得る。たとえば、アミノセファロスポラン酸は不
活性な溶媒に懸濁され、過剰のシリル化剤と共に加熱還
流される。シリル化に適当な溶媒は特にハロゲン化炭化
水素である。高沸点溶媒の場合、ジシリル化は溶媒中で
充分加熱することにより行なわれ、低沸点溶媒では、シ
リル化はトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のよう
な有機酸の添加により促進され得る。シリル化はまたヨ
ーロッパ特許第０４３６３０号に記載した窒素含有シリ
ル化触媒を用いることにより行われ得る。用いられ得る
シリル化剤は、１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシ
ラザン単独、またはトリメチルクロロシラン、Ｎ,Ｏ−
ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド、Ｎ−(トリメ
チルシリル)アセトアミドまたはそのトリフルオロ類縁
化合物またはビストリメチルシリル尿素のような他のシ
リル化剤との混合物としての１,１,１,３,３,３−ヘキ
サメチルジシラザンが好ましい。こうして得たジシリル
化した化合物は続いてトリアルキルシリルヨウダイド、
好ましくはトリメチルヨードシランと反応させて、オー
ストリア特許第３８２８７５号の記載のように式(II)で
示される化合物を生成する。
トリア特許第３８２８７５号に開示された方法により製
造され得る。たとえば、アミノセファロスポラン酸は不
活性な溶媒に懸濁され、過剰のシリル化剤と共に加熱還
流される。シリル化に適当な溶媒は特にハロゲン化炭化
水素である。高沸点溶媒の場合、ジシリル化は溶媒中で
充分加熱することにより行なわれ、低沸点溶媒では、シ
リル化はトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のよう
な有機酸の添加により促進され得る。シリル化はまたヨ
ーロッパ特許第０４３６３０号に記載した窒素含有シリ
ル化触媒を用いることにより行われ得る。用いられ得る
シリル化剤は、１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシ
ラザン単独、またはトリメチルクロロシラン、Ｎ,Ｏ−
ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド、Ｎ−(トリメ
チルシリル)アセトアミドまたはそのトリフルオロ類縁
化合物またはビストリメチルシリル尿素のような他のシ
リル化剤との混合物としての１,１,１,３,３,３−ヘキ
サメチルジシラザンが好ましい。こうして得たジシリル
化した化合物は続いてトリアルキルシリルヨウダイド、
好ましくはトリメチルヨードシランと反応させて、オー
ストリア特許第３８２８７５号の記載のように式(II)で
示される化合物を生成する。
【００３５】式(II)で示される化合物は次に式(VII)ま
たは式(VIII)で示される化合物と反応液中に存在するま
まで反応させられ得る。反応は反応条件下で不活性な溶
媒または溶媒混合物中で、たとえば前の段階で用いられ
たのと同じ溶媒中で行われ得る。温度は限定的でない。
反応は低温で、室温で、または高めた温度で起る。
たは式(VIII)で示される化合物と反応液中に存在するま
まで反応させられ得る。反応は反応条件下で不活性な溶
媒または溶媒混合物中で、たとえば前の段階で用いられ
たのと同じ溶媒中で行われ得る。温度は限定的でない。
反応は低温で、室温で、または高めた温度で起る。
【００３６】本明細書で記載したいくつかの化合物、た
とえば式(IV)で示される化合物はメソマー(共鳴安定性
異性体)の形で存在し得、それらはまた式の定義、たと
えば式(IV)の定義に入るものとする。
とえば式(IV)で示される化合物はメソマー(共鳴安定性
異性体)の形で存在し得、それらはまた式の定義、たと
えば式(IV)の定義に入るものとする。
【００３７】本発明の方法は既知の方法と比較して大き
な利点を有する： １)反応段階ｉ)、ii)およびiii)は好ましくは中間体の
分離をせずにワンポット法により行われる。 ２)方法は、単一の段階により導入され得、または一個
の単一の段階により開裂され得る保護基としてのシリル
基を用い、その結果工程数を減らし得る。 ３)シリル保護基は反応の終りに簡単な加水分解または
アルコール分解により除去され得る。 ４)反応の完了したとき式(Ｉ)で示される目的化合物は
容易に反応溶液から分離され得る。
な利点を有する： １)反応段階ｉ)、ii)およびiii)は好ましくは中間体の
分離をせずにワンポット法により行われる。 ２)方法は、単一の段階により導入され得、または一個
の単一の段階により開裂され得る保護基としてのシリル
基を用い、その結果工程数を減らし得る。 ３)シリル保護基は反応の終りに簡単な加水分解または
アルコール分解により除去され得る。 ４)反応の完了したとき式(Ｉ)で示される目的化合物は
容易に反応溶液から分離され得る。
【００３８】また本発明の方法は低い労働コストおよび
エネルギーコストという特徴をもっている。さらに本方
法は簡単な製造設備によって行われ得、既知の方法と比
較して複雑な操作を含まない。
エネルギーコストという特徴をもっている。さらに本方
法は簡単な製造設備によって行われ得、既知の方法と比
較して複雑な操作を含まない。
【００３９】上に記載した通り、式(Ｉ)で示される化合
物は、たとえば、アシル化による、たとえば適当なアシ
ル化剤による貴重なセファロスポリン抗生物質の製造に
重要な出発物質である。３位にビニル置換をもつセファ
ロスポリンは経口的に、または非経口的に投薬した場合
に吸収され、それらは極めて広範囲の有効な活性スペク
トルを特徴とする。例えば下記の化合物を製造され得
る：
物は、たとえば、アシル化による、たとえば適当なアシ
ル化剤による貴重なセファロスポリン抗生物質の製造に
重要な出発物質である。３位にビニル置換をもつセファ
ロスポリンは経口的に、または非経口的に投薬した場合
に吸収され、それらは極めて広範囲の有効な活性スペク
トルを特徴とする。例えば下記の化合物を製造され得
る：
【化１２】
【化１３】
【００４０】下記の実施例はさらに十分に本発明を説明
するが、いかなる意味でもその範囲を制限するものでは
ない。実施例中全ての温度は摂氏で示される。
するが、いかなる意味でもその範囲を制限するものでは
ない。実施例中全ての温度は摂氏で示される。
【００４１】
実施例１：７−アミノ−３−スチリル−３−セフェム−
４−カルボン酸 ａ)７−トリメチルシリルアミノ−３−トリフェニルホ
スホニウムメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリ
メチルシリルエステル・ヨウダイド［式(III)で示され
る化合物］ 乾燥したトリフェニルホスフィン０.８ｇを、ジクロロ
メタンを含有しているヘキサメチルジシラザン１０ml中
の７−トリメチルシリルアミノ−３−ヨードメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル
１.５３ｇに１０℃で添加する。溶液を続いてこの温度
で１時間撹拌する。プロトン核磁気共鳴特性測定の目的
のため、反応溶液の一部をとり真空下でジクロロメタン
の大部分を除去し、残留物をテトラヒドロフラン−ｄ8
およびジクロロメタン−ｄ2の混合物に取り込み、分析
する。
４−カルボン酸 ａ)７−トリメチルシリルアミノ−３−トリフェニルホ
スホニウムメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリ
メチルシリルエステル・ヨウダイド［式(III)で示され
る化合物］ 乾燥したトリフェニルホスフィン０.８ｇを、ジクロロ
メタンを含有しているヘキサメチルジシラザン１０ml中
の７−トリメチルシリルアミノ−３−ヨードメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル
１.５３ｇに１０℃で添加する。溶液を続いてこの温度
で１時間撹拌する。プロトン核磁気共鳴特性測定の目的
のため、反応溶液の一部をとり真空下でジクロロメタン
の大部分を除去し、残留物をテトラヒドロフラン−ｄ8
およびジクロロメタン−ｄ2の混合物に取り込み、分析
する。
【００４２】プロトン核磁気共鳴(ＴＨＦ−ｄ8／ＣＤ2
Ｃl2、ＣＨ2Ｃl2を内部基準としてppmで示す)：０.００
６８(ｓ,Ｎ−トリメチルシリル)；０.１５５(ｓ,ＣＯＯ
−トリメチルシリル)；１.４８５(ｄ,Ｊ＝１３.４Ｈｚ,
Ｎ−Ｈ)；３.２６１(ＡＢ,Ｊ＝１９.１Ｈｚ，ＪH-P＝
２.４Ｈｚ，ＪH-P＝１８.９Ｈｚ，ＣＨ2−Ｓ)；４.７０
１(dd,Ｊ＝１３.４Ｈｚ,Ｊ＝４.８Ｈｚ,Ｈ7)；４.９２
３(ｄ,Ｊ＝４.８Ｈｚ,Ｈ6)；５.２４７(ＡＢ,Ｊ＝１４.
５Ｈｚ,ＪH-P＝４.５Ｈｚ,ＪH-P＝１６.４Ｈｚ,ＣＨ2−
Ｐ)；７.５７４−７.８５８(ｍ,ｐ−フェニル)。
Ｃl2、ＣＨ2Ｃl2を内部基準としてppmで示す)：０.００
６８(ｓ,Ｎ−トリメチルシリル)；０.１５５(ｓ,ＣＯＯ
−トリメチルシリル)；１.４８５(ｄ,Ｊ＝１３.４Ｈｚ,
Ｎ−Ｈ)；３.２６１(ＡＢ,Ｊ＝１９.１Ｈｚ，ＪH-P＝
２.４Ｈｚ，ＪH-P＝１８.９Ｈｚ，ＣＨ2−Ｓ)；４.７０
１(dd,Ｊ＝１３.４Ｈｚ,Ｊ＝４.８Ｈｚ,Ｈ7)；４.９２
３(ｄ,Ｊ＝４.８Ｈｚ,Ｈ6)；５.２４７(ＡＢ,Ｊ＝１４.
５Ｈｚ,ＪH-P＝４.５Ｈｚ,ＪH-P＝１６.４Ｈｚ,ＣＨ2−
Ｐ)；７.５７４−７.８５８(ｍ,ｐ−フェニル)。
【００４３】ｂ)７−トリメチルシリルアミノ−３−ト
リフェニルホスホラニリデンメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸トリメチルシリルエステル［式(IV)で示さ
れる化合物］ 空気および水分を除去しながら、７−トリメチルシリル
アミノ−３−トリフェニルホスホニウムメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨ
ウダイドを真空下で蒸発により濃縮する。残留物を乾そ
うしたテトラヒドロフラン１０mlに溶解する。テトラヒ
ドロフラン２ml中１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジ
シラザンリチウム塩０.６８ｇの溶液を氷で冷却しなが
ら添加する。溶液の色は突然深紅色に変る。特性測定の
目的のため、少量のイリドを蒸発により濃縮し、テトラ
ヒドロフラン−ｄ8およびＣＤ2Ｃl2の混合物中で、プロ
トン核磁気共鳴分光器により同定する：
リフェニルホスホラニリデンメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸トリメチルシリルエステル［式(IV)で示さ
れる化合物］ 空気および水分を除去しながら、７−トリメチルシリル
アミノ−３−トリフェニルホスホニウムメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨ
ウダイドを真空下で蒸発により濃縮する。残留物を乾そ
うしたテトラヒドロフラン１０mlに溶解する。テトラヒ
ドロフラン２ml中１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジ
シラザンリチウム塩０.６８ｇの溶液を氷で冷却しなが
ら添加する。溶液の色は突然深紅色に変る。特性測定の
目的のため、少量のイリドを蒸発により濃縮し、テトラ
ヒドロフラン−ｄ8およびＣＤ2Ｃl2の混合物中で、プロ
トン核磁気共鳴分光器により同定する：
【００４４】プロトン核磁気共鳴(ＴＨＦ−ｄ8−ＣＤ2
Ｃl2を内部基準としてppmで示す)：０.１７７(ｓ,ＣＯ
Ｏ−トリメチルシリル)；１.６１０(ｄ,Ｊ＝１３.５Ｈ
ｚ,Ｎ−Ｈ)；２.７７０(ＡＢ,Ｊ＝１４Ｈｚ,ＣＨ2−
Ｓ)；４.１９０(dd,Ｊ＝１３.５Ｈｚ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,Ｈ
7)；４.９１０(ｄ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,Ｈ6)；７.４８０−
７.７３３(ｍ,Ｐ−フェニル)。
Ｃl2を内部基準としてppmで示す)：０.１７７(ｓ,ＣＯ
Ｏ−トリメチルシリル)；１.６１０(ｄ,Ｊ＝１３.５Ｈ
ｚ,Ｎ−Ｈ)；２.７７０(ＡＢ,Ｊ＝１４Ｈｚ,ＣＨ2−
Ｓ)；４.１９０(dd,Ｊ＝１３.５Ｈｚ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,Ｈ
7)；４.９１０(ｄ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,Ｈ6)；７.４８０−
７.７３３(ｍ,Ｐ−フェニル)。
【００４５】この中間生成物の分離は方法を行うために
必要でない；アルデヒドまたはケトンを直接に添加し得
る。
必要でない；アルデヒドまたはケトンを直接に添加し得
る。
【００４６】ｃ)７−アミノ−３−スチリル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸［式(Ｉ)で示される化合物］ 無水テトラヒドロフラン１０ml中トリメチルシリルアミ
ノ−３−トリフェニルホスホニウムメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨウダ
イド２.４ｇの溶液を無水テトラヒドロフラン２ml中１,
１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン リチウム塩
０.７０ｇの溶液と０℃で混合する。ビストリメチルシ
リルアセトアミド１.３ｇおよびベンズアルデヒド０.６
８ｇを暗紅色の溶液に添加する。反応混合物を続いて室
温で一晩中撹拌する。固体の上にある溶液を傾しゃ除去
し、酢酸エチルおよび希釈した塩酸の混合物に注ぎ、そ
れにより生成物は固体として沈澱する。生成物を濾過
し、酢酸エステルおよびエーテルで洗浄し、乾そうす
る。
ェム−４−カルボン酸［式(Ｉ)で示される化合物］ 無水テトラヒドロフラン１０ml中トリメチルシリルアミ
ノ−３−トリフェニルホスホニウムメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨウダ
イド２.４ｇの溶液を無水テトラヒドロフラン２ml中１,
１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン リチウム塩
０.７０ｇの溶液と０℃で混合する。ビストリメチルシ
リルアセトアミド１.３ｇおよびベンズアルデヒド０.６
８ｇを暗紅色の溶液に添加する。反応混合物を続いて室
温で一晩中撹拌する。固体の上にある溶液を傾しゃ除去
し、酢酸エチルおよび希釈した塩酸の混合物に注ぎ、そ
れにより生成物は固体として沈澱する。生成物を濾過
し、酢酸エステルおよびエーテルで洗浄し、乾そうす
る。
【００４７】プロトン核磁気共鳴(ＣＦ3ＣＯＯＤ)：２.
９３(ＡＢ,Ｊ＝１５.６Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ2，Ｅ−異性体に
対して)；３.４３(ＡＢ,Ｊ＝１５.６Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ2,
Ｅ−異性体に対して)；４.８９(ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ，β
−ラクタム−Ｈ)；５.０５(ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ，β−ラ
クタム−Ｈ)；６.４１−７.２９(ｍ,Ａｒ−Ｈ,Ｈ−Ｃ＝
Ｃ−Ｈ β−スチリル−Ｈおよびα−スチリル−Ｈ，Ｚ
−異性体に対して)；７.８０(ｄ,Ｊ＝１７.５Ｈｚ，α
−スチリル−Ｈ,Ｅ−異性体に対して)、異性体Ｅ／Ｚの
割合＝７２／２８。
９３(ＡＢ,Ｊ＝１５.６Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ2，Ｅ−異性体に
対して)；３.４３(ＡＢ,Ｊ＝１５.６Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ2,
Ｅ−異性体に対して)；４.８９(ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ，β
−ラクタム−Ｈ)；５.０５(ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ，β−ラ
クタム−Ｈ)；６.４１−７.２９(ｍ,Ａｒ−Ｈ,Ｈ−Ｃ＝
Ｃ−Ｈ β−スチリル−Ｈおよびα−スチリル−Ｈ，Ｚ
−異性体に対して)；７.８０(ｄ,Ｊ＝１７.５Ｈｚ，α
−スチリル−Ｈ,Ｅ−異性体に対して)、異性体Ｅ／Ｚの
割合＝７２／２８。
【００４８】実施例２：７−アミノ−３−ビニル−３−
セフェム−４−カルボン酸 無水テトラヒドロフラン１０ml中７−トリメチルシリル
アミノ−３−トリフェニルホスホニウムメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨ
ウダイド２.３５ｇの溶液を無水テトラヒドロフラン２m
l中１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン リチ
ウム塩０.６８ｇの溶液と０℃で混合する。わずかに過
剰のガス状のホルムアルデヒドを０℃で深紅色の溶液に
通す。反応混合物を続いてエタノールで希釈し、濾過す
る。濾液を酢酸によりｐＨ５.４に調節し、それにより
生成物は沈澱する。懸濁液を一晩中冷凍器で放冷し、生
成物を続いて濾過により分離する。
セフェム−４−カルボン酸 無水テトラヒドロフラン１０ml中７−トリメチルシリル
アミノ−３−トリフェニルホスホニウムメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨ
ウダイド２.３５ｇの溶液を無水テトラヒドロフラン２m
l中１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン リチ
ウム塩０.６８ｇの溶液と０℃で混合する。わずかに過
剰のガス状のホルムアルデヒドを０℃で深紅色の溶液に
通す。反応混合物を続いてエタノールで希釈し、濾過す
る。濾液を酢酸によりｐＨ５.４に調節し、それにより
生成物は沈澱する。懸濁液を一晩中冷凍器で放冷し、生
成物を続いて濾過により分離する。
【００４９】プロトン核磁気共鳴(Ｄ2Ｏ，ＤＣl，ＴＳ
Ｐ)：３.８４(ＡＢ,Ｊ＝１７.７Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ2)；５.
１８(ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ，β−ラクタム−Ｈ)；５.３４
(ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ，β−ラクタム−Ｈ)；５.５５(ｄ,
Ｊ＝１１.４Ｈｚ，−Ｃ＝ＣＨ2シス)；５.７８(ｄ,Ｊ＝
１８Ｈｚ，−Ｃ＝ＣＨ2 トランス)；７.１８(dd，ＣＨ
＝Ｃ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，Ｊ＝１８Ｈｚ)。
Ｐ)：３.８４(ＡＢ,Ｊ＝１７.７Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ2)；５.
１８(ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ，β−ラクタム−Ｈ)；５.３４
(ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ，β−ラクタム−Ｈ)；５.５５(ｄ,
Ｊ＝１１.４Ｈｚ，−Ｃ＝ＣＨ2シス)；５.７８(ｄ,Ｊ＝
１８Ｈｚ，−Ｃ＝ＣＨ2 トランス)；７.１８(dd，ＣＨ
＝Ｃ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，Ｊ＝１８Ｈｚ)。
【００５０】実施例３：７−アミノ−３−(プロパ−１
−エニル)−３−セフェム−４−カルボン酸 ジクロロメタンの中７−トリメチルシリルアミノ−３−
トリフェニルホスホニウムメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨウダイド２.
１６ｇの溶液を蒸発する。残留物を無水テトラヒドロフ
ラン８mlに溶解し、無水テトラヒドロフラン２ml中１,
１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン リチウム塩
０.６４ｇの溶液と０℃で混合する。暗紅色の溶液にビ
ストリメチルシリル アセトミアド１.４ml、続いて無
水アセトアルデヒド０.３３mlを添加する。反応混合物
を室温で一晩中撹拌し、続いて同量のメタノールと混合
する。溶液を酢酸によりｐＨ５.４に調節し、それによ
り生成物は沈澱する。懸濁液を氷により冷却しながらさ
らに３０分間撹拌し、生成物は次に吸引濾過器を通して
分離し、乾そうする。
−エニル)−３−セフェム−４−カルボン酸 ジクロロメタンの中７−トリメチルシリルアミノ−３−
トリフェニルホスホニウムメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨウダイド２.
１６ｇの溶液を蒸発する。残留物を無水テトラヒドロフ
ラン８mlに溶解し、無水テトラヒドロフラン２ml中１,
１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン リチウム塩
０.６４ｇの溶液と０℃で混合する。暗紅色の溶液にビ
ストリメチルシリル アセトミアド１.４ml、続いて無
水アセトアルデヒド０.３３mlを添加する。反応混合物
を室温で一晩中撹拌し、続いて同量のメタノールと混合
する。溶液を酢酸によりｐＨ５.４に調節し、それによ
り生成物は沈澱する。懸濁液を氷により冷却しながらさ
らに３０分間撹拌し、生成物は次に吸引濾過器を通して
分離し、乾そうする。
【００５１】プロトン核磁気共鳴(ＣＦ3ＣＯＯＤ，ＴＭ
Ｓ)：１.８３(dd,Ｊ＝０.９Ｈｚ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，ＣＨ
3，Ｚ−異性体)；２.０(ｄ，広範域，Ｊ＝６.６Ｈｚ，
ＣＨ3，Ｅ−異性体)；３.６５(ｍ，２ＡＢ系，Ｓ−ＣＨ
2として)；５.２３−５.４７(ｍ，４ｄ β−ラクタム
−Ｈとして)；６.０８(dq,Ｊ＝６.６Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ3，Ｚ−異性体)；６.４０−６.７９
(ｍ，３−ＣＨ＝，Ｚ−異性体およびＣ＝ＣＨ−ＣＨ3，
Ｅ−異性体)；７.４４(dd,Ｊ＝１６.５Ｈｚ，Ｊ＝１.５
Ｈｚ，３−ＣＨ＝，Ｅ−異性体)。
Ｓ)：１.８３(dd,Ｊ＝０.９Ｈｚ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，ＣＨ
3，Ｚ−異性体)；２.０(ｄ，広範域，Ｊ＝６.６Ｈｚ，
ＣＨ3，Ｅ−異性体)；３.６５(ｍ，２ＡＢ系，Ｓ−ＣＨ
2として)；５.２３−５.４７(ｍ，４ｄ β−ラクタム
−Ｈとして)；６.０８(dq,Ｊ＝６.６Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ3，Ｚ−異性体)；６.４０−６.７９
(ｍ，３−ＣＨ＝，Ｚ−異性体およびＣ＝ＣＨ−ＣＨ3，
Ｅ−異性体)；７.４４(dd,Ｊ＝１６.５Ｈｚ，Ｊ＝１.５
Ｈｚ，３−ＣＨ＝，Ｅ−異性体)。
【００５２】実施例４：７−アミノ−３−(プロパ−１
−エニル)−３−セフェム−４−カルボン酸 ジクロロメタン中７−トリメチルシリルアミノ−３−ト
リフェニルホスホニウムメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨウダイドの溶液
を真空下で蒸発乾固する。得た泡沫樹脂状物をテトラヒ
ジロフラン１２７mlおよびＮ,Ｏ−ビストリメチルシリ
ル アセトアミド２２.９mlの混合物に溶解する。溶液
をテトラヒジロフラン３５ml中１,１,１,３,３,３−ヘ
キサメチルジシリラザン リチウム塩７.０４ｇの溶液
と混合する。１０分間後、アセトアルデヒド２１.１ml
を添加し、反応混合物を２℃で３時間撹拌する。反応混
合物を続いて真空下でロータリーエバポレーターで蒸発
する。残留物を酢酸エチル２５０mlに取り込み、水１２
５mlと混合する。ｐＨ値を氷で冷却しながら２ＮＮaＯ
Ｈで８.４に調節し、相を分離する。酢酸エチル相を水
２５mlで抽出する。混和した水相を酢酸５０mlで抽出す
る。水相を続いて半量のアセトンで希釈し、ｐＨを１：
１に希釈した濃塩酸でゆっくり３.５に調節する。結晶
性懸濁液を時おり撹拌しながら３時間氷浴中に保ち、生
成物を次に濾過する。それをそれぞれ水／アセトン(１
／１)２５mlおよびアセトン２５mlで２回洗浄し、次に
真空乾燥室で乾燥する。
−エニル)−３−セフェム−４−カルボン酸 ジクロロメタン中７−トリメチルシリルアミノ−３−ト
リフェニルホスホニウムメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨウダイドの溶液
を真空下で蒸発乾固する。得た泡沫樹脂状物をテトラヒ
ジロフラン１２７mlおよびＮ,Ｏ−ビストリメチルシリ
ル アセトアミド２２.９mlの混合物に溶解する。溶液
をテトラヒジロフラン３５ml中１,１,１,３,３,３−ヘ
キサメチルジシリラザン リチウム塩７.０４ｇの溶液
と混合する。１０分間後、アセトアルデヒド２１.１ml
を添加し、反応混合物を２℃で３時間撹拌する。反応混
合物を続いて真空下でロータリーエバポレーターで蒸発
する。残留物を酢酸エチル２５０mlに取り込み、水１２
５mlと混合する。ｐＨ値を氷で冷却しながら２ＮＮaＯ
Ｈで８.４に調節し、相を分離する。酢酸エチル相を水
２５mlで抽出する。混和した水相を酢酸５０mlで抽出す
る。水相を続いて半量のアセトンで希釈し、ｐＨを１：
１に希釈した濃塩酸でゆっくり３.５に調節する。結晶
性懸濁液を時おり撹拌しながら３時間氷浴中に保ち、生
成物を次に濾過する。それをそれぞれ水／アセトン(１
／１)２５mlおよびアセトン２５mlで２回洗浄し、次に
真空乾燥室で乾燥する。
【００５３】実施例５：７−アミノ−３−(３−アセト
キシ−１−プロペソ−１−イル)−３−セフェム−４−
カルボン酸 ジクロロメタン中７−トリメチルシリルアミノ−３−ト
リフェニルホスホニウムメチル−３−セフェム−カルボ
ン酸トリメチルシリルエステル−ヨウダイド９４１ｇの
溶液を真空下で蒸発する。得た泡沫状樹脂をテトラヒド
ロフラン３９００mlおよびＮ,Ｏ−ビストリメチルシリ
ル アセトアミド６１７mlの混合物に溶解する。溶液を
−２５℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン３２５ml中
１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン リチウ
ム塩１７８ｇの溶液と混合する。それを続いて−３０℃
に冷却し、次にアセトキシ−アセトアルデヒド３８８ｇ
を添加する。０℃で１７時間後、反応混合物を真空下で
濃縮する。残留物をｐＨ制御下で水３５００mlおよび酢
酸エステル３５００mlの混合物にまぜ込み、その間ｐＨ
値を希釈アンモニウムにより６.５で保持する。相分離
後、酢酸エステル相を水１８００mlで抽出する。混和し
た水相を酢酸エステルで抽出する。水相をアセトン３５
００mlで希釈し、続いて水２５００mlにまぜ込み、その
際ｐＨ値を希塩酸を滴下することにより３.５で一定に
保持する。得た結晶性懸濁液を氷浴で３時間撹拌する。
生成物を次に濾過し、アセトンおよびエーテルで洗浄
し、真空乾燥器で乾燥する。
キシ−１−プロペソ−１−イル)−３−セフェム−４−
カルボン酸 ジクロロメタン中７−トリメチルシリルアミノ−３−ト
リフェニルホスホニウムメチル−３−セフェム−カルボ
ン酸トリメチルシリルエステル−ヨウダイド９４１ｇの
溶液を真空下で蒸発する。得た泡沫状樹脂をテトラヒド
ロフラン３９００mlおよびＮ,Ｏ−ビストリメチルシリ
ル アセトアミド６１７mlの混合物に溶解する。溶液を
−２５℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン３２５ml中
１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン リチウ
ム塩１７８ｇの溶液と混合する。それを続いて−３０℃
に冷却し、次にアセトキシ−アセトアルデヒド３８８ｇ
を添加する。０℃で１７時間後、反応混合物を真空下で
濃縮する。残留物をｐＨ制御下で水３５００mlおよび酢
酸エステル３５００mlの混合物にまぜ込み、その間ｐＨ
値を希釈アンモニウムにより６.５で保持する。相分離
後、酢酸エステル相を水１８００mlで抽出する。混和し
た水相を酢酸エステルで抽出する。水相をアセトン３５
００mlで希釈し、続いて水２５００mlにまぜ込み、その
際ｐＨ値を希塩酸を滴下することにより３.５で一定に
保持する。得た結晶性懸濁液を氷浴で３時間撹拌する。
生成物を次に濾過し、アセトンおよびエーテルで洗浄
し、真空乾燥器で乾燥する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨハネス・ルーデシェール オーストリア、アー−6250ブライテンバッ ハ、ブライテンバッハ109番 (72)発明者 フーベルト・シュトゥルム オーストリア、アー−6020インスブルッ ク、レオポルトシュトラーセ40番
Claims (2)
- 【請求項１】 式(IV) 【化１】 で示される化合物をビニル化し、得られた式(Ｉ) 【化２】 で示される化合物をアシル化することを特徴とする、３
−ビニル化７−アシルアミノ−３−セフェム−４−カル
ボン酸の製造法(式中、Ｒ1およびＲ2は同じかまたは異
なってもよく、水素または有機基を示し、Ｒはシリル保
護基を示し、Ｘ+は−Ｐ+(Ｒ4)3または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4)2
Ｙ+を示し、Ｒ4は低級アルキル基またはアリール基、Ｙ
+はアルカリ族の陽イオンまたは強有機塩基のプロトン
化形を示す。)。 - 【請求項２】 式(III) 【化３】 で示される化合物をイリド形成反応に付し、得られた式
（ＩＶ） 【化４】 で示される化合物をビニル化し、得られた式（Ｉ) 【化５】 で示される化合物をアシル化することを特徴とする、３
−ビニル化７−アシルアミノ−３−セフェム−４−カル
ボン酸の製造法(式中、Ｒ1およびＲ2は同じかまたは異
なってもよく、水素または有機基を示し、Ｒはシリル保
護基を示し、Ｘ+は−Ｐ+(Ｒ4)3または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4)2
Ｙ+を示し、Ｒ4は低級アルキル基またはアリール基、Ｙ
+はアルカリ族の陽イオンまたは強有機塩基のプロトン
化形を示し、Ｘは−Ｐ(Ｒ4)3Ｉまたは−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4)2
を示す。)。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT504/91 | 1991-03-08 | ||
| AT50491A AT396106B (de) | 1991-03-08 | 1991-03-08 | Neues verfahren zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen |
| AT101891A AT396238B (de) | 1991-05-17 | 1991-05-17 | Neues verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen |
| AT1018/91 | 1991-05-17 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4049427A Division JP2766116B2 (ja) | 1991-03-08 | 1992-03-06 | セファロスポリン類の新規製造法およびその新規中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08283273A true JPH08283273A (ja) | 1996-10-29 |
| JP2740497B2 JP2740497B2 (ja) | 1998-04-15 |
Family
ID=25592974
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4049427A Expired - Lifetime JP2766116B2 (ja) | 1991-03-08 | 1992-03-06 | セファロスポリン類の新規製造法およびその新規中間体 |
| JP8095567A Expired - Lifetime JP2740497B2 (ja) | 1991-03-08 | 1996-04-17 | セファロスポリン類の製造法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4049427A Expired - Lifetime JP2766116B2 (ja) | 1991-03-08 | 1992-03-06 | セファロスポリン類の新規製造法およびその新規中間体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5401841A (ja) |
| EP (1) | EP0503453B1 (ja) |
| JP (2) | JP2766116B2 (ja) |
| AT (1) | ATE201025T1 (ja) |
| DE (1) | DE69231815T2 (ja) |
| DK (1) | DK0503453T3 (ja) |
| ES (1) | ES2157199T3 (ja) |
| GR (1) | GR3036070T3 (ja) |
| PT (1) | PT503453E (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011500586A (ja) * | 2007-10-09 | 2011-01-06 | ソファーミア，インコーポレイテッド | 広帯域β−ラクタマーゼ阻害薬 |
| US9975905B2 (en) | 2013-03-12 | 2018-05-22 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Derivatized 3-styryl-cephalosporins |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6248881B1 (en) | 1991-03-08 | 2001-06-19 | Biochemie Gmbh | Intermediates and process for the production of 3-vinyl cephalosporins |
| AT400436B (de) * | 1992-11-10 | 1995-12-27 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen |
| DE69233249T2 (de) * | 1992-02-05 | 2004-08-19 | Biochemie Ges.M.B.H., Kundl | Verfahren zur Herstellung von einem 3-Cephem-4-Carbonsäurederivat |
| AT399876B (de) * | 1992-02-05 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur abreicherung von 7-amino-3-((e)-1- propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure |
| JPH07173168A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | セフェム系化合物、その製法、およびそれのセフェム系抗生物質製造への利用 |
| PT658558E (pt) * | 1993-11-17 | 2001-06-29 | Biochemie Gmbh | Separacao de isomeros da cefalosporina |
| US5856474A (en) * | 1994-04-25 | 1999-01-05 | Biochemie Gesellschaft, M.B.H. | Cephalosporin synthesis |
| AT403049B (de) | 1995-08-14 | 1997-10-27 | Biochemie Gmbh | Abreicherung von 7-adca in 3-vinyl-aca |
| JP4033630B2 (ja) | 1998-06-22 | 2008-01-16 | バジリア ファルマスーチカ アーゲー | プロペニルセファロスポリン誘導体 |
| KR100441901B1 (ko) * | 2001-07-02 | 2004-07-27 | 일동제약주식회사 | 세팔로스포린 유도체의 개선된 제조방법 |
| EP1554288A1 (en) * | 2002-10-08 | 2005-07-20 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of (z)-isomer enriched 7-amino-3-propen-1-yl-3-cephem-4- carboxylic acid |
| US7544797B2 (en) | 2003-10-30 | 2009-06-09 | Cj Cheiljedang Corporation | Processes for the preparation of cephem derivatives |
| JP2006096679A (ja) * | 2004-09-28 | 2006-04-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン化合物の製造方法 |
| WO2007013043A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of 7-amino-3-vinyl cephalosporanic acid |
| WO2010082108A1 (en) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Nectar Lifesciences Ltd. | Improved process for preparation of key intermediate of cephalosporins |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110534A (en) * | 1970-01-23 | 1978-08-29 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the preparation of 3-vinyl and substituted vinyl cephalosporins |
| US3769277A (en) | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
| GB1532682A (en) | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| CA1213882A (en) | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
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