JP2766116B2 - セファロスポリン類の新規製造法およびその新規中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セファロスポリン類の
新規な製造法に関するものである。

【０００２】

【発明の構成】本発明は、式（Ｉ）

【化７】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は同じかまたは異なってもよく、
水素または有機基を示す］で示される３−ビニルセファ
ロスポリン化合物の製造のための新規な中間化合物によ
る新規で経済的かつ簡単な方法に関するものである。式
（Ｉ）で示される化合物は価値ある３位置換ビニルセフ
ァロスポリンの製造のための有用な出発物質である。置
換基Ｒ₁およびＲ₂において、有機基は、たとえば所望に
より分枝していてもよいアルキル基またはアルケニル
基、全部または一部飽和したシクロアルキル基、所望に
より置換されていてもよいアリール基、アラルキル基ま
たは複素環を意味することができる。基は、さらにたと
えばハロゲン、アルコキシまたはアリールオキシ基、窒
素または硫黄置換基、またはカルボアルコキシまたはカ
ルボキシアミドのような官能基により任意の位置で置換
されてもよい。Ｒ₁およびＲ₂はまた所望により置換され
ていてもよい環系の一部であってもよい。

【０００３】本発明の好ましい具体例として、Ｒ₁およ
びＲ₂の一方は水素、Ｒ₁およびＲ₂の他方は、 ｉ）水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級ア
ルキニル； ii）低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アル
キル、アリール、（アリール）−低級アルキル、複素環
式基またはヘテロシクリル−（低級）−アルキル、これ
らの環は所望により１つまたはそれ以上（たとえば３ま
で）の低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、
低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アシルオキシ、カ
ルボキシ、カルボアルコキシ、低級アルキルカルボニ
ル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシスルホニ
ル、アミノ−（低級）−アルキルアミノまたはアシルア
ミド基、 iii）式−ＣＨ₂Ｚ［式中、Ｚは下記の意味を有する： ａ）ヒドロキシ、低級アルコキシ、ホルミルオキシ、ア
セチルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロゲ
ン、Ｎ−モノ（低級）アルキルカルバモイル−オキシ、
Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイロキシ、 ｂ）複素環式基、 ｃ）式−Ｓ（Ｏ）mＲ₉［式中、Ｒ₉は脂肪族、芳香脂肪
族、脂環式、芳香族または複素環式基、ｍは０、１また
は２である）で示される基； ｄ）非環式または環式アンモニウム基］で示される基で
ある。

【０００４】適当な複素環式基は、複素環式環が（Ｃ
_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、ハロゲン、トリハ
ロ−（Ｃ_1-4）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、メルカ
プト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ジ−（Ｃ
_1-4）アルキルアミノ、カルボキシメチル、カルバモイ
ルメチル、スルフォメチルおよびメトキシカルボニルア
ミノから選ばれた１−３の所望による置換基を保有して
もよく、各環の酸素、窒素および硫黄から選ばれた４つ
以下の異種原子が各環中に存在し、各環に４−７、好ま
しくは５または６個の原子を有している単一または縮合
した複素環式環を包含する。複素環の例は、置換されな
いおよび置換されたイミダゾリル、ジアゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジジアゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズ
チアゾリル、トリアゾリルピリジル、プリニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびト
リアジニルを包含する。適当な複素環は、置換されない
および置換された５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−
イル、１,２,３−トリアゾリル；１,２,４−トリアゾリ
ル；テトラゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；１,３,
４−オキサジアゾリル；１,３,４−チアジアゾリルまた
は１,２,３−チアジアゾリルを包含する。好ましい複素
環は、１,５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル、５−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピリドン−２−
イル、５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル、１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−
１,３,４−チアジアゾール−５−イル、１−カルボキシ
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−２Ｈ−１,２,４−トリア
ジン−３−イル、１,２,３−トリアゾール−５−イル、
４−メチル−チアゾール−５−イルである。

【０００５】非環式アンモニウム基の例は、（１−カル
バモイル−２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウ
ム、（カルバモイルメチル）（エチル）−メチルアンモ
ニウムまたはトリメチルアンモニウムを包含する。環式
アンモニウムの例はアルキル、カルバモイルアルキル、
アミノアルキルまたはカルボキシアルキルによりＮ−置
換されているピロリジニウム；アルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、
アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノに
よりモノまたはジ置換されてもよいピリジニウムまたは
シクロペンテノピリジニウムである。別に示した場合を
除いて、有機基は好ましくは１０個以下の炭素原子を含
み、低級なものは４個以下の炭素原子を指す。

【０００６】式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい
群は式（Ｉａ）

【化８】 ［式中、Ｒ₁’およびＲ₂’の一方は水素、Ｒ₁’および
Ｒ₂’の他方は水素、メチル、フェニル、アセトキシメ
チル、４−メチル−チアゾール−５−イル、Ｎ−メチル
−Ｎ−エチル−Ｎ−（カルバモイルメチル）−アンモニ
ウム−メチル−または１,５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イルである］で示される化合物を含む。

【０００７】

【従来の技術】式（Ｉ）で示される化合物は既知であ
り、それらの製造の各種の方法が提案されている。しか
し、文献から既知の方法によっても、式（Ｉ）で示され
る化合物は広範囲の保護基技術を用いたいくつかの中間
段階によってのみ製造され得るに過ぎない。すなわち、
たとえば、上記の方法の一つとして、アシル基により保
護される７−アシルアミノセファロスポラン酸またはシ
ッフ酸基により保護される７−ベンジリデンアミノセフ
ァロスポラン酸は、３位にトリ置換したホスフィンまた
はジアルコキシホスフィニル基の導入の前または後アル
コールでエステル化される。好ましくはベンズヒドリル
またはｐ−メトキシベンジルエステルが製造される。そ
れらの化合物は塩基の存在下で次に対応するアルデヒド
と反応させられて、二重−保護した生成物を生成する。
多くの場合に保護基の導入および開裂は技術系を用いる
化学反応を必要とする。たとえば、西独特許公開第２１
０３０１４号に記載されている他の方法によると、７−
アシルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸エステル
の３位のメチレン基はアルデヒド官能基に変換され、こ
れは次にウイティッヒ反応に付される。両方の方法と
も、エステル基はその後化学的に除去しなければなら
ず、別の段階において、アシル−保護基の選択によって
異なるが、これは化学的にまたは酵素的に開裂されなけ
ればならない。

【０００８】ウイティッヒまたはホルネル反応に中間生
成物として適当であるホスホニウム塩またはジアルコキ
シホスフィニル誘導体へのセファロスポリンの３位の官
能化は、いくつかの段階を使用するが、現在の技術水準
では実施が困難である。たとえば、西独特許公開第３３
０７５５０号において、７−フェニルアセトアミド−セ
ファロスポラン酸のナトリウム塩は、３−ヒドロキシメ
チル−７−フェニルアセトアミド−３セフェム−４−カ
ルボン酸に酵素的に鹸化し、続いてジフェニルジアゾメ
タンと反応させて、３−ヒドロキシメチル−７−フェニ
ルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステルを生成する。この化合物は以下直接に
トリフェニルホスホニウムブロミドのような試薬による
かまたはアルコール官能基を塩素に変換後、ヨーロッパ
特許第２９２８０８号に記載のようにトリフェニルホス
フィンにより対応するホスホニウムに変換され得る。同
様に、３−ジメトキシホスフィニル化合物は、たとえば
ケミカル・アンド・ファルマシューティカル・ブリテー
ン、第３６巻（第７号）２３５４頁（１９８８年）に記
載のように亜リン酸トリメチルとの反応によって、塩素
化合物を経て製造され得る。

【０００９】米国特許第４７０５８５１号において、β
−ラクタムを破壊し得る条件下でのアセトキシ基の加水
分解によるかまたは対応するセファロスポリン−Ｃ類縁
体を処理することおよび開裂することにより７−アミノ
−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸から得られる７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸は、最初にサリチルアルデ
ヒドと反応させられて、対応するシッフ塩基を生成し、
次にジフェニルジアゾメタンでエステル化され、得られ
たＮ−サリチリデンアミノ−３−ヒドロキシメチル−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルはトリ
フェニルホスフィンとよう素により対応する７−サリチ
リデンアミノ−３−トリフェニルホスホニウム−メチル
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルに変
換される。別の既知の方法において、３位を置換したビ
ニルセファロスポリンの製造のために出発物質として用
いる７−アシルアミノ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸エステルは多段階合成でペニシリン
Ｇから製造される［たとえば、西独特許公開第３４４３
２２５号、ヨーロッパ特許第０１２２００２号およびテ
トラヒドロン・レターズ、第２３巻（第２１号）２１８
７頁（１９８２年）参照］。たとえば７−フェニルアセ
チルアミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸−ｐ−メトキシベンジルエステルの製造での多
段階経路および生成物がわずかに約５０重量％の有用な
セファロスポリンを含むという事実は、この化合物をセ
ファロスポリンの製造における高価な中間生成物にす
る。上記は７−フェニルアセチルアミノ−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸−ｐ−メトキシベ
ンジルエステルの製造に多大な困難をもたらす。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】３位を置換したビニル
セファロスポリンの多くの有利性を考えると、広範囲の
種類の３位を置換したビニルセファロスポリンが製造さ
れ得る中間体を提供するものとして、７−ＡＣＡから出
発する商業的に有利な方法がなお必要である。式（Ｉ）
で示される化合物の改善した製造方法を提供することは
本発明の目的である。一定の新規な中間体を提供するこ
とは本発明の別の目的である。

【００１１】

【課題を解決するための手段】一つの特徴によると、本
発明は、式（ＩＶ）

【化９】 ［式中、Ｒはシリル保護基、Ｘ⁺はＰ⁺(Ｒ₄)₃または−Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ₄）₂Ｙ⁺（式中、Ｒ₄は低級アルキル基また
はアリール基、Ｙ⁺はアルカリ系の陽イオンまたは強有
機塩基のプロトン化形である）である］で示される化合
物と式（Ｖ）

【化１０】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は前記の通りである］で示される
化合物とを反応させる段階ｉ）を含んでいる前記の式
（Ｉ）で示される化合物の新規な製造方法を提供するも
のである。

【００１２】シリル保護基の例は、トリメチルシリル、
トリエチルシリル、トリ−ｎ−プロピル−シリル、トリ
−ｎ−ブチルシリル、メチルジエチルシリル、ジメチル
エチルシリル、フェニルジメチルシリル、第３級ブチル
ジフェニルシリル、第３級ブチルジメチルシリルおよび
トリフェニルシリルを包含する。トリメチルシリル基が
好ましい。Ｒ₄の定義として、低級アルキル基は好まし
くは１−４個の炭素原子を有する。アリールの例はハロ
ゲン、（Ｃ_1-4）アルキルまたは（Ｃ_1-4）アルコキシか
ら選ばれた３基までの基によって所望により置換されて
いてもよいフェニルまたはナフチルを包含する。アルカ
リ族の陽イオンの例はリチウム、ナトリウムまたはカリ
ウムである。プロトン化強有機塩基の例は、グアニジン
類、たとえばテトラメチルグアニジン、アミジン、たと
えば１,８−ジアザビシクロ−［５.４.０］ウンデカ−
７−エン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−
５−エンから、またはイミノホスホラン類、たとえば２
−第３級ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−
ジメチル−１,３,２−ジアザホスフィナンまたはトリス
（ジメチルアミノ）−（１,１,３,３−テトラメチルブ
チル）イミノホスホランから誘導されるものである。

【００１３】反応は、反応条件下で不活性な溶媒または
溶媒混合物中で、または別の溶媒、たとえばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジア
ルキルエーテルまたは第３級、ブチルメチルエーテルの
ような不活性なエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような
不活性なアミド、テトラメチル尿素のような尿素、１,
３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミドン、１,３,２−イミダゾリジノンまたは
アセトニトリルのようなニトリルを添加後行なうことが
でき、(たとえば、以下に記載のように）式（ＩＶ）で示
される化合物を生成する。

【００１４】二重結合を形成するのに必要な式（Ｖ）の
アルデヒドまたはケトンの構造は絶対的なものではな
い。Ｒ₁およびＲ₂の代表的な例は先に示したものであ
る。たとえ置換基が容易にシリル化される官能基を含ん
でいるならば、これは反応の前に適当なシリル化剤によ
り一時的に遮断されなければならない。Ｅ−およびＺ−
二重結合異性体は、少くとも２の炭素原子を含んでいる
アルデヒドから、または非対称性ケトンを用いた場合生
成され得る。式（Ｖ）で示される化合物の量は、たとえ
ば式（ＩＶ）の出発物質に基ずいて、化学量論的かまた
は過剰であり得る。この異性体は既知の方法、たとえば
クロマトグラフィーまたは結晶化により分離され得る。
このオレフィン化反応は広い温度範囲内で行われ得る。
ウイティッヒまたはホルネル反応は、好ましくはたとえ
ば以下の実施例に記載のように−７０℃および＋７０℃
の間で行われ得る。完全に無水系が必要である場合、
Ｎ,Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス
シリルウレアまたはモノまたはビス（トリメチルシリ
ル）トリフルオロアセトミアドのような水と結合するシ
リル化剤が、その添加前に式（ＩＶ）で示される化合物
の溶液に、またはアルデヒドまたは対応するケトンに添
加され得る。式（Ｉ）で示される化合物は既知の方法に
より分離され得る。全ての保護基は簡単な加水分解また
はアルコール分解により除去され得る。これは反応混合
物への脱シリル化剤の添加によるか、またはアルカリ性
または酸性の条件下で水を添加し、所望により有機溶媒
を添加して、等電点にｐＨ値を調節することによって沈
澱することにより、生成物を分離可能な水相に抽出する
ことにより除去され得る。

【００１５】式（ＩＶ）で示される化合物はそれ自体で
新規であり、また本発明の一部を成す。式（ＩＶ）で示
される化合物は式（ＩＩＩ）

【化１２】 ［式中、Ｘは−Ｐ（Ｒ₄）₃Ｉまたは−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ₄）
₂であって、ＲおよびＲ₄は上記の通りである］で示され
る化合物を塩基とを反応させる段階ii）により好便に得
られる。

【００１６】適当な塩基は強有機塩基、たとえばグアニ
ジンたとえばテトラメチルグアニジンおよびＤＢＵ
（１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−
エン）およびＤＢＮ（１,５−ジアザビシクロ［４.３.
０］ノナ−５−エン）のようなアミジン、好ましくは、
１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザンのＬｉま
たはＮａ塩またはＬｉ−ジイソプロフィルアミドのよう
な窒素含有化合物のアルカリ塩、ブチルリチウム、アル
カリ金属の水素化物またはイミノホスホランである。塩
基は化合物のジシリル化の程度を維持するために、水分
を含まずシリル化され得る部分を全く含まないようにし
なければならない。添加する塩基の量は化学量論的に計
算した量にほぼ一致し、好ましくは７−アミノセファロ
スポラン酸の量を基にして、０.８−１.３当量の塩基が
用いられる。対応する陰イオンの生成は−７０℃の低温
−室温までで行われ得る。適当な溶媒は前記の溶媒また
は溶媒混合物であって、その際ハロゲン化溶媒は塩基を
添加する前に必要な場合（部分的に）除去される。

【００１７】式（Ｉ）で示される化合物を与える、式
（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物
との反応は、新規かつ驚くべきものである。アミノ官能
基におけるシリル保護基は、その反応性を非常に増大さ
せる。多くの既知の方法によると、好ましい形の６−ア
ミノペニシラン酸または７−アミノセファロスポラン酸
のアシル化は、たとえば米国特許第４５０４６５７号に
記載のように、Ｎ,Ｏ−ジシリル化した誘導体に対して
行われる。確かに、式（ＩＶ）で示される化合物は式
（Ｖ）で示される化合物と反応してシッフ塩基を生成す
ることができ、脱シリル化剤としての生成トリメチルシ
ラノールは、そこに存在する式（ＩＶ）で示される化合
物をプロトン化して式（ＩＩＩ）で示される出発化合物
とすることができ、同時に脱シリル化を行うことができ
る筈である。脱シリルした化合物は、その低い溶解度の
ためプロトン化および／または沈澱し、その結果とし
て、反応の順序ＩＩＩ→ＩＶ→Ｉは崩れる筈である。そ
れ故、たとえばＮ,Ｏ−ジシリル化した７−アミノセフ
ァロスポラン酸を過剰のベンズアルデヒドと放置する
と、しばらくして、遊離の７−ＡＣＡが脱シリル化の結
果として沈澱する。驚くべきことに、このような反応系
は生起しないか、または最小限度しか生起しない。

【００１８】式（ＩＩＩ）で示される化合物はそれ自体
で新規で、また本発明の一部を成す。式（ＩＩＩ）で示
される化合物は、式（ＩＩ）

【化１３】 ［式中、Ｒは前記の通りである］で示される化合物と式
（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ） Ｐ（Ｒ₄）₃ ＶＩＩ Ｐ（ＯＲ₄）₃ ＶＩＩＩ ［式中、Ｒ₄は上記の通りである］で示される化合物と
を反応させる段階iii）により得られるのが好適であ
る。

【００１９】式（ＩＩ）で示される化合物は既知で、オ
ーストリア特許第３８２８７５号に開示された方法によ
り製造され得る。たとえば、アミノセファロスポラン酸
は不活性な溶媒に懸濁され、過剰のシリル化剤と共に加
熱還流される。シリル化に適当な溶媒は特にハロゲン化
炭化水素である。高沸点溶媒の場合、ジシリル化は溶媒
中で充分加熱することにより行なわれ、低沸点溶媒で
は、シリル化はトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸
のような有機酸の添加により促進され得る。シリル化は
またヨーロッパ特許第０４３６３０号に記載した窒素含
有シリル化触媒を用いることにより行われ得る。用いら
れ得るシリル化剤は、１,１,１,３,３,３−ヘキサメチ
ルジシラザン単独、またはトリメチルクロロシラン、
Ｎ,Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ
−（トリメチルシリル）アセトアミドまたはそのトリフ
ルオロ類縁化合物またはビストリメチルシリル尿素のよ
うな他のシリル化剤との混合物としての１,１,１,３,
３,３−ヘキサメチルジシラザンが好ましい。こうして
得たジシリル化した化合物は続いてトリアルキルシリル
ヨウダイド、好ましくはトリメチルヨードシランと反応
させて、オーストリア特許第３８２８７５号の記載のよ
うに式（ＩＩ）で示される化合物を生成する。

【００２０】式（ＩＩ）で示される化合物は次に式（Ｖ
ＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と反応液
中に存在するままで反応させられ得る。反応は反応条件
下で不活性な溶媒または溶媒混合物中で、たとえば前の
段階で用いられたのと同じ溶媒中で行われ得る。温度は
限定的でない。反応は低温で、室温で、または高めた温
度で起る。本明細書で記載したいくつかの化合物、たと
えば式（ＩＶ）で示される化合物はメソマー（共鳴安定
性異性体）の形で存在し得、それらはまた式の定義、た
とえば式（ＩＶ）の定義に入るものとする。

【００２１】本発明の方法は既知の方法と比較して大き
な利点を有する： １）反応段階ｉ）、ii）およびiii）は好ましくは中間
体の分離をせずにワンポット法により行われる。 ２）方法は、単一の段階により導入され得、または一個
の単一の段階により開裂され得る保護基としてのシリル
基を用い、その結果工程数を減らし得る。 ３）シリル保護基は反応の終りに簡単な加水分解または
アルコール分解により除去され得る。 ４）反応の完了したとき式（Ｉ）で示される目的化合物
は容易に反応溶液から分離され得る。 また本発明の方法は低い労働コストおよびエネルギーコ
ストという特徴をもっている。さらに本方法は簡単な製
造設備によって行われ得、既知の方法と比較して複雑な
操作を含まない。

【００２２】上に記載した通り、式（Ｉ）で示される化
合物は、たとえば、アシル化による、たとえば適当なア
シル化剤による貴重なセファロスポリン抗生物質の製造
に重要な出発物質である。３位にビニル置換をもつセフ
ァロスポリンは経口的に、または非経口的に投薬した場
合に吸収され、それらは極めて広範囲の有効な活性スペ
クトルを特徴とする。例えば下記の化合物を製造され得
る：

【化１４】

【化１５】

【００２３】下記の実施例はさらに十分に本発明を説明
するが、いかなる意味でもその範囲を制限するものでは
ない。実施例中全ての温度は摂氏で示される。 実施例１：７−アミノ−３−スチリル−３−セフェム−
４−カルボン酸 ａ）７−トリメチルシリルアミノ−３−トリフェニルホ
スホニウムメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリ
メチルシリルエステル・ヨウダイド［式（ＩＩＩ）で示
される化合物］ 乾燥したトリフェニルホスフィン０.８ｇを、ジクロロ
メタンを含有しているヘキサメチルジシラザン１０ml中
の７−トリメチルシリルアミノ−３−ヨードメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル
１.５３ｇに１０℃で添加する。溶液を続いてこの温度
で１時間撹拌する。プロトン核磁気共鳴特性測定の目的
のため、反応溶液の一部をとり真空下でジクロロメタン
の大部分を除去し、残留物をテトラヒドロフラン−ｄ₈
およびジクロロメタン−ｄ₂の混合物に取り込み、分析
する。プロトン核磁気共鳴（ＴＨＦ−ｄ₈／ＣＤ₂Ｃl₂、
ＣＨ₂Ｃl₂を内部基準としてppmで示す）：０.００６８
（ｓ,Ｎ−トリメチルシリル）；０.１５５（ｓ,ＣＯＯ
−トリメチルシリル）；１.４８５（ｄ,Ｊ＝１３.４Ｈ
ｚ,Ｎ−Ｈ）；３.２６１（ＡＢ,Ｊ＝１９.１Ｈｚ，Ｊ
_H-P＝２.４Ｈｚ，Ｊ_H-P＝１８.９Ｈｚ，ＣＨ₂−Ｓ)；
４.７０１（dd,Ｊ＝１３.４Ｈｚ,Ｊ＝４.８Ｈｚ,
Ｈ₇）；４.９２３（ｄ,Ｊ＝４.８Ｈｚ,Ｈ₆）；５.２４
７（ＡＢ,Ｊ＝１４.５Ｈｚ,Ｊ_H-P＝４.５Ｈｚ,Ｊ_H-P＝
１６.４Ｈｚ,ＣＨ₂−Ｐ）；７.５７４−７.８５８（ｍ,
ｐ−フェニル）。

【００２４】ｂ）７−トリメチルシリルアミノ−３−ト
リフェニルホスホラニリデンメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸トリメチルシリルエステル［式（ＩＶ）で
示される化合物］ 空気および水分を除去しながら、７−トリメチルシリル
アミノ−３−トリフェニルホスホニウムメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨ
ウダイドを真空下で蒸発により濃縮する。残留物を乾そ
うしたテトラヒドロフラン１０mlに溶解する。テトラヒ
ドロフラン２ml中１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジ
シラザンリチウム塩０.６８ｇの溶液を氷で冷却しなが
ら添加する。溶液の色は突然深紅色に変る。特性測定の
目的のため、少量のイリドを蒸発により濃縮し、テトラ
ヒドロフラン−ｄ₈およびＣＤ₂Ｃl₂の混合物中で、プロ
トン核磁気共鳴分光器により同定する：プロトン核磁気
共鳴（ＴＨＦ−ｄ₈−ＣＤ₂Ｃl₂を内部基準としてppmで
示す）：０.１７７（ｓ,ＣＯＯ−トリメチルシリル）；
１.６１０（ｄ,Ｊ＝１３.５Ｈｚ,Ｎ−Ｈ）；２.７７０
（ＡＢ,Ｊ＝１４Ｈｚ,ＣＨ₂−Ｓ）；４.１９０（dd,Ｊ
＝１３.５Ｈｚ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,Ｈ₇）；４.９１０（ｄ,
Ｊ＝３.８Ｈｚ,Ｈ₆）；７.４８０−７.７３３（ｍ,Ｐ−
フェニル）。この中間生成物の分離は方法を行うために
必要でない；アルデヒドまたはケトンを直接に添加し得
る。

【００２５】ｃ）７−アミノ−３−スチリル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸［式（Ｉ）で示される化合物］ 無水テトラヒドロフラン１０ml中トリメチルシリルアミ
ノ−３−トリフェニルホスホニウムメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨウダ
イド２.４ｇの溶液を無水テトラヒドロフラン２ml中１,
１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン リチウム塩
０.７０ｇの溶液と０℃で混合する。ビストリメチルシ
リルアセトアミド１.３ｇおよびベンズアルデヒド０.６
８ｇを暗紅色の溶液に添加する。反応混合物を続いて室
温で一晩中撹拌する。固体の上にある溶液を傾しゃ除去
し、酢酸エチルおよび希釈した塩酸の混合物に注ぎ、そ
れにより生成物は固体として沈澱する。生成物を濾過
し、酢酸エステルおよびエーテルで洗浄し、乾そうす
る。プロトン核磁気共鳴（ＣＦ₃ＣＯＯＤ）：２.９３
（ＡＢ,Ｊ＝１５.６Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ₂，Ｅ−異性体に対
して）；３.４３（ＡＢ,Ｊ＝１５.６Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ₂,
Ｅ−異性体に対して）；４.８９（ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ，
β−ラクタム−Ｈ）；５.０５（ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ，β
−ラクタム−Ｈ）；６.４１−７.２９（ｍ,Ａｒ−Ｈ,Ｈ
−Ｃ＝Ｃ−Ｈ β−スチリル−Ｈおよびα−スチリル−
Ｈ，Ｚ−異性体に対して）；７.８０（ｄ,Ｊ＝１７.５
Ｈｚ，α−スチリル−Ｈ,Ｅ−異性体に対して）、異性
体Ｅ／Ｚの割合＝７２／２８。

【００２６】実施例２：７−アミノ−３−ビニル−３−
セフェム−４−カルボン酸 無水テトラヒドロフラン１０ml中７−トリメチルシリル
アミノ−３−トリフェニルホスホニウムメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨ
ウダイド２.３５ｇの溶液を無水テトラヒドロフラン２m
l中１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン リチ
ウム塩０.６８ｇの溶液と０℃で混合する。わずかに過
剰のガス状のホルムアルデヒドを０℃で深紅色の溶液に
通す。反応混合物を続いてエタノールで希釈し、濾過す
る。濾液を酢酸によりｐＨ５.４に調節し、それにより
生成物は沈澱する。懸濁液を一晩中冷凍器で放冷し、生
成物を続いて濾過により分離する。プロトン核磁気共鳴
（Ｄ₂Ｏ，ＤＣl，ＴＳＰ）：３.８４（ＡＢ,Ｊ＝１７.
７Ｈｚ，Ｓ−ＣＨ₂）；５.１８（ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ，β
−ラクタム−Ｈ）；５.３４（ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ，β−
ラクタム−Ｈ）；５.５５（ｄ,Ｊ＝１１.４Ｈｚ，−Ｃ
＝ＣＨ₂シス）；５.７８（ｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ，−Ｃ＝Ｃ
Ｈ₂ トランス）；７.１８（dd，ＣＨ＝Ｃ，Ｊ＝１１.
４Ｈｚ，Ｊ＝１８Ｈｚ）。

【００２７】実施例３：７−アミノ−３−（プロパ−１
−エニル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ジクロロメタンの中７−トリメチルシリルアミノ−３−
トリフェニルホスホニウムメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨウダイド２.
１６ｇの溶液を蒸発する。残留物を無水テトラヒドロフ
ラン８mlに溶解し、無水テトラヒドロフラン２ml中１,
１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン リチウム塩
０.６４ｇの溶液と０℃で混合する。暗紅色の溶液にビ
ストリメチルシリル アセトミアド１.４ml、続いて無
水アセトアルデヒド０.３３mlを添加する。反応混合物
を室温で一晩中撹拌し、続いて同量のメタノールと混合
する。溶液を酢酸によりｐＨ５.４に調節し、それによ
り生成物は沈澱する。懸濁液を氷により冷却しながらさ
らに３０分間撹拌し、生成物は次に吸引濾過器を通して
分離し、乾そうする。プロトン核磁気共鳴（ＣＦ₃ＣＯ
ＯＤ，ＴＭＳ）：１.８３（dd,Ｊ＝０.９Ｈｚ，Ｊ＝６.
６Ｈｚ，ＣＨ₃，Ｚ−異性体）；２.０（ｄ，広範域，Ｊ
＝６.６Ｈｚ，ＣＨ₃，Ｅ−異性体）；３.６５（ｍ，２
ＡＢ系，Ｓ−ＣＨ₂として）；５.２３−５.４７（ｍ，
４ｄ β−ラクタム−Ｈとして）；６.０８（dq,Ｊ＝
６.６Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₃，Ｚ−異性
体）；６.４０−６.７９（ｍ，３−ＣＨ＝，Ｚ−異性体
およびＣ＝ＣＨ−ＣＨ₃，Ｅ−異性体）；７.４４（dd,
Ｊ＝１６.５Ｈｚ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，３−ＣＨ＝，Ｅ−異
性体）。

【００２８】実施例４：７−アミノ−３−（プロパ−１
−エニル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ジクロロメタン中７−トリメチルシリルアミノ−３−ト
リフェニルホスホニウムメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨウダイドの溶液
を真空下で蒸発乾固する。得た泡沫樹脂状物をテトラヒ
ジロフラン１２７mlおよびＮ,Ｏ−ビストリメチルシリ
ル アセトアミド２２.９mlの混合物に溶解する。溶液
をテトラヒジロフラン３５ml中１,１,１,３,３,３−ヘ
キサメチルジシリラザン リチウム塩７.０４ｇの溶液
と混合する。１０分間後、アセトアルデヒド２１.１ml
を添加し、反応混合物を２℃で３時間撹拌する。反応混
合物を続いて真空下でロータリーエバポレーターで蒸発
する。残留物を酢酸エチル２５０mlに取り込み、水１２
５mlと混合する。ｐＨ値を氷で冷却しながら２ＮＮaＯ
Ｈで８.４に調節し、相を分離する。酢酸エチル相を水
２５mlで抽出する。混和した水相を酢酸５０mlで抽出す
る。水相を続いて半量のアセトンで希釈し、ｐＨを１：
１に希釈した濃塩酸でゆっくり３.５に調節する。結晶
性懸濁液を時おり撹拌しながら３時間氷浴中に保ち、生
成物を次に濾過する。それをそれぞれ水／アセトン（１
／１）２５mlおよびアセトン２５mlで２回洗浄し、次に
真空乾燥室で乾燥する。

【００２９】実施例５：７−アミノ−３−（３−アセト
キシ−１−プロペソ−１−イル）−３−セフェム−４−
カルボン酸 ジクロロメタン中７−トリメチルシリルアミノ−３−ト
リフェニルホスホニウムメチル−３−セフェム−カルボ
ン酸トリメチルシリルエステル−ヨウダイド９４１ｇの
溶液を真空下で蒸発する。得た泡沫状樹脂をテトラヒド
ロフラン３９００mlおよびＮ,Ｏ−ビストリメチルシリ
ル アセトアミド６１７mlの混合物に溶解する。溶液を
−２５℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン３２５ml中
１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン リチウ
ム塩１７８ｇの溶液と混合する。それを続いて−３０℃
に冷却し、次にアセトキシ−アセトアルデヒド３８８ｇ
を添加する。０℃で１７時間後、反応混合物を真空下で
濃縮する。残留物をｐＨ制御下で水３５００mlおよび酢
酸エステル３５００mlの混合物にまぜ込み、その間ｐＨ
値を希釈アンモニウムにより６.５で保持する。相分離
後、酢酸エステル相を水１８００mlで抽出する。混和し
た水相を酢酸エステルで抽出する。水相をアセトン３５
００mlで希釈し、続いて水２５００mlにまぜ込み、その
際ｐＨ値を希塩酸を滴下することにより３.５で一定に
保持する。得た結晶性懸濁液を氷浴で３時間撹拌する。
生成物を次に濾過し、アセトンおよびエーテルで洗浄
し、真空乾燥器で乾燥する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＤＺ (72)発明者 フーベルト・シュトゥルム オーストリア、アー−6020インスブルッ ク、レオポルトシュトラーセ40番 (56)参考文献 特開 昭46−2678（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/24 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂Ｒ₁およびＲ₂の一方は水素、Ｒ₁
   およびＲ₂の他方は、 ｉ）水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級ア
   ルキニル； ii）低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アル
   キル、アリール、（アリール）−低級アルキル、複素環
   式基またはヘテロシクリル−（低級）−アルキル、これ
   らの環は所望により１つまたはそれ以上の低級アルコキ
   シ、低級アルキルチオ、ハロゲン、低級アルキル、ニト
   ロ、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボア
   ルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスル
   ホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノ−（低級）
   −アルキルアミノまたはアシルアミド基、 iii）式−ＣＨ₂Ｚ［式中、Ｚは下記の意味を有する： ａ）ヒドロキシ、低級アルコキシ、ホルミルオキシ、ア
   セチルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロゲ
   ン、Ｎ−モノ（低級）アルキルカルバモイル−オキシ、
   Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイロキシ、 ｂ）複素環式基、 ｃ）式−Ｓ（Ｏ）mＲ₉［式中、Ｒ₉は脂肪族、芳香脂肪
   族、脂環式、芳香族または複素環式基、ｍは０、１また
   は２である）で示される基； ｄ）非環式または環式アンモニウム基］で示される基で
   ある］で示される３−ビニルセファロスポリンの製造方
   法であって、式（ＩＶ） 【化２】 ［式中、Ｒはシリル保護基、Ｘ⁺はＰ⁺(Ｒ₄)₃または−Ｐ
   （Ｏ）（ＯＲ₄）₂Ｙ⁺（式中、Ｒ₄は低級アルキル基また
   はアリール基、Ｙ⁺はアルカリ族の陽イオンまたは強有
   機塩基のプロトン化形である）である］で示される化合
   物と式（Ｖ） 【化３】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記の通りである］で示される
   化合物とを反応させる段階ｉ）を含む方法。
2. 【請求項２】 式（ＩＶ）で示される化合物が式（ＩＩ
   Ｉ） 【化４】 ［式中、Ｒはシリル保護基、Ｘは−Ｐ（Ｒ₄）₃Ｉまたは
   −Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、Ｒ₄は低級アルキル基またはア
   リール基である］で示される化合物と塩基とを反応させ
   る段階ii）により製造される、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 式（ＩＩＩ）で示される化合物が式（Ｉ
   Ｉ） 【化５】 ［式中、Ｒはシリル保護基である］で示される化合物と
   式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ） Ｐ（Ｒ₄）₃ ＶＩＩ Ｐ（ＯＲ₄）₃ ＶＩＩＩ ［式中、Ｒ₄は低級アルキル基またはアリール基であ
   る］で示される化合物とを反応させる段階iii）により
   製造される、請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 請求項１および２記載の段階ｉ）、ii）
   およびiii）が同じ反応容器で行われる、請求項２また
   は３記載の方法。
5. 【請求項５】 Ｒ₁およびＲ₂の一方は水素、Ｒ₁および
   Ｒ₂の他方は水素、メチル、フェニル、３−アセトキシ
   メチル、４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル、
   Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（カルバモイルメチル）
   −アンモニウム−メチル−または１,５−ジヒドロキシ
   −４−ピリドン−２−イルである、請求項１記載の方
   法。
6. 【請求項６】 請求項１記載の式（ＩＶ）で示される化
   合物またはそのメソマー。
7. 【請求項７】 ７−トリメチルシリルアミノ−３−トリ
   フェニルホスホラニリデンメチル−３−セフェム−４−
   カルボン酸トリメチルシリルエステルまたはそのメソマ
   ー。
8. 【請求項８】 請求項２記載の式（ＩＩＩ）で示される
   化合物。
9. 【請求項９】 ７−トリメチルシリルアミノ−３−トリ
   フェニルホスホニウムメチル−３−セフェム−４−カル
   ボン酸トリメチルシリルエステル−ヨウダイド。
10. 【請求項１０】 請求項１−５の何れか１項記載の方法
    により製造される式（Ｉ）で示される化合物をアシル化
    することを含む３−ビニル化７−アシルアミノ−３−セ
    フェム−４−カルボン酸の製造方法。