AT399876B - Verfahren zur abreicherung von 7-amino-3-((e)-1- propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure - Google Patents

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Description

AT 399 876 B 7-Amino-3-[ (Z)-1 -propen-1 -yl]-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
ist ein zentrales Zwischenprodukt zur Herstellung von hochwirksamen Breitbandantibiotika, beispielsweise Cefprozil und BAY v 3522 der Formeln is
Es ist bekannt, daß die Z-bzw. cis-Konfiguration die Charakteristik darstellt, welche die vorteilhaften 35 antibakteriellen Eigenschaften der Cephalosporin-Endprodukte im gramnegativen Bereich bestimmt. Folglich ist ein Wirkstoff mit möglichst geringem Anteil an E- bzw. trans-isomerem für die optimale Wirksamkeit gewünscht.
Das Verhältnis von cis- zu trans-isomerem läßt sich beim Aufbau der Doppelbindung aus dem entsprechenden Cephalosporinnukleus durch Wittig-Reaktion mit Acetaldehyd nur in unbefriedigendem 40 Maße in die gewünschte Richtung lenken: In der DE-PS 34 02 642 wird die Herstellung von Cefprozil, ausgehend von 7/3-[D-2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester, beschrieben. In Beispiel 7 dieser DE-PS wird durch Chromatographie das trans-isomere abgetrennt, ln der AT-PS 392 643 wird ein cis/trans Gemisch von 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamidoj-3-[(Z und E)-1-propen-1-yl)ceph-3-em-4-carbonsäure (Cefprozil) über einem Umsatz mit Aceton . 45 und anschließender Rückspaltung zum Wirkstoff vom unerwünschten trans-isomeren befreit. In der GB-A-2 173 798 wird zwar in den Ansprüchen auch das Hydrochlorid Von 7-ß-Amino-3-((Z)-1-propen-1-yI]-3-cephem-4-carbonsäure beansprucht, die Verbindung wird aber entsprechend den Beispielen 7 und 8 nicht erhalten, ln den Beispielen 7 und 8 wird nur die freie Verbindung 7-ß-Amino-3-(i -propen-1 yl)-3-cephem-4-carbonsäure als cis/trans Gemisch isoliert. Nachdem bei der Isolierung von 7-/8-Amino-3-(1 -propen-1 -yl)-3-so cephem-4-carbonsäure die Isomeren nicht getrennt werden, wird das Isomerenverhältnis nach GB-A-2 173 798 in den der Isolierung vorgehenden Stufen festgelegt. Eine chromatographische Reinigung ist technisch zu kostenintensiv, eine Reinigung über chemische Derivierung an der Endverbindung naturgemäß die teuerste Variante.
Kostengünstiger ist die Herstellung des relativ isomerenfreien Zwischenproduktes, nämlich der 7-55 Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure. Die dazu notwendige Olefinisierungsreaktion läuft aber nur unbefriedigend selektiv zu der gewünschten cis-Verbindung ab. In der AT-PS 392 072 wird beispielsweise 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester. Hydrochlorid nach der Wittlgreaktion als Zwischenstufe zum Antibiotikum Cefprozil als maximal 90/10 cis/trans-Gemisch erhalten. 2
AT 399 876 B
Daraus wird durch Esterspaltung 7-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Anteil an trans-isomerem von 9,7% hergestellt. In Beispiel 4 beträgt das Verhältnis cis/trans 83/17. In der EPS 292 806 wird 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure mit einem maximalen cis/trans-Verhältnis von 91/9 hergestellt. Eine weitere Aufreinigung ist auf der Stufe dieses zentralen Zwischenproduktes nicht beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Verbesserung des cis/trans-Verhältnisses dieses zentralen Zwischenproduktes, bzw. eine Methode, um fehlgeleitete Chargen an 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäuren mit zu hohem trans Anteil ohne aufwendige Chromatographieschritte in trans-arme Produkte überzuführen. Die Erfindung beinhaltet eine einfache und effiziente Methode zur Abreicherung von 7-Amino-3-[(E)-1'propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure in 7-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-car-bonsäure über das neue Hydrochlorid der Verbindung der Formel I.
Wird ein Gemisch aus cis und trans 7-Amino-3-(l-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure aus Wasser durch Lösen im Alkalischen oder Sauren und anschließendes Ausfällen durch pH-Stellen um den isoelektrischen Punkt umgefällt, tritt keine Verbesserung, eher eine Verschlechterung des cis/trans-Verhältnisses auf. Überraschenderweise hingegen läßt sich über das kristalline Hydrochlorid der 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure das cis/trans-Verhältnis wesentlich verbessern. Die Abreicherungsraten an unerwünschter trans-Verbindung betragen bis zu 7%.
Die Bildung des Hydrochlorids kann in protischem sowie aprotischem Medium vorgenommen werden. Arbeitet man in wäßrigem System, so löst man das cis/trans-Gemisch der 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure in Wasser durch Zugabe von Salzsäure und fällt das Hydrochlorid durch Zugabe eines organischen Antilösungsmittels aus. Ais organische Antilösungsmittel eignen sich besonders organische Nitrile, wie Acefonitril, es können aber auch Ketone, z.B. Aceton,' oder Alkohole, z.B. Methanol oder Ethanol, Ether, z.B. tert.Butylmethylether, Diethlylether oder Tetrahydrofuran, verwendet werden. Arbeitet man in praktisch wasserfreiem System, löst man das cis/trans-Gemisch konzentriert in einem der oben genannten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit wasserfreier Salzsäure und verdünnt dann mit einem der oben erwähnten Lösungsmittel oder einem Ether, wobei das kristalline cis-angereicherte Produkt auskristallisiert.
Nach einer anderen Variante kann das Hydrochlorid der Formel I in einem Alkohol, beispielsweise in Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder in Wasser suspendiert bzw. gelöst und nach Einstellung des Löslichkeitsproduktes des cis- bzw. trans-isomeren reisoliert oder durch Zugabe eines der oben erwähnten Antilösungsmittel erneut kristallisiert werden, wobei wiederum eine deutliche Verbesserung des cis/trans-Verhältnisses zugunsten des gewünschten cis-lsomeren eintritt.
Das auf diese Art im cis/trans-Verhältnis stark verbesserte Hydrochlorid kann anschließend auf konventionelle Weise, z.B. durch pH-Korrektur in Wasser auf den ungefähren isoelektrischen Punkt, wieder in das freie Zwitterion überfuhrt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 1. Herstellung von E-abgereichertem 7-ΑΜΐϊηο-3-[(Ζ)-1-ρΓορΘη-1-γΙ]·3·οβρ1ιβπι-4-θ3Γ0οη8Μυ-re.Hydrochlorid
Beispiel 1a)
Ein Gemisch aus 15 ml 5 N HCl in Methanol und 30 ml Acetonitril wird mit Eiswasser gekühlt. In die Lösung werden 15 g 7-Amino-3-(1-propen-1-yi)-3-cephem-4-carbonsäure (cis/trans-Verhältnis = 85,4/14,6) eingetragen. Nach 5 Minuten Rühren wird eine Lösung erhalten. Das Käitebad wird entfernt und die Lösung langsam innerhalb 30 Minuten mit 300 ml Acetonitril tropfenweise verdünnt. Nach Zugabe von ca. 70 ml Acetonitril wird mit 7-Amino-3-(1-propen-1-yi)-3-cephem-4-carbonsäure. Hydrochlorid angeimpft. Die entstehende Kristallsuspension wird eine weitere Stunde unter Eiskühlung gerührt. Das Produkt wird über eine Nutsche isoliert, zweimal mit je 40 ml Acetonitril gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Auswaage: 14,1 g Verhältnis cis/trans = 89,9/10,1
Beispiel 1b) 10 ml Acetonitril und 5 ml wäßrige konz. HCl werden mit Eiswasser gekühlt und unter Rühren 5 g 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure mit einem cis/trans-Verhältnis von 85,4/14,6 eingetragen. Nach ca. 20 Minuten wird eine Lösung erhalten. Die Lösung wird langsam mit 100 ml Acetonitril versetzt. 3
AT 399 876 B wobei nach 30 ml Acetonitril mit dem Hydrochlorid der 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure angeimpft wird. Die entstehende Kirstallsuspension wird nach beendeter Acetonitrilzugabe eine weitere Stunde unter Eiskühlung nachgerührt und anschließend abfiltriert. Das Hydrochlorid wird anschließend zweimal mit je 15 ml Acetonitril gewaschen und getrocknet.
Auswaage: 3,4 g Verhältnis cis/trans = 92,5/7,2
Beispiel 1c) 1 g 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure. Hydrochlorid mit einem cis/trans-Verhältnis von 89,1/10,1 wird mit 2 ml Methanol versetzt, wobei kurzfristig eine Lösung entsteht. Rasch tritt wiederum Kristallisation ein. Die Suspension wird langsam mit 20 ml Acetonitril versetzt. Die Kristallsuspension wird noch 1 Stunde unter Eiskühlung nachgerührt und anschließend filtriert. Das Produkt wird zweimal mit je 5 ml Acetonitril gewaschen und getrocknet.
Auswaage 0,6g
Verhältnis cis/trans = 95,5/4,5 Beispiel 1d)
Je 1 g 7-Amlno-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure. Hydrochlorid mit einem cis/trans-Verhältnis von 89,9/10,1 werden in 2 ml Methanol, Ethanol und Isopropanol suspendiert. Nach einstündigem Rühren unter Eiskühlung wird der Feststoff in üblicher Weise isoliert und getrocknet. cis/trans-Verhältnis: a) Methanol 97,2/2,8 b) Ethanol 91,1/8,9 c) Isopropanol 92,5/7,5 2. Überführung von 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure. Hydrochlorid in 7-Amino-3-{1 -propen-1 -yl)-3-cephem-4-carbonsäure 2 g 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure. Hydrochlorid mit einem cis/trans-Verhältnis von 89,9/10,1 werden in 20 ml Wasser eingetragen. Der pH-Wert der Suspension beträgt 0,9. Die Suspension wird vorsichtig mit 2 N NaOH auf pH 3,5 gestellt Die Suspension wird 1 Stunde unter Eiskühlung nachgerührt, das Produkt abfiltriert und zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Auswaage: 1,7 g
Verhältnis cis/trans = 89,7/10,3 3, Vergleichende Abreicherungsversuche durch Umfallen von 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-ce-phem-4-carbonsäure
Beispiel 3a) 3 g 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure mit einem cis/trans-Verhältnis von 85,4/14,6 werden in 30 ml Wasser suspendiert. Unter Eiskühlung werden ca. 6 ml HCl konz bis zur Lösung zugegeben. Anschließend wird der pH-Wert mit 5 N NaOH sorgfältig ohne externe Kühlung auf pH 3,5 gestellt. Die Kristallsuspension wird dann 1 Stunde unter Eiskühlung nachgerührt, das Produkt abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Auswaage: 2,8 g
Verhältnis cis/trans = 84,5/15,5
Beispiel 3b) 3 g 7-Amino-3-(1 -propen-1 -yl)-3-cephem-4-carbonsäure mit einem cis/trans-Verhältnis von 82,6/17,6 werden in 50 ml Wasser suspendiert. Unter Rührung wird 5 N NaOH (ca. 2,5 ml) bis zur Lösung zugesetzt (pH 8,7). Der pH wird anschließend vorsichtig mit 1/1 verdünnter HCI-konz auf pH 3,5 gestellt. Dir 4

Claims (3)

  1. AT 399 876 B Kristallsuspension wird noch 1 Stunde unter Eiskühiung nachgerührt und anschließend wie unter 3a) beschrieben isoliert und getrocknet. Auswaage: 2,9 g Verhältnis cis/trans = 81,8/18,2 s Patentansprüche 1. Verfahren zur Abreicherung von 7-Amino-3-[(E}-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure in Gemischen von 7-Amino-3-[(Z)-1 -propen-1 -yl]-3-cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-3-[(E)-1 -propen-1 -y l]-3-ce-10 phem-4-carbonsäure über das kristalline Hydrochlorid der 7-Amino-3-[(Z)-1 -propen-1 -yl]-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
    COOH I 15 20 dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch der beiden Isomeren als freie Basen in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit Salzsäure in das Hydrochlorid der Verbindung der Formel I überführt oder Z/E Gemische der Formel I in einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch umfällt bzw. von EJZ Gemischen der Formel I in Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen das 25 Löslichkeitsprodukt einstellt, und gegebenenfalls anschließend durch pH-Korrektur wiederum die freie . Base hersteilt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein Nitril, wie Acetonitril, einen Alkohol, wie Methanol, Ethanol, eines der isomeren Propanole oder Butanole, ein so Keton, wie Aceton, oder einen Ether, wie Diethylether, tert.Butylmethylether oder Tetrahydrofuran, verwendet, oder Gemische der genannten Lösungsmittel, und wasserfrei oder in wasserhältigen Systemen arbeitet.
  3. 3. Kristallines 7-Amino-3-[(Z)-1 -propen-1 -y!]-3-cephem-4-carbonsäure. Hydrochlorid. 35 40 45 50 5 55
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