DE69233221T2

DE69233221T2 - Verfahren zur Reinigung von einem 3-Cephem-4- Carbonsäurederivat

Info

Publication number: DE69233221T2
Application number: DE69233221T
Authority: DE
Inventors: Johannes Ludescher; Bernhard Prager; Siegfried Wolf
Original assignee: Biochemie GmbH
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1992-02-05
Filing date: 1992-12-21
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2012-12-22
Also published as: KR100303862B1; EP1029864A1; DE69233221D1; EP1029864B1; ES2208181T3; ATE250614T1; ATA19192A; AT399876B

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Erniedrigung der Menge des E-(trans)Isomers in der Z/E-(cis/trans) 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure der Formel I
Das Z-Isomer der 7-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure der Formel Ia
ist ein zentrales Zwischenprodukt für die Herstellung hochwirksamer Breitbandantibiotika, wie beispielsweise Cefprozil und BAY v 3522 der Formeln
Es ist bekannt, dass die Z-(oder cis)Konfiguration die Charakteristik ist, welche den vorteilhaften antibakteriellen Bereich bestimmt. Demnach ist eine Wirksubstanz mit dem kleinst möglichen Anteil an E-(oder trans-)Isomer für eine optimale Wirksamkeit erwünscht. Gemäß der US Pharmacopeia sollte beispielsweise das unerwünschte E-Isomer im Cefprozil nicht über 11% hinaus gehen.
Syntheseverfahren zur Herstellung dieser Antibiotika ergeben die Z-Isomeren im allgemeinen im Gemisch mit E-Isomeren.
Während der Synthese der Doppelbindung aus dem entsprechenden Cephalosporinkern mittels einer Wittig-Reaktion mit Acetaldehyd kann das Verhältnis von Z- zu E-Isomeren nur in einem unbefriedigendem Ausmaß in die gewünschte Richtung gelenkt werden. In GB 2 135 305 A wird beispielsweise die Herstellung von Cefprozil ausgehend von 7-[D-2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester beschrieben, wobei im Verfahren 8 dieser Druckschrift das trans-Isomer durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie abgetrennt wird.
Gemäß US 4 727 070 A wird ein Z/E-Gemisch von 7-[D-2-Amino-2-(Z- und E)-1-(propen-1-yl]ceph-3-em-4-carbonsäure (Cefprozil) von unerwünschtem E-Isomer befreit durch Umsetzung mit Aceton und anschließende Rückspaltung zur aktiven Substanz. Eine Reinigung eines am stärksten fortgeschrittenen Zwischenprodukts durch Chromatographie ist aufwändig, und eine Reinigung durch chemische Derivatisierung des Endprodukts ist natürlich die aufwändigste Variante.
Weniger aufwändig ist die Herstellung des relativ an Isomer freien Zwischenprodukts, nämlich der 7-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure. Die notwendige Olefinisierungsreaktion kann dabei jedoch nicht ausreichend selektiv zur gewünschten Z-Verbindung fortschreiten. So wird beispielsweise gemäß GB 2 173 798 A oder ähnlich gemäß US 4 694 079 A das 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylesterhydrochlorid bei einer Wittig-Reaktion als ein maximal 90/10 Z/E-Gemisch als Zwischenstufe zum Antibiotikum Cefprozil erhalten. durch Esterspaltung dieser Verbindung erhält man 7-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Anteil an E-Isomer von 9,7%. Gemäß Verfahren 8 von GB 2 173 798 A beträgt das Verhältnis von Z/E 83/17. Gemäß EP 0 292 806 A wird 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure mit einem maximalen Verhältnis von Z/E von 91/9 gebildet. Eine weitere Reinigung dieses zentralen Zwischenprodukts wird an dieser Stufe nicht beschrieben.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Z/E 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure der Formel I mit einem zu hohen E-Anteil umgewandelt werden kann zu einer Verbindung der Formel I mit einem niedrigen E-Gehalt über das Hydrochlorid der Verbindung der Formel I.
Insbesondere betrifft die Verbindung ein einfaches und effizientes Verfahren zur Depletion von 7-Amino-3-[(E)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure in Z/E-Gemischen von 7-Amino-3-[1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure durch a) Bildung des Hydrochlorids der Formel I'
worin die Propenylgruppe die Z- und E-Konfiguration hat, aus einer Verbindung der Formel I und Chlorwasserstoffsäure in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch, in welchem die Z- und E-Isomeren der Formel I' unterschiedliche Solubilitäten haben, oder
Solubilisation wenigstens eines Teils des 7-Amino-3-[(E)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorids in Z/E-Gemischen der Verbindung der Formel I' in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch, in welchem die Z- und E-Isomeren unterschiedliche Solubilitäten haben, und Gewinnung des angereicherten Z-Isomers der Formel I' und durch optionale Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel I' in die freie Verbindung der Formel I mit einer reduzierten Menge an E-Isomer durch Einstellung des pH-Wertes.
Die Stufe a) der Bildung des Hydrochlorids wird in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch durchgeführt, in welchem die Z- und E-Isomeren der Formel I' unterschiedliche Solubilitäten haben.
Das Hydrochlorid der Formel I' kann sowohl in einem protischen als auch in einem aprotischen Medium gebildet werden. Bei einem Arbeiten in einem wässrigen System wird das Z/E-Gemisch der Verbindwig der Formel I in Wasser oder in einem wässrigen organischen Lösemittel, wie wässrigem Alkohol, beispielsweise Isopropanol, wässrigem Aceton oder Acetonitril, durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäwe gelöst und aus dieser Lösung das Hydrochlorid dann durch Zusatz eines organischen Gegenlösemittels gefällt. Hierzu geeignete organische Lösemittel sind insbesondere organische Nitrile, wie Acetonitril, Ketone, wie Aceton, Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, eines der isomeren Propanole oder Butanole, Ether, wie tert.-Butylmethylether, Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder Ester, wie Ethylacetat oder Isopropylacetat, oder Gemische hiervon. Beim Arbeiten in einem praktisch wasserfreien System wird das Z/E-Gemisch der Formel I in konzentrierter Form in einem Alkohol, wie Methanol oder Isopropanol, mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäwe gelöst und die Lösung dann mit einem der oben erwähnten Gegenlösemittel verdünnt, wodurch das kristalline Produkt, welches an Z-Isomer angereichert ist, auskristallisiert.
Nach einer anderen Variante wird das Hydrochlorid der Formel I' in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch suspendiert oder gelöst, in welchem das E-Isomer von 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid besser löslich ist als das entsprechende Z-Isomer. Hierzu geeignete Lösemittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder ein Sulfon, wie Sulfolan. Im Anschluss daran wird die Ausfällung eingeleitet beispielsweise durch Einstellung des Solubilitätsprodukts des Z- oder E-Isomers optional durch Zugabe eines Gegenlösemittels der oben erwähnten Art, wodurch man das Hydrochlorid der Verbindung der Formel I' mit einer erniedrigten Menge an E-Isomer erhält.
Das hierbei erhaltene Hydrochlorid, welches bezüglich seines Z/E-Verhältnisses verbessert ist, kann dann in herkömmlicher Weise wieder in die Verbindung der Formel I umgewandelt werden, beispielsweise durch Einstellungg des pH-Wertes in Wasser auf etwa den isoelektrischen Punkt.
Wird ein Gemisch aus Z und E von 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure der Formel I in Wasser in einer Alkalie oder einer Säure gelöst und daraus dann erneut ausgefällt durch Einstellung des pH-Wertes auf den isoelektrischen Punkt, dann kommt es hierdurch zu keiner Verbesserung, sondern vielmehr einer Verschlechterung des Z/E-Verhältnisses (siehe Vergleichsversuche in den Beispielen 11a und 11b). Dagegen ergibt sich durch Verwendung des kristallinen Hydrochlorids von 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure der Formel I' überraschenderweise eine beachtliche Verbesserung des Z/E-Verhältnisses. Die Depletionsraten an unerwünschter E-Verbindung betragen bis zu 7%.
Nach den hierin beschriebenen Verfahren können Verbindungen der Formel I' hergestellt werden, die unterschiedliche Mengen an Z/E-Isomeren enthalten, beispielsweise Verhältnisse von 91 : 9 oder darunter, 92 : 8 oder darunter, zweckmäßigerweise 94 : 6 oder darüber, oder 95 : 5 oder darunter, 97 : 3 oder darunter oder 99 : 1 oder darunter.
Das kristalline Hydrochlorid der Formel I' ist neu und bildet daher ebenfalls einen Teil der Erfindung. Das Hydrochlorid der Formel I' mit einem Z/E-Verhältnis von wenigstens 91 : 9 oder darunter ist ebenfalls neu und bildet somit wiederum einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Das Verfahren a) eignet sich für eine industrielle Anwendung.
In den folgenden Beispielen, durch welche die vorliegende Erfindung eingehender beschrieben wird, ohne deren Schutzumfang in irgendeiner Weise zu beschränken, verstehen sich alle Temperaturen in °C.
In diesen Beispielen wird die folgende Abkürzung verwendet:
PACA = 7-Amino-3-[(Z/E)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure
1. Herstellung von an E depletiertem 7-Amino-3-[(Z/E)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid
[Verfahren a]
Beispiel 1a)
Ein Gemisch aus 15 ml 5 N HCl in Methanol und 30 ml Acetonitril wird in Eiswasser gekühlt, worauf in diese Lösung 15 g PACA (Z/E-Verhältnis = 85,4/14,6) eingeführt werden. Nach 5 min langem Rühren erhält man eine Lösung. Hierauf wird das Kühlbad entfernt und die Lösung im Verlauf von 30 min langsam durch tropfenweise Zugabe von 300 ml Acetonitril verdünnt. Nach Zugabe von etwa 70 ml Acetonitril wird die Lösung mit PACA-Hydrochlorid angeimpft. Die erhaltene Kristallsuspension wird eine weitere Stunde unter Kühlung mit Eis gerührt. Das entstandene Produkt wird durch einen Saugfilter isolier, zweimal mit jeweils 40 ml Acetonitril gewaschen und in einer Trockenkammer unter Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 14,1 g

Chlorid: 12,8%

Z/E-Verhältnis: 89,9/10,1
Beispiel 1b)
Man kühlt 10 ml Acetonitril und 5 ml wässrige konzentrierte HCl mit Eiswasser und führt dann unter Rühren 5 g PACA mit einem Z/E-Verhältnis von 85,4/14,6 ein. Nach etwa 20 min wird eine Lösung erhalten. Die Lösung wird langsam mit 100 ml Acetonitril vermischt und dann nach Zugabe von 30 ml Acetonitril mit dem Hydrochlorid von PACA angeimpft. Nach vollständiger Zugabe des Acetonitrils wird die erhaltene Kristallsuspension eine weitere Stunde unter Kühlung mit Eis gerührt und anschließend filtriert. Das Hydrochlorid wird hierauf zweimal mit jeweils 15 ml Acetonitril gewaschen und dann getrocknet.

Ausbeute: 3,4 g

ZJE-Verhältnis: 92,8/7,2
Beispiel 1c)
Man behandelt 1 g PACA-Hydrochlorid mit einem Z/E-Verhältnis von 89,1/10,1 mit 2 ml Methanol, wodurch kurz eine Lösung erhalten wird, aus der es rasch zu einer Rekristallisation kommt. Die Suspension wird langsam mit 20 ml Acetonitril vermischt. Die Kristallsuspension wird eine weitere Stunde unter Kühlung mit Eis gerührt und dann filtriert. Das Produkt wird zweimal mit jeweils 5 ml Acetonitril gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 0,6 g

Z/E-Verhältnis: 95,5/4,5
Beispiel 1d)
Man suspendiert 1 g PACA-Hydrochlorid mit einem Z/E-Verhältnis von 89,9/10,1 in jeweils 2 ml Methanol oder Ethanol oder Isopropanol. Nach Rühren während 1 Stunde und Kühlung mit Eis wird die feste Substanz in üblicher Weise isoliert und getrocknet.

Z/E-Verhältnis:

a) Methanol 97,2/2,8

b) Ethanol 91,1/8,9

c) Isopropanol 92,5/7,5
2. Umwandlung von 7-Amino-3-[(Z/E)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid zur 7-Amino-3-[(Z/E)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure
Beispiel 2
Es werden 2 g PACA-Hydrochlorid mit einem Z/E-Verhältnis von 89,9/10,1 in 20 ml Wasser eingeführt. Der pH-Wert der Suspension beträgt 0,9. Die Suspension wird sorgfältig mit 2 N NaOH auf pH 3,5 eingestellt. Die Suspension wird eine weitere Stunde unter Kühlung mit Eis gerührt, worauf das Produkt abfiltriert, zweimal mit jeweils 5 ml Wasser gewaschen und getrocknet wird.

Ausbeute: 1,7 g

Z/E-Verhältnis: 89,7/10,3
11. Vergleichsversuche zur Depletion durch Auflösung und erneute Fällung von 7-Amino-3-(1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure
Beispiel 11a)
Man suspendiert 3 g PACA mit einem Z/E-Verhältnis von 85,4/14,6 in 30 ml Wasser. Unter Kühlung mit Eis gibt man hierzu dann 6 ml konzentrierte HCl bis eine Lösung erhalten ist. Der pH-Wert dieser Lösung wird dann durch vorsichtige Zugabe von 5 N NaOH ohne äußere Kühlung auf pH 3,5 eingestellt. Die Kristallsuspension wird 1 Stunde unter Kühlung mit Eis gerührt, worauf das Produkt abfiltriert, zweimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen und unter Vakuum in einer Trockenkammer getrocknet wird.

Ausbeute: 2,8 g

Z/E-Verhältnis: 84,5/15,5
Beispiel 11b)
Man suspendiert 3 g PACA mit einem Z/E-Verhältnis von 82,6/17,6 in 50 ml Wasser. Dieser Ansatz wird dann mit 5 N NaOH (etwa 2,5 ml) versetzt und solange gerührt, bis eine Lösung erhalten ist (pH 8,7). Sodann wird der pH-Wert durch vorsichtige Zugabe von konzentrierter HCl unter Verdünnung auf ein Verhältns von 1/1 auf pH 3,5 eingestellt. Die Kristallsuspension wird eine weitere Stunde unter Kühlung mit Eis gerührt und dann wie im Beispiel 3a beschrieben isoliert und getrocknet.

Ausbeute: 2,9 g

Z/E-Verhältnis: 81,8/18,2

Claims

Verfahren zur Depletion von 7-Amino-3-[(E)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure in Gemischen aus 7-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-3-[(E)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure, durch Bildung des Hydrochlorids der Verbindung der Formel I'
worin die Propenylgruppe die Z- und E-Konfiguration hat, aus der Verbindung der Formel I
worin die Propenylgruppe die Z- und E-Konfiguration hat, mit Chlorwasserstoffsäure in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch, in welchem die Z- und E-Isomeren der Formel I' unterschiedliche Solubilitäten haben, oder durch Solubilisation wenigstens eines Teils des 7-Amino-3-[(E)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorids in Z/E Gemischen der Verbindung der Formel I' in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch, in welchem die Z- und E-Isomeren unterschiedliche Solubilitäten haben, und durch Gewinnung des angereicherten Z-Isomers der Formel I' und durch optionale Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel I' in die freie Verbindung der Formel I mit einer reduzierten Menge an E-Isomer durch Einstellung des pH-Wertes.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die an Z-Isomer angereicherte Verbindung der Formel I' aus der Lösung durch Einstellung des Solubilitätsproduktes durch optionalen Zusatz eines Gegenlösemittels gewonnen wird.
Verwendung einer Verbindung der Formel I' in einem Verfahren zur Depletion von 7-Amino-3-[(E)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure in Gemischen aus 7-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-3-[(E)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 1.