DE1933187B2 - Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7-AminocephalosporansäureInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure durch Isolierung von
Cephalosporin C aus einer Fermentationsbrühe und Deacylierung.
7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) ist ein sehr wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung einer
Vielzahl halbsynthetischer antibakterieller Cephalosporansäuremittel. Wegen der Unmöglichkeit der
Totalsynthese von 7-ACA in großem Maßstab erfolgt deren Herstellung in technischem Maßstab durch
chemischen Abbau natürlich vorkommender Cephalosporansäuren, beispielsweise durch chemischen Abbau
von Cephalosporin C, das durch Gärung erzeugt wird. Die Hauptmenge der 7-ACA wird aus Cephalosporin C
hergestellt, vgl. US-PS 30 93 638.
In der FR-PS 13 94 820 ist zwar beschrieben, daß man
zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure auch Cephalosporin C in Form seines Natriumsalzes mit dem
Chlorameisensäurebenzylester umsetzen kann, wobei man das N-Carbobenzoxy-cephalosporin C erhält, das
dann nach Umsetzung zum Dibenzylester hydrolysiert wird, diese Arbeitsweise setzt jedoch voraus, daß das
Cephalosporin C bereits in reiner Form vorliegt.
Die Herstellung von 7-ACA durch derzeit verfügbare Methoden ist von der Gärung bis zu der chemischen
Aufspaltung des Cephalosporin C mit Schwierigkeiten behaftet. Niedrige Ausbeuten an 7-ACA haben bisher
den Einzug dieser Verbindung in die Antibiotika-Therapie erschwert.
Cephalosporin C ist durch eine Aminosäurefunktion in der Seitenkette charakterisiert. Die Aminosäure liegt
in Form eines Zwitterions in wäßriger Lösung vor und ist als solche in Wasser sehr gut löslich. Wegen der stark
ionischen Natur ist es äußerst schwierig, die Verbindung durch Lösungsmittelextraktion aus der Kulturbrühe
abzutrennen. Die derzeit nach der US-PS 30 94 527 geübte Abtrennmethode besteht in der Adsorption des
rohen Cephalosporin C aus der Kulturbrühe auf ein geeignetes Adsorptionsmittel, beispielsweise Aktivkohle
oder ein Ionenaustauscherharz, worauf sich eine 6.' Eluierung, Konzentrierung und Ausfällung am isoelektrischen
Punkt oder Salzbildung anschließt. Der geringe Wirkungsgrad, der mit der Kompliziertheit einer jeden
Stufe dieses Verfahrens einhergeht erschwert die Herstellung der 7-Aminocephalosporansäure.
Die Hauptmenge der 7-ACA wird durch partielle Zersetzung von Cephalosporin C oder dessen Derivaten
durch chemische Methoden hergestellt (vgL die US-Patentschriften 31 24 576, 31 88 311 und 32 34 223).
Bei der Durchführung der meisten bekannten Methoden werden Ausbeuten erzielt, die für eine Durchführung
in technischem Maßstab zu niedrig sind. Ferner muß bei der Durchführung dieser Methoden als Ausgangsmaterial
eine gereinigte Form von Cephalosporin C verwendet werden, die schwierig zu erhalten
ist
Es besteht daher ein Bedürfnis nach einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der eingangs genannten Art bereitzustellen, bei
dem unter Vermeidung der Nachteile des Standes der Technik gute Ausbeuten an 7-ACA erhalten werden,
ohne daß das in der Kulturbrühe enthaltene Ausgangs-Cephalosporin C aufwendigen Reinigungsoperationen
unterzogen werden muß.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) eine von gegebenenfalls enthaltenem Cephalosporin
N in an sich bekannter Weise befreite, filtrierte Cephalosporin C-haltige Kulturbrühe bei
einem pH-Wert von 7 bis 9 und einer Temperatur unterhalb 4O0C mit wenigstens 2 Mol eines Isocyanates
der allgemeinen Formel
R-N=C=O
oder eines Halogenformiats der allgemeinen Formel
X—CO-OR
worin
R eine niedrige Alkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
-(CH2),
darstellt, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, falls der Rest B in der nachstehenden
allgemeinen Formel für —OR steht, und 0 bis 6 bedeutet, falls B für -NHR steht, und die
Substituenten R2 und R3, die gleich oder verschieden
sind, Wasserstoff-, Chlor-, Bromoder Fluoratome, Nitrogruppen, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen bedeuten,
und
X für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht,
X für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht,
pro Mol Cephalosporin C umsetzt, die Reaktionsmischung
mittels eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels bei einem pH-Wert von 1 bis 3 extrahiert, das erhaltene
Produkt gegebenenfalls in ein Metall- oder Aminsalz überführt, und
b) die in Stufe a) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
H OH
I Ii I s
MO2C- C—(CH,)3—C— Ν—ι {*} O
ι Μ (|
NH O=J N J—CH,—O—C—CH3
I Y
C=O
CO2M
worin B eine Gruppe der allgemeinen Formel -NHR oder —OR ist, und M ein Wasserstoff a torn
oder ein Metall- oder Aminkation ist, in an sich bekannter Weise mit einer Silylverbindung der
allgemeinen Formeln IV oder V
R4
Si
R4 NH
\l
Si
Si
IV4 1
(HN
I /
Si
I /
Si
(IV)
R4/
oder
R6-Si-X
R7
R7
(V)
worin Rs, Rb und R7 ein Wasserstoff- oder Haiogenatom,
eine Niedrigalkyl-, Halogen-(niedrig)-alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten und wenigstens
einer der Substituenten R5, R6 und R7 eine andere Bedeutung als ein Halogen- oder Wasserstoffatom
hat, R4 eine Niedrigalkylgruppe darstellt, m 1 oder 2
ist und X für ein Haiogenatom oder
— N
steht, wobei Rs ein Wasserstoffatom oder eine
Niedrigalkylgruppe ist und R9
R5
R7
darstellt,
oder einem Trialkylsilylacetamid oder bis-Trialkylsilylacetamid
unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines tertiären Amins in einem inerten Lösungsmittel
umsetzt, den erhaltenen Silylester mit wenigstens Mol Phosphorpentachlorid pro Mol des Silylesters in
einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins bei einer Temperatur unterhalb O0C
reagieren läßt, darauf das erhaltene Iminohalogenid unter wasserfreien Bedingungen mit einem Alkohol bei
Temperaturen zwischen ungefähr -40° bis -7O0C umsetzt, den erhaltenen Iminoether dann unter sauren
Bedingungen der Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft und die gebildete /-Aminocephalosporansäure nach
Einstellen des pH-Werts der Mischung auf den isoelektrischen Punkt durch Filtrieren abtrennt.
Bei der Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man wenigstens 2 Mol dec Acylierungsmittels
pro Mol Cephalosporin C, vorzugsweise 2 bis 10 Mol Acylierungsmitte! pro Mol Cephalosporin C,
insbesondere 5 bis 8 MoI, z. B. ungefähr 6 Mol Acylierungsmittel pro Mol Cephalosporin C. Besonders
günstig ist ein pH von ungefähr 8 und eine Temperatur zwischen -5 und 200C, z.B. 0 bis 15°C, insbesondere
30 0 bis 5°C.
In Stufe a) extrahiert man nach der Umsetzung mit dem Isocyanat oder Halogenforrniat unter Verwendung
eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Methylisobutylketon,
Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan, Butanol oder Äthylacetat, wobei es jedoch besonders günstig ist.
Methylisobutylketon einzusetzen, wenn B für —OR steht, und n-Butanol, wenn B für -NHR steht, wobei es
besonders günstig ist, die Extraktion bei einem pH von ungefähr 2 durchzuführen.
Unter dem Begriff »(niedrig)Alkyl« soll erfindungsgemäß eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
verstanden werden, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder
n-Pentyl, wobei Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und Isobutyl bevorzugt werden. Unter
»(niedrig)Alkoxy« und »Halogen(niedrig)alkyl« sollen ebenfalls Gruppen verstanden werden, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome
enthalten.
Die Gärung des Schimmelpilzes, der als Cephalosporium bekannt ist, oder eines Mt'tanten dieses
Schimmelpilzes erzeugt eine Mischung von Verbindungen, wobei Cephalosporin C überwiegt und kleinere
Mengen an Cephalosporin N (nunmehr als ein Penicillin bekannt) vorliegen. Cephalosporin C ist säurestabil,
während dies bei Cephalosporin N nicht der Fall ist. Daher ist es vor der Umsetzung der Kulturbrühe mit
einem Halogenformiat in situ eventuell ebenfalls erzeugtes Cephalosporin N zu zerstören. Dies erfolgt
bo durch Ansäuern auf einen pH von ungefähr 2 unter
Verwendung einer Mineralsäure, wie beispielsweise Ci.lorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure,
worauf sich eine Inkubationsperiode von 2 bis 20 Stunden anschließt. Die Kulturbrühe kann vor oder
nach der Ansäuerung oder Inkubation filtriert werden.
Anschließend an diese Stufe wird die Filtrat-Kultur-
brühe. welche das Cephalosporin C enthält, auf einen
dH von 7 bis 9 eingestellt. Die DH-Einstellune erfolet
durch Zugabe einer Alkalibase, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Das Volumen der hergestellten Brühe wird durch die Zugabe von Aceton ungefähr um 25% erhöht. Das
Acylierungsmittel wird dieser Lösung unter Rühren zugesetzt, und zwar in einer Menge von wenigstens 2
und vorzugsweise 2 bis 10 Mol des Acylierungsmittels pro Mol Cephalosporin C (die Konzentration der Brühe
wird im voraus bestimmt). Der pH wird während der langsamen Zugabe konstant gehalten, und zwar auch
noch während einer Zeitspanne von wenigstens 30 Minuten nach der Zugabe. Die Temperatur der Brühs wird
während dieser Zeit unterhalb 4C1C und vorzugsweise
bei 0 bis I5°C gehalten. Die Reaktion ist gewöhnlich
1 Stunde nach erfolgter Zugabe beendet.
Ein halbes Volumen eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels wird zugesetzt,
zweckmäßig Methylisobutylketon (MIBK), falls das Mittel ein Halogenformiat (z. B. ein Chlorformiat, beispielsweise
Isobutylchlorformiat) ist, und n-Butanol, falls das Mittel ein Isocyanat ist. Der pH wird auf 1 bis 3 und
vorzugsweise 2 eingestellt. Die Mischung wird gerührt, worauf die organische Lösungsmittelphase, welche das
Cephalosporin C-Derivat III enthält, gesammelt wird.
Die organische Lösung wird im Vakuum auf ungefähr '/3 ihres ursprünglichen Volumens bei einer Temperatur
von nicht mehr als 40° C konzentriert. Das Konzentrat wird auf ungefähr 20 bis 30° C abgekühlt, worauf das
Natriumsalz des Cephalosporin-Derivats III durch Zugabe eines leichten Überschusses an Natrium-2-äthylhexanoat,
aufgelöst in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise MIBK oder n-Butanol, ausgefällt wird.
Die Mischung wird 3 bis 4 Stunden lang auf 0 bis 50C abgekühlt, worauf das feste Natriumsalz des Derivats III
durch Filtrieren gesammelt wird. Der Filterkuchen wird mit kaltem MIBK, anschließend mit η-Hexan, gewaschen.
Das Produkt wird im Vakuum bei ungefähr 250C getrocknet.
In Stufe b) verwendet man günstigerweise Dimethyldichiorsilan
oder Trimethylchlorsilan. Beim tertiären Amin kann es sich beispielsweise um Triethylamin,
Dimethylanilin, Chinolin, Lutidin oder Pyridin handeln. Als inertes Lösungsmittel kann man Methylenchlorid,
Dichloräthan, Chloroform, Tetrachloräthan, Nitromethan,
Benzol oder Diäthyläther nennen.
Bei der Umsetzung mit Phosphorpentachlorid arbeitet man beispielsweise mit einem Molverhältnis
von 2 oder mehr Mol, z. B. 2 bis 3 oder 4 Mol, des Halogenierungsmittels pro Mol Silylester, wobei jedoch
vorzugsweise ungefähr 2 Mol eingesetzt werden, unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel,
wie beispielsweise Methylenchlorid, Dichloräthan, Chloroform, Tetrachloräthan, Nitromethan oder
Diäthyläther, in Gegenwart eines Säure-desaktivierenden tertiären Amins, bei dem es sich z. B. um Triäthylamin,
Trimethylamin, Dimethylanilin, Chinolin, Lutidin oder Pyridin handeln kann, bei Temperaturen unterhalb
00C, z.B. bei -10 bis -6O0C jedoch günstigerweise
im Temperaturbereich von —40 bis —60° C Hierbei erhält man das entsprechende Iminohalogenid
in Lösung.
Dann vermischt man die Lösung des Iminohalogenids mit einem Alkohol, bei dem es sich beispielsweise um
einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einem Phenylalkylalkohol mit 1 bis 7 Alkylkohlenstoffatomen
handeln kann. Hierbei erhält man den entsprechenden Iminoäther in Lösung.
Darauf vermischt man die Lösung des Iminoäthers unter sauren Bedingungen mit Wasser oder einem
Alkohol, insbesondere einem aliphatischen Alkohol, oder,einer Mischung aus einem Alkohol und Wasser, um
die 7-Aminocephalosporansäure zu gewinnen.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden in überraschender Weise sowohl unter Laboratoriumsbedingungen
als auch in technischem Maßstab hohe Ausbeuten erzielt. Die Ausbeuten, die in der Größenordnung
von 50 bis 70% liegen können, werden der Verwendung von Silylestern an den Carboxylgruppen der
Verbindungen der allgemeinen Formel III zugeschrieben. Die Silylester können ohne Produktverlust hergestellt
und.erneut zu der Säure hydrolysiert werden. Der Einsatz von Silylestern vereinfacht das Verfahren, da
der Silylester gleichzeitig mit der Aufspaltung der Doppelbindung der Iminogruppe hydrolysiert, so daß es
überflüssig wird, die 4-Carbonsäureester, welche bei der Durchführung der bisher bekannten Verfahren auftraten,
in einer getrennten Stufe abzuspalten.
Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel III, die eingesetzt werden können, sind beispielsweise
Alkali- und Erdalkalisalze, wie beispielsweise Kalium-, Natrium-, Calcium- und Aluminiumsalze. In Frage
kommen ferner Ammonium- und Aminsalze, vorzugsweise Salze tertiärer Amine, wie beispielsweise Salze
vor. Triäthylamin, Dibenzylamin, Trimethylamin, N-Methylmorpholin,
Pyridin, N-Benzyl-^-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Dihydroabietylamin
sowie N-(niedrig)-Alkylpiperidinen, wie beispielsweise N-Äthylpiperidin. Salze tertiärer Amine
werden bevorzugt.
Die Menge des eingesetzten Säure-desaktivierenden Amins ist vorzugsweise eine solche Menge, welche
ungefähr 75% der gesamten Säuremenge äquivalent ist, die bei der Durchführung des Verfahrens durch das
Halogenierungsmittel und die Halogensilanverbindung, welche mit der Verbindung III reagieren, erzeugt wird.
Silylverbindungen der allgemeinen Formel IV und V, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, sind
beispielsweise folgende:
Trimethylchlorsilan,
Hexamethyldisilazan,
Triäthylchlorsilan,
Methyltrichlorsilan,
Dimethyldichlorsilan,
Triäthylbromsälan,
Tri-n-propylchlorsilan,
Brommethyldimethylchlorsilan,
Tri-n-butylchlorsilan,
Methyldiäthylchlorsilan,
Dimethyläthylchlorsilan,
Phenyldimethylbromsflan,
Benzylmethyläthylchlorsilan,
Phenyläthylmethylchlorsilan,
Triphenylchlorsilan,
Triphenylfluorsilan,
Tri-o-tolylchlorsilan,
Tri-p-dimethylaminophenylchlorsilan,
N-Äthyltriäthylsilylamin,
Hexaäthyldisilazan,
Triphenylsilylamin,
Tri-n-propylsilylamin,
Tetraäthyldimethyldisilazan,
Tetramethyldiäthyldisilazan,
Tetramethyldiphenyldisilazan,
Hexaphenyldisilazan und
Hexa-p-tolyldisilazan.
Die gleiche Wirkung wird durch Hexaalkylcyclotrisilazane oder Octaalkylcyclotetrasilazane erzielt. Andere
geeignete Sicherungsmittel sind ein Trialkylsilylacetamid
und ein bis-Trialkylsilylacetamid.
Eine sehr bedeutsame Stufe zur Erzielung der erfindungsgemäßen hohen Ausbeuten ist die Bildung des
Iminoäthers durch Umsetzung des Iminohalogenids unter wasserfreien Bedingungen mit einem primären
oder sekundären Alkohol bei Temperaturen zwischen ungefähr —40 bis -700C. Temperaturen von mehr als
-4O0C haben eine erhebliche Ausbeuteverschlechterung
zur Folge.
Alkohole, die sich zur Herstellung der Iminoäther aus den Iminohalogeniden verwenden lassen, sind primäre
und sekundäre Alkohole der allgemeinen Formel R10OH, wobei Rio für (A) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol,
n-Butanol, Amylalkohol oder Decanol, (B) Phenylalkyl
mit 1 bis 7 Alkylkohlenstoffatomen, wie beispielsweise Benzylalkohol oder 2-Phenyläthanol-l,(C) Cycloalkyl,
wie beispielsweise Cyclohexylalkohol, (D) Hydroxyalkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
wenigstens 3 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1,6-Hexandiol, (E) Alkoxyalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen,
wie beispielsweise 2-Methoxyäthanol, 2-Isopropoxyäthanol, 2-Butoxyäthanol, (F) Aryloxyalkyl
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in der aliphatischen Kette, wie beispielsweise 2-p-Chlorphenoxyäthanol, (G)
Araloxyalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in der aliphatischen Kette, wie beispielsweise 2-(p-Methoxybenzyloxy)-äthanol
oder (H) Hydroxyalkoxyalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Diglykol,
steht. Mischungen dieser Alkohole sind ebenfalls zur Bildung der Iminoäther geeignet.
Nach der Bildung des Iminoäthers aus dem Iminohalogenid
muß die Iminobildung zur Gewinnung der 7-ACA aufgespalten werden. Dies erfolgt durch milde
Hydrolyse oder Alkoholyse. Ist die Menge des Säuredesaktivierenden tertiären Amins, das zur Durchführung
des Verfahrens verwendet wird, geringer als die Säuremenge, welche durch die Silylierung und Halogenierung
erzeugt wird, dann erfolgt die Spaltung wahrscheinlich gleichzeitig mit der Beendigung der Bildung
des Iminoäthers. War jedoch die Menge des Säure-desaktivierenden Amins größer als die erzeugte Säuremenge,
dann erfordert die Spaltungsstufe die sorgfältige Zugabe einer solchen H+ -Menge, welche zur Bewirkung
der Spaltung erforderlich ist.
Die 7-ACA wird aus der Reaktionsmischung in der Weise abgetrennt, daß der pH der Mischung auf den
isoelektrischen Punkt oder auf einen Wert in der Nähe des isoelektrischen Punktes von 7-ACA eingestellt wird,
worauf die 7-ACA auskristallisiert und durch Filtration gesammelt wird.
Zur Erzielung optimaler Ausbeuten an 7-ACA ist es vorzuziehen, hohe Reaktantenkonzentrationen einzusetzen.
Beispielsweise werden zur Herstellung der SiIyI-ester 20 bis 30% und vorzugsweise 25 Ge\v.-% der Verbindung
III in einem inerten organischen Lösungsmittel suspendiert. Das Silan wird vorzugsweise in einem
Überschuß eingesetzt, d. h. in einem Überschuß von 10
bis 60% über der theoretischen Menge.
Ein Molekül des Cephalosporin C-Derivats III besitzt zwei reaktionsfähige Carboxylgruppen, welche
Silylester zu bilden vermögen. Daher ist zur Durchführung der Silylierungsreaktion 1 Mol der Verbindung
III zwei Äquivalentgewichten gleich.
Wird daher die Verbindung III mit Dichloridmethylsilan
behandelt, dann wird ein Molekül der Verbindung III (zwei Äquivalentgewichte) mit wenigstens
einem Molekül (zwei Äquivalentgewichten) Dichlordimethylsilan behandelt. Wird die Verbindung III mit
Chlortrimethylsilan behandelt, dann wird in ähnlicher Weise ein Molekül der Verbindung III (zwei Äquivalentgewichte)
mit wenigstens zwei Molekülen (zwei Äquivalentgewichten) Chlortrimethylsilan behandelt.
Das Verhältnis der Äquivalente des Silylierungsmittels zur Verbindung III kann z. B. 1:1 betragen, es kann
aber auch beispielsweise im Bereich von 12:1 und 2 :1 liegen.
Dies ermöglicht die Verwendung von Lösungsmitteln, welche nicht absolut trocken sind, da Spurenmengen
an Wasser durch Umsetzung mit überschüssigem Silylierungsmittel entfernt werden. Natürlich hängt die
Menge der erforderlichen Silanverbindung davon ab, ob eine oder beide Carboxylgruppen der Verbindung
III für die Silylesterbildung zur Verfügung stehen. Das Reaktionsschema wird nachstehend angegeben:
Reaktionsschema H OH
HO2C-C—(CH2I3-C—N-
12
NH C=O O
CH2 CH
CH2 CH
/ \ CH3 CH3
O=!
N y—CH2-O-C-CH3
CO2Na
[Base]
(CH3J2-SiCl2
(CH3)->Si
i \
OH OH
Il I Il I
—0—C — C—(CH2J3-C-N-
(CH3J2Si.
NH
C=O I
ο
CH2 CH
/ \ CH3 CH3
O H
O=!
N J—CH2-O-C-CH3
KJ
PCl5
Cl
—0—C—C—(CH2J3-C=N-NH
C=O O CH2 CH
/ \ CH3 CH3
O=1
N J-CH2-O-C-CH3
c—ο—
R10OH Η®
H2N
O=I N J— CH2-O-C-CH3
CO2H
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
13 14
a) »In situ«-HerstelIung von Nalrium-N-carbisobutoxycephalosporin C
O H
HO2C-C-(CH2I3-C-N
NH C=O
CH2
CH
/ \ CH3 CH3
O
N J-CH2-O-C-CH3
N J-CH2-O-C-CH3
CO1Na
29001 der ganzen Kulturbrühe, welche Cephalosporin C enthält, werden mit 108 kg eines Filtrierhilfsmittels
und 300 ml einer Silikonantischaumzubereitung vermischt und anschließend bei einem pH von 6,9 und
einer Temperatur von 100C filtriert.
Dann wird der filtrierten Brühe eine solche Menge Oxalsäure zugesetzt, die ausreicht, den pH auf 3,1 einzustellen.
Anschließend wird der pH durch Zugabe von 30%iger Schwefelsäure auf 2 einreguliert. Dann werden
54 kg eines frischen Filtrierhilfsmittels zugesetzt, worauf die Mischung filtriert wird. Das auf diese Weise
erhaltene Filtrat wird mit '/2 Volumen Methylisobutylketon (MIBK) bei pH 2 extrahiert, dann werden die
Phasen getrennt und die MIBK-Phase verworfen.
Der extrahierten Brühe wird 1A Volumen Aceton zugesetzt,
worauf der pH mit einer Natriumhydroxidlösung auf 7,85 eingestellt wird. 2 kg Isobutylchlorformiat
pro 10001 der filtrierten Brühe werden langsam unter Rühren zugesetzt (molares Verhältnis von 5,9 Mol
Isobutylchlorformiat pro Mol Cephalosporin C). Der pH wird durch Zugabe von 15%igem Natriumhydroxid
konstant auf 7,8 bis 8,0 gehalten. Während der Zugabe wird die Temperatur zwischen 0 und 1O0C gehalten.
Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis der pH ohne Zugabe von weiterem Natrium hydroxid konstant
bleibt, was ungefähr 2 Stunden dauert.
Der pH wird durch Zugabe von 3O°/oiger Schwefelsäure
auf 2 eingestellt, worauf die acylierte Brühe mit '/2 Volumen MIBK extrahiert wird. Die MIBK-Phase
wird mit Wasser gewaschen und anschließend bei 36° C im Vakuum auf ungefähr V3 des Ausgangsvolumens
konzentriert Der Wassergehalt des Konzentrats beträgt 0,2% (Karl Fischer).
Das Konzentrat wird abgekühlt, worauf eine Lösung von Natriumäthylhexanoat in MIBK bis zu einem pH
von 4,8 zugesetzt wird. Das Natriumsalz von N-Carbisobutoxycephalosporin
C fällt aus und wird durch Filtration gesammelt Der Niederschlag wird mit MIBK gewaschen, erneut in Petroläther aufgeschlämmt filtriert
und in einem Vakuumofen bei 40 bis 6O0C getrocknet Dabei fallen 7,2 kg des Produktes an. Eine
Untersuchung der verbrauchten Brühe ergibt, daß die Menge des noch vorhandenen Cephalosporin C weniger
als 1% beträgt Das gesammelte Produkt enthält ungefähr 42 bis 50% reines Natrium-N-carbisobutoxycephalosporin
C Das Produkt besitzt eine solche Reinheit, daß es anschließend zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure
eingesetzt -werden kann.
b) Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure
13,5 g Natrium-N-carbisobutoxycephalosporin C, das
wie vorstehend beschrieben hergestellt worden ist, 45 ml Methylenchlorid, 3,0 ml Dimethylanilin und
jo 3,67 ml Triethylamin werden zusammen vermischt. Dann werden 6,2 ml Dichlordimethylsilan unter Rühren
bei einer Temperatur von 28° C zugesetzt Die Lösung wird 40 Minuten lang gerührt Die Lösung wird anschließend
auf -6O0C abgekühlt, worauf 12,0 g Phosphorpentachlorid,
gelöst in 1OO ml Methylenchlorid, zugesetzt werden. Weitere 11,0 ml Dimethylanilin werden
zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb — 400C gehalten wird. Die Temperatur wird nach
2 Stunden auf —73°C abgesenkt, worauf eine Mischung
4<i aus 60 ml Methanol und 2,5 ml Dimethylanilin, abgekühlt auf —78° C, langsam zugesetzt wird. Die Temperatur
steigt auf —45° C an. Die Mischung wird gerührt und erneut auf —50° C abgekühlt Nach 2 Stunden werden
55 ml Wasser, erhitzt auf +900C, zugesetzt. D;e Temperatur steigt auf +3° C. Die Mischung wird in
einem Eisbad gekühlt und 4 Minuten lang gerührt. 22 ml Ammoniumhydroxid werden während einer Zeitspanne
von 8 Minuten zur Einstellung eines pH von 3,7 zugesetzt. Die Mischung wird einige Stunden gerührt und
anschließend filtriert. Der Niederschlag wird gewaschen und mit 50 ml Methylenchlorid, dann mit 40 ml
Wasser, anschließend mit 50 ml Methanol und schließlich mit 50 ml Aceton gewaschen. Der Feststoff wird
getrocknet wobei 2,25 g einer 92£%igen 7-ACA anfallen.
a) »In situ«-Herstellung von Natrium-N-carbisobutoxycephalosporin C
Die in Beispiel 1 beschriebene Methode wird wiederholt,
wobei ein Molverhältnis Isobutylchlorformiat: Cephalosporin C von 4,5 :1 anstelle des 5ß : 1-Molverhältnisses
eingehalten wird. Dabei werden 10,4 kg des Produktes erhalten. Eine Untersuchung der verbrauchten
Brühe ergibt nach der Extraktion, daß weniger als 14%
Cephalosporin C vorliegen.
t6
b) Herstellung von /-Arc-inocephalosporansäure
13,5 g Natrium-N-carbisobutoxycephalosporin C, hergestellt wie unter a) beschrieben, 50 ml Mithylenchlorid,
3 ml Dimethylanilin und 3,67 ml Triäthylamin werden miteinander vermischt. 6.2 ml Dichlordimethylsilan
werden unter Rühren bei einer Temperatur von .";5 bis 29° C zugesetzt. Die Lösung wird 30 Minuten lang
gerührt und anschließend auf —60° C abgekühlt Dann werden 12,0 g PCh in 100 ml Methylenchlorid zugesetzt.
Die Temperatur wird während einer Zeitspanne von 2 Stunden auf —40° C gehalten. Die Lösung wird
auf —73°C abgekühlt, worauf eine Lösung aus 60 ml Methanol und 2,5 ml Dimethylanilin, abgekühlt auf
— 7b°C, zugesetzt wird. Die Temperatur steigt auf -460C an. Die Temperatur wird während einer Zeitspanne
von 2 Stunden zwischen —45 und —50°C gehalten. 55 ml Wasser, erwärmt auf 95° C, werden unter
Rühren zugesetzt. Die Temperatur steigt auf — 5°C an.
Nach 4minütigem Rühren (pH 0,2) werden während einer Zeitspanne von 7 Minuten 22 ml NH4OH zur
Einstellung eines pH von 3,8 zugesetzt. Das Rühren wird einige Tage lang unter Abkühlen fortgesetzt. Die
ausgefallene 7-ACA wird durch Filtrieren gesammelt und mit 50 ml Methylenchlorid, 40 ml Wasser, 50 ml
Methanol und anschließend 50 ml Aceton gewaschen. Der getrocknete Feststoff wiegt 2,3 g und besteht zu
95,4% aus 7-ACA.
a) »Insitu«-Herstellung von Natrium-N-carbäthoxycephalosporin
C
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, wobei anstelle des Molverhältnisses von
Isobutylchlorformiat: Cephalosporin C von 5,9 :1 ein
Molverhältnis von 7,0 :1 Äthylchlorformiat pro Mol Cephalosporin C eingehalten wird. Dabei wird Natrium-N-carbäthoxycephalosporin
C erzeugt.
b) 7-ACA aus Natrium-N-carbäthoxycephalosporin C
12,0 g Natrium-N-carbäthoxycephalosporin C, 45 ml
Methylenchlorid, 3,47 ml Triäthylamin und 7,0 ml N,N-Dimethylanilin werden in einen 500-ml-Kolben
gegeben. Die Aufschlämmung wird gerührt, worauf 4,75 ml Dichlordimethylsiisn tropfenweise bei 25 bis
280C zugesetzt werden. Die Reaktion wird während einer Zeitspanne von 45 Minuten bei ungeführ 25° C
gehalten. Die Reaktion wird auf — 6O0C abgekühlt,
worauf 10,8 g PCh (0,052 Mol) in 100 ml Methylenchlorid in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt werden,
daß die Temperatur unterhalb —40" C gehalten wird. Dann werden 11,7 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zugesetzt,
wobei die Temperatur auf —400C gehalten wird.
Die Reaktion wird während einer Zeitspanne von 2 Stunden auf -40° C gehalten. Dann wird auf -73° C
abgekühlt, worauf 60 ml Methanol, die 2,36 ml N.N-Dimethylanilin
enthalten, mit einer Temperatur von —78° C schnell der Reaktion zugesetzt werden. Die
Temperatur steigt auf -43° C an. Dann wird auf -50° C
abgekühlt und die Temperatur während einer Zeitspanne von 2 Stu; den auf diesem Wert gehalten. 45 ml
Wasser mit einer Temperatur von +650C werden zu-
2", gesetzt, worauf auf +50C erwärmt und 4 Minuten lang
gerührt wird. Der pH beträgt ungefähr 0,10 ml konzentriertes Ammoniak werden tropfenweise während einer
Zeitspanne von ungefähr 6 Minuten (pH = 1,6) zugesetzt. Die Temperatur wird mit einem Eisbad bei 0 bis
jo +5°C gehalten. 5 g Ammoniumcarbonat in 10 ml Wasser
werden der Hydrolysemischung (pH =3,0) zugesetzt. Der pH wird anschließend mit 3,0 ml Ammoniak
auf 3,8 eingestellt. Die Kristallisationsmischung wird 2 Stunden lang in einem Eisbad gerührt und über Nacht
j3 16 Stunden lang in Eis gehalten. Die Kristalle werden
abfiltriert und mit Methylenchlorid, 20 ml Wasser, 50 ml Methanol und mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 3,72 g ( = 58,2%).
Beispiel 4
a) »In situ«-Herstellung von N-fN'-ButylcarbamoyO-cephalosporin C
H OH
I Il I
— C—(CH,)3—C—N-
NH O=*
C=O
NH
(CH2).,
CH3
29001 der ganzen Kulturbrühe, welche Cephalosporin C enthält, werden mit 108 kg eines Filtrierhilfsmittels
und 300 ml eines Silikon-Antischäumungsmiuels vermischt und anschließend bei einem pH von 6,9 und
einer Temperatur von 10°C filtriert.
Dann wird eine Menge Oxalsäure zugesetzt, die ausreicht, den pH der filtrierten Brühe auf 3,1 einzustellen.
Anschließend wird der pH durch die Zugabe von 30%iger Schwefelsäure auf 2 eingestellt. Dann werden
54 kg eines frischen Filterhilfsmittels zugesetzt, worauf
N J— CH2-O-C-CH3
CO2Na
CO2Na
die Mischung filtriert wird. Das auf diese Weise erhalbo
tene Filtrat wird bei pH 2 mit '/2 Volumen Methylisobutylketon (MlBK) extrahiert, worauf die Phasen getrennt
werden. Die MIBK-Phase wird verworfen.
Der extrahierten Brühe wird 'Λ Volumen Aceton
zugesetzt, worauf der pH mit einer Natriumhydroxidb1)
lösung auf 7,85 eingestellt wird. 2 kg n-Butylisocyanat pro 10001 Brühe werden langsam unter Rühren zugesetzt
(Molverhältnis von ungefähr 6,1 Mol n-Butylisocyan.
i pro Mol Cephalosporin C).
909 542/23
Der pH wird durch Zugabe von 15%igem Natriumhydroxid konstant auf 7,8 bis 8,0 gehalten, während die
Temperatur während der Zugabe auf 0 bis 10°C einreguliert wird. Das Rühren wird ohne weitere Natriumhydroxidzugabe
solange fortgesetzt bis der pH konstant bleibt Dies erfordert eine Zeitspanne von ungefähr
2 Stunden.
Der pH wird mit 30%iger Schwefelsäure auf 2 eingestellt worauf die acylierte Brühe mit 3A Volumina
n-Butanol extrahiert wird. Die Butanolphase wird mit Wasser gewaschen und anschließend bei 36° C im Vakuum
auf ungefähr die Hälfte des Ausgangsvolumens konzentriert Der Wassergehalt des Konzentrats ist
vernachlässigbar.
Das Konzentrat wird abgekühlt worauf eine Lösung 15
aus Natriumäthylhexanoat in n-Butanol bis auf pH 4,8
zugesetzt wird. Das Natriumsalz von N-(N'-Butylcarbamoyl)-cephalosporin C fällt aus und wird durch Filtrieren
gesammelt. Der Niederschlag wird mit Butanol gewaschen,
erneut in Petroläther aufgeschlämmt, mit 20 Aceton gewaschen, filtriert und in einem Vakuumofen
bei 40 bis 6O0C getrocknet. Dabei wird das Produkt erhalten.
Eine Untersuchung der verbrauchten Brühe zeigt, daß weniger als 15% Cephalosporin C vorliegen.
Das Produkt besitzt eine Reinheit, welche für die an- 25 schließende Herstellung von 7-ACA ausreicht. Es stellt Berechnet:
sich heraus, daß die Disäure vorliegt. gefunden:
Analyse C2,H30N4O9S - H2O:
Ber.: C 47,36, H 6,06, N 10,54, S . H2O 3,38;
gef.: C 47,85, H 6,52, N 10,54, S 6,45, H2O 3,48.
Ber.: C 47,36, H 6,06, N 10,54, S . H2O 3,38;
gef.: C 47,85, H 6,52, N 10,54, S 6,45, H2O 3,48.
b) Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure
13,4 g Natrium-N-fN'-butylcarbamoylJ-cephalosporan
C, 45 ml Methylenchlorid, 1,0 ml Dimethylanilin und js
3,67 ml Triethylamin werden miteinander vermischt. Dann werden bei einer Temperatur von 25 bis 28°C
5,0 ml Dichlordimethylsilan unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird
anschließend auf -60°C abgekühlt, worauf 11,5g 4()
Phosphorpentachlorid, gelöst in 100 ml Methylenchlorid, zugesetzt werden. Dabei wird die Reaktionstemperatur unterhalb -40° C gehalten. Weitere 12,4 ml
N,N-Dimethylani!in in 10 ml Methylenchlorid werden zugesetzt. Die Temperatur wird 2 Stunden lang unterhalb
-40° C gehalten und dann auf -73° C abgesenkt. Dann wird eine Mischung aus 60 ml Methanol und
2,5 ml Dimethylanilin, abgekühlt auf -78°C, langsam zugesetzt. Die Temperatur steigt auf —47°C an. Die
Mischung wird gerührt und erneut auf —50°C abgekühlt. Nach 2 Stunden werden 55 ml Wasser, erhitzt
auf +95°C, zugesetzt. Die Temperatur steigt auf +5°C an. Die Mischung wird in einem Eisbad abgekühlt und
4 Minuten lang gerührt. Der pH liegt unterhalb 0,1. Dann werden im Verlauf von 5 Minuten 21,5 ml Ammoniumhydroxid
zur Einstellung eines pH von 3,8 zugesetzt Die Mischung wird einige Stunden lang gerührt,
worauf filtriert wird. Der Niederschlag wird gesammelt und mit 25 ml Methylenchlorid, dann mit 25 ml Wasser,
anschließend mit 50 ml Methanol und abschließend mit 50 ml Aceton gewaschen. Der Feststoff wird getrocknet
Dabei werden 4,05 g einer 93,7%igen 7-ACA erhalten.
a) »In situ«-Herstellung von Natrium-N-(N'-phenylcarbamoyl)-cephalosporin
C
Die in Beispiel 4a) beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, wobei anstelle des Molverhältnisses von
n-Butylisocyanat: Cephalosporin C von 6,1:1 ein 7 :1-Molverhältnis (Phenylisocyanat) eingehalten wird.
Dabei wird ein Produkt erhalten, das sich in zufriedenstellender Weise zu 7-ACA spalten läßt. Eine Untersuchung
der verbrauchten Brühe nach der Extraktion zeigt, daß weniger als 15% Cephalosporin C vorliegen.
Es wird als Disäure ermittelt.
Analyse C23H26N4O9S:
C 51,68, H 4,90, N 10,48, S 6,00;
C 51,63, H 5,27, N 10,62, S 6.14.
C 51,63, H 5,27, N 10,62, S 6.14.
b) Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure
13,9 g Natrium-N-iN'-phenylcarbamoylJ-cephalosporin
C, 45 ml Methylenchlorid, 1 ml Dimethylanilin und 3,67 ml Triethylamin werden miteinander vermischt.
Dann werden 5,5 ml Dichlordimethylsilan unter Rühren bei einer Temperatur von 25 bis 28° C zugesetzt. Die
Aufschlämmung wird 75 Minuten lang gerührt, worauf auf -60° C abgekühlt wird. Dann werden 12,0 g PCl5
in 100 ml Methylenchlorid zugesetzt Weitere 11,0 ml Dimethylanilin in 10 ml Methylenchlorid werden zugegeben.
Die Temperatur wird 2 Stunden bei -40° C gehalten. Die Lösung wird auf -750C abgekühlt, worauf
eine Lösung von 60 ml Methanol und 2,5 ml Dimethylanilin, abgekühlt auf -78°C, zugesetzt wird. Die
Temperatur steigt auf — 52°C an. Die Temperatur wird 2 Stunden zwischen —45 und -50°C gehalten. Dann
werden 50 ml Wasser, erwärmt auf 950C, unter Rühren
zugesetzt. Die Temperatur steigt auf +5° C an. Nach 4minütigem Rühren (pH 0,0) werden während 8 Minuten
22 ml NH4OH zur Einstellung eines pH von 3,7 zugesetzt.
Die Aufschlämmung wird einige Tage unter Abkühlen gerührt. Die ausgefallene 7-ACA wird durch
Filtrieren gesammelt und mit 50 ml Methylenchlorid, 40 ml Wasser, 50 ml Methanol und 50 ml Aceton gewaschen.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Hers:ellung von 7-Aminocephalosporansäure durch Isolierung von Cephalosporin C aus einer Fermentationsbrühe und Deacylierung, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine von gegebenenfalls enthaltenem Cephalosporin N in an sich bekannter Weise befreite, filtrierte Cephalosporin-C-haltige Kulturbrühe bei einem pH-Wert von 7 bis 9 und einer Temperatur unterhalb 40° C mit wenigstens 2 Mol eines Isocyanates der allgemeinen FormelR-N=C=Oworin15oder eines Halogenformiats der allgemeinen FormelX—CO—ORR eine niedrige Alkylgruppe oder eine25Gruppe der allgemeinen Formel-(CH2),darstellt, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, falls der Rest B in der nachstehenden allgemeinen Formel für —OR steht, und 0 bis 6 bedeutet, falls B für -NHR steht, und die Substituenten R2 und R3, die gleich oder verschieden sind. Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Nitrogruppen, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen bedeuten, und
X für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht,pro Mol Cephalosporin C umsetzt, die Reaktionsmischung mittels eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels bei einem pH-Wert von 1 bis 3 extrahiert, das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Metalloder Aminsalz überführt, und
b) die in Stufe a) erhaltene Verbindung der allgemeinen FormelN >-CH2—O-C—CH3CO2MworinB eine Gruppe der allgemeinen Formel -NHR oder —OR ist, und M ein Wasserstoff atom oder ein Metall- oder Aminkation ist, in an sich bekannter Weise mit einer Silylverbindung der allgemeinen Formeln IV oder VR*SiR4 NH N HN RA \ i
Si
/ \I /
Si/
R4\ R4 (IV)oderR5U,—Si—X
I
R7455055bO(V)65worin R5. R6 und R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Halogen-(niedrig)-alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten und wenigstens einer der Substituenten R5, Rt und R7 eine andere Bedeutung als ein Halogenoder Wasserstoffatom hat, R4 eine Niedrigalkylgruppe darstellt, m 1 oder 2 ist und X für ein Halogenatom oder—ΝR9steht, wobei Re ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ist und R9R5Rh-Si—
R7darstellt, oder mit einem Triylkylsilylacetamid oder bis-Trialkylsilylacetamid unter wasserfreienBedingungen in Gegenwart eines tertiären Amins in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, den erhaltenen Silylester mit wenigstens 1 Mol Phosphorpentachlorid pro Mol des Silylesters in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins bei einer Temperatur unterhalb 00C reagieren läßt, darauf das erhaltene lminohalogenid unter wasserfreien Bedingungen mit einem Alkohol bei Temperaturen zwischen ungefähr —40° bis -70° C umsetzt, den erhaltenen Iminoäther dann unter sauren Bedingungen der Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft und die gebildete 7-Aminocephalosporansäure nach Einstellen des pH-Werts der Mischung auf den isoelekirischen Punkt durch Filtrieren abtrenn L
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