DE3018535A1 - Verfahren zur herstellung von 6-d-alpha -amino-p-hydroxyphenylacetamid-penicillansaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 6-d-alpha -amino-p-hydroxyphenylacetamid-penicillansaeureInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-D-c<Amino-p-hydroxyphenylacetamido-penicillansäure,
einem unter der Bezeichnung Amoxicillin bekannten Antibiotikum.
Amoxicillin ist aus der GB-PS 978 178 bekannt. Gemäss dieser
Druckschrift wird Amoxicillin durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure
(kurz 6-APA) mit dem gemischten Anhydrid, das durch Umsetzung von Chlorameisensäureäthylester mit Ο,Ν-Dibenzyloxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin
gebildet ist, und durch anschliessende Entfernung der Schutzgruppen durch katalytische
Hydrierung hergestellt.
Ferner gibt .es eine Reihe von anderen Verfahren zur Herstellung
von Amoxicillin, die aus wirtschaftlichen Gründen nur geringes Interesse gefunden haben.
In der BE-PS 737 848 ist die Herstellung von Amoxicillin durch Umsetzung von 6-APA mit dem gemischten Anhydrid, das aus einem
Dane-Salz von p-Hydroxyphenylglycin und Chlorameisensäureäthylester erhalten worden ist, beschrieben. Die bei dieser Umsetzung
gebildeten Zwischenprodukte werden isoliert. Eine Berechnung der
Gesamtausbeute in bezug auf Amoxicillin ist nicht möglich. Ein ähnliches Verfahren ist in der DE-OS 25 20 Θ+7 beschrieben, wobei
unter Verwendung eines Katalysators, nämlich Dimethylacetamid-hydrochlorid,
Ausbeuten bis 78 Prozent erhalten werden, wobei aber diese Druckschrift keine Angaben über die Reinheit
des Endprodukts macht.
Die GB-PS 1 241 844 beschreibt ein Verfahren, bei dem die Ami.nogruppe
von p-Hydroxyphenylglycin mit einer Carbobenzyloxygruppe
■ ■ ■
geschützt wird. Bei diesem Verfahren wird das Chlorid von p-Hy-
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droxyphenylglycin'-hydrochlorid mit 6-APA in wässriger Phase
umgesetzt. Ausbeuteangaben finden sich in dieser Druckschrift nicht. :'-'--
Gemäss der US-PS 3 980 637 wird das Chlorid von p-Hydroxyphenylglycin-hydrochlorid
in einem organischen Lösungsmittel mit dem Mono- und Disilylderivat von 6-APA umgesetzt. Man erhält
hohe Ausbeuten, jedoch'muss das auf diese Weise hergestellte
Amoxicillin aufgrund der Verwendung von Dimethylanilin gereinigt werden.
Auch gemäss der US-PS 4 127 571 wird das Chlorid von p-Kydroxyphenylglycin-hydrochlorid
verwendet, das niit 6-APA, welches mit cyclischen Borderivaten O,N-disubstituiert ist, umgesetzt
wird. ;
Tm europäischen Patent 1133 ist ein Verfahren beschrieben,
bei dem ein Silylderivat von 6-APA mit einem gemischten Anhydrid
eines Dane-Salzes von p-Hydroxyphenylglycin mit Hilfe von
Lösungsmitteln und Kolösungsmitteln im Gemisch untereinander
umgesetzt wird. Als Kolösungsmittel'werden Dimethylformamid,
Sulfolan, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidön, 1,4-Dioxan,
Acetonitril, Dimethylacetamid und Tetramethylharnstoff angegeben.
Das gemäss dieser Druckschrift erhaltene Endprodukt (Amoxicillin) weist Verunreinigungen auf, die auf die Verwendung
des Silylderivats von 6-APA (beispielsweise Hexamethyldisiloxan) zurückzuführen sind. Diese Verunreinigungen sind
aufgrund ihrer Unlöslichkeit in Wasser schwierig zu entfernen.
Um den vorerwähnten Nachteil zu vermeiden, hat die Anmelderin
versucht, das Silylderivat von 6-APA durch andere Derivate von 6-APA zu ersetzen. Diese Bemühungen waren jedoch nicht erfolgreich. Beispielsweise hat die Anmelderin als Derivat
von 6-APA Borsäurederivate von 6-APA (gemäss der US-PS H 127
und der italienischen Patentanmeldung 26865 A/79) verwendet, ;
jedoch waren die Ausbeuten für eine wirtschaftliche Verwertung
130020/05.7*
zu gering.
überraschenderweise wurde nunmehr festgestellt, dass man zu
erhöhten Ausbeuten an Endprodukt gelangt und ein mit höherer Reinheit isolierbares Endprodukt erhält, wenn man anstelle
der Verwendung des in dem genannten europäischen Patent erwähnten
Gemisches aus Lösungsmitteln und Kolösungsmitteln ein Borsäurederivat von 6-APA mit einem gemischten Anhydrid eines
Dane-Salzes von p-Hydroxyphenylglycin, das in Dimethylformamid
allein oder in einem. Gemisch aus Dimethylsulfoxid mit Methylenchlorid oder Chloroform hergestellt worden ist, umsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung
von ö-D-üc-Amino-p-hydroxyphenylacetamido-penicillansäure,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Borsäurederivat von 6-APA der allgemeinen Formel I
R-NH-CH-CH^ \
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen
Formel /®\. bedeutet und η den Wert 2 oder 3 hat,
mit einer mindestens äquimolaren Menge eines acylierenden Derivats
von DC-)-p-Hydroxyphenylglycin der allgemeinen Formel II
0 0 CH-C-O-C-OR1
NH
CH3 CH-COR2
130020/0576
ORHKNAL INSPECTED
in der R1 einen Alkylrest, wie eine Methyl-, Äthyl- oder Isobutylgruppe,
und Rp einen Alkoxyrest, wie eine Methoxy- oder
Äthoxygruppe bedeutet, in Dimethylformamid allein oder in
Dimethylsulfoxid im Gemisch mit Methylenchlorid oder Chloroform
umsetzt, anschliessend mit Wasser hydrolysiert, wodurch
man 2 Phasen erhält, sodann die Enamingruppe entfernt, indem man den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zusatz einer
wässrigen Lösung einer Säure auf 0,8 bis 1,8 senkt, und auf an sich bekannte Weise aus der das Amoxicillin-hydrochlorid
enthaltenden wässrigen Phase Amoxicillin-trihydrat isoliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gemäss
den Verfahren der US-PS 4 127 571 und der italienischen Patentanmeldung
Nr. 26865 A/79, herstellen.
Die p-Hydroxyphenylglycin-Derivate der allgemeinen Formel II
sind beispielsweise aus der BE-PS 737848 bekannt. Vorzugsweise werden sie gemäss dem Verfahren des europäischen Patents
1133 hergestellt, und zwar durch Umsetzung des entsprechenden Dane-Salzes von D(-)-p-Hydroxyphenylglycin (gebildet durch
Kondensation von p-Hydroxyphenylglycin mit Acetessigsäuremethylester
oder Acetessigsäureäthylester) mit einem Chlorameisensäureester aus der Gruppe Chlorameisensäureäthylester,
Chlorameisensäuremethylester und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart von N-Methylmqrpholin oder N1N-Dimethylbenzylamiri
als Katalysator,
Die Entfernung der Enamin-Schutzgruppe am Ende der Umsetzung
wird vorzugsweise mit etwa 37-prozentiger Salzsäure durchgeführt.
Sodann werden die Phasen, getrennt. Die das Amoxicillin-hydrochlorid
in Lösung enthaltende wässrige Phase wird gereinigt. Aus der gereinigten wässrigen Phase wird das Amoxicillintrihydrat
durch Ausfällen isoliert und zwar durch Zugabe einer anorganischen Base, wie verdünntes Ammoniak, verdünnte
13G020/0670
Natronlauge oder verdünnte Kalilauge, bis das Geraisch einen
pH-Wert von 4,7 bis 5,2 erreicht. Das Produkt wird sodann
filtriert, gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ein Vorteil des erfindungsgernässen Verfahrens besteht in der hohen. Reinheit des Endprodukts. Die durch Hydrolyse der Borsäureester
erhaltenen Produkte sind nämlich in Wasser besonders gut -löslich. Ein anderer Vorteil besteht in den guten
Ausbeuten. Es ergibt sich nämlich eine Umwandlung zu Amoxicillin
in der Lösung von etwa 97. Prozent und eine Ausbeute
an' isoliertem. Amoxicillin' von etwa 84 Prozent, was die Aus- ■
beuten der herkömmlichen Verfahren übertrifft. Ausserdem wird bei den herkömmliehen Verfahren teilweise das Chlorid von
p-Hydroxyphenylglycin-hydrochlorid verwendet, das sehr teuer
und unstabil ist und daher nicht lange gelagert werden kann.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Dane-Salze
von p-Hydroxyphenylglycin haben den Vorteil, dass sie stabil
sind und lange gelagert werden können.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. ■ .
B e i s ρ i e 1 1 / . ·
a) Herstellung von Äthoxycarbonyl-D-Qg-( i-carbomethoxypropeny.l)
amino-p-hydroxyphenylacetat ( Formel II)
In einem 2 Liter fassenden Kolben werden 37,4 g (0,123 Mol)
p-Hydroxyphenylglycin-Dane-Salz-methyl-kaliurn in 220 ml CHpCl.
(K.F. 0,0015) vorgelegt. Sodann werden 26 ml Dimethylsulfoxid
(DMSO) "zugegeben. Hierauf wird unter Rühren auf -4O0C gekühlt.
Sodann werden 13,9 g Chlorameisensäureäthylester und 0,35 ml N-Methylmorpholln zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches
wird auf -350C gehalten. Die Reaktion wird 2 Stunden bei -3.5°C durchgeführt. Sodann wird das Reaktionsgemisch
auf -5O0C abgekühlt.
130020/OS76
ORlGlMAL INSPECTED
b) Herstellung einer Suspension von 6-APA-Borester in einem
Lösungsmittel
In einen Kolben werden 266 ml wasserfreies CHpClp (K.F. 0,0015%)
gegeben. Man kühlt auf -50 C ab und fügt bei dieser Temperatur
80 g des gemäss der italienischen Patentanmeldung Nr. 26865 A/79 erhaltenenProdukts hinzu, das gemäss HPLC-Bestiramung 26,6 g
6-APA entspricht. Im IR-Spektrum lässt sich das Verschwinden
der Carboxylbande bei 1600 nm feststellen.
c) Herstellung von Amoxicillin
Das auf -500C gekühlte Gemisch gemäss b) wird möglichst rasch
zur Suspension des gemäss a) erhaltenen gemischten Anhydrids gegeben. Die Reaktionstemperatur wird bei -35°C gehalten.
Diese Temperatur wird 1 Stunde aufrechterhalten. 1 ml des Reaktionsgemisches wird entnommen und mit einem Gemisch aus .
4 ml Wasser und 1 ml Aceton hydrolysiert. 30, 50 und 100^uI
der wässrigen Lösung werden auf eine Kieselgelplatte GF 254
aufgesetzt, wobei zum Vergleich Amoxicillin und 6-APA herangezogen werden-. Als Laufmittel wird ein Gemisch, aus 20 ml
CH3CN, 3,5 ml Wasser und 2 ml HCOOH verwendet. Die Platte
wird mit Ninhydrin entwickelt. Es stellt sich heraus, dass
der Amoxicillin-Flecken aufgetaucht . ist und kein nicht-umgegesetztes
APA vorhanden ist.
Nach beendeter Kondensation wird ein Gemisch aus 133 ml Wasser.
und 40 ml Aceton zugesetzt. Sodann wird bei O0C zur Hydrolyse
des Enamins 37-prozentige Salzsäure zugetropft, bis der pH-Wert konstant im Bereich 1 bis 1,3 bleibt. Nach einer pH-Konstanz
von 1; Stunde werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird beim pH-Wert 1 bis 1,3 mit einem Gemisch aus
133 ml HpO und 40 ml Aceton extrahiert. Die vereinigten wässrigen
Phasen , die Amoxicillin enthalten, werden filtriert.
Der Gehalt an Amoxicillin wird durch HPLG und mikrobiologisch
bestimmt. Es ergibt sich eine Ausbeute von 95 Prozent d.Th.
13Ö02Ö70S7Ö;
301853b
-— y
Nach Kristallisation auf übliche Weise erhält man 42,3 g AmoxL-cillin-trihydrat
in einer mikrobiologisch bestimmten Reinheit von 847 ,ug/mg. Die Ausbeute beträgt 82 Prozent.
Be i s ρ χ e 1 2
a) Herstellung von Ä"thöxycarbonyl-D-#-( 1-carbomethoxypropenyD-ainiBO-p-hydroxyphenylacetat (Formel II)
In einem 2 Liter fassenden Kolben werden 42,2 g (0,1388 Mol)
p-Hydroxypheriylglycin-Dane-Salz-methyl-kalium in 250 ml wasscrfreiem
CHpClp (K.F. 0,0015) vorgelegt. Sodann werden 30 ml
DMSO zügegeben. Das Gemisch wird unter Rühren auf -40°C gekühlt.
Anschliessend werden 15,7 g (0,144 Mol) Chlorameisensäureäthylester
und 0,4 ml N-Methylmorpholin zugesetzt. Die
Temperatur mrd auf ~35°C gehalten. Die Umsetzung wird 2 Stunden
bei -350C durchgeführt. Sodann wird das Reaktionsgemisch
auf -5O0C abgekühlt.
b)j Herstellung des Boresters von 6-APA (Formel I)
In einen Kolben werden 300 ml wasserfreies CH2CIp (K.F.
0,0015) gegeben. Sodann werden 30 g (0,1388 Mol) 6-APA bei
Raumtemperatur und hierauf 28,05 g (0,277 Mol) TriäthyJamin zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur
gerührt. Hierauf wird auf -500C abgekühlt und innerhalb von
30 Minuten:eine Lösung von Methylenchlorid mit einem Gehalt
an 29,49 g Äthylenchlorboronat (256 ml mit einem Gehalt an
11,52 g/100 ml) zugetropft. Nach dem Zutropfen belässt man das Gemisch 2 Stunden, bei -500C. Mit einer kleinen Aliquotmenge wird eine Prüfung des TR-Spektrums vorgenommen, wobei
es sich ergibt, dass die Carboxylbande bei 1600 nra verschwunden ist.
c) Herstellung von Amoxicillin
Das auf -5o°C gekühlte, gemassb) erhaltene Reaktionsgemisch
wird möglichst rasch zur Suspension des gemäss a) herge-
130020/OS76
INSPECTED
stellten gemischten Anhydrids gegeben. Die Temperatur des Gemisches
wird auf -350C gehalten. Diese Temperatur wird 1 Stünde
lang aufrechterhalten. Bei der dünnschichtchromatographischen Untersuchung gemäss 1 c) ergibt sich die Anwensenheit von
Amoxicillin und die Abwesenheit von nicht-umgesetztem 6-APA. Nach beendeter Kondensation wird ein auf O0C vorgekühltes
Gemisch von 150 ml Wasser und 45 ml Aceton zugesetzt. Bei 0 C wird das Enamin durch Zusatz von 37-prozentiger Salzsäure
bis zu einem konstanten pH-Wert von 1 bis 1,3 hydrolysiert.
Man rührt 1 Stunde bei konstantem pH-Wert.
Nach dem Trennen der Phasenwird die organische Phase beim
pH-Wert 1 bis 1,3 mit einem Gemisch aus 150 ml Wasser und 45. nil
Aceton extrahiert. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und
filtriert. Das Volumen wird exakt bestimmt. An einem kleinen
Aliquotanteil wird eine HPLC-Bestimmung durchgeführt. Es ergibt sich eine Ausbeute von 56,7 g (97,5 Prozent d.Th.).
Dieser Wert wird auch mikrobiologisch bestätigt. Die das Amoxicillin enthaltende, auf O0C gekühlte Lösung wird sodann mit
10-prozentiger Natriumhydroxidlösung auf· den pH-Wert 5 bis
5,2 eingestellt. Sodann wird mit einem Impfkristall angeimpft.
Nach erfolgter Kristallisation wird 5 Stunden gerührt. Sodann wird das Gemisch filtriert. Der Filterrückstand wird
mit 100 ml eines 1 : 1-Gemisches aus Wasser und Aceton und sodann mit Aceton gewaschen und hierauf unter vermindertem
Druck getrocknet. Man erhält 48,3 g Produkt, was einer Ausbeute von 83 Prozent d.Th. entspricht. Die mikrobiologische
Reinheit beträgt 845 jag/mg. hxj'D = + 303 , auf Trockenbasis.
Beim Versuch der Herstellung des gemischten Anhydrids des Dane-Salzes (Formel II) gemäss Teil a) in CH2Cl2 allein
erfolgt keine Bildung des gemischten Anhydrids.
Es ist nicht möglich, diese Reaktion in DMSO allein durchzuführen,
da dieses Lösungsmittel bei 18 C erstarrt. Somit
130020/.0676
.ν,, . . ■ 301853b
können die'für die Synthese erforderlichen niedrigen Temperaturen
nicht angewendet werden. Für die Synthese ist eine Temperatur von -500C notwendig. Somit muss das DMSO mit einem
Lösungsmittel, das dessen Erstarren verhindert, vermischt werden. Für diesen Zweck haben sich Methylenchlorid und Chloroform
als brauchbar erwiesen.
B e 1 s ρ i e 1: 3
Man verfährt wie in Beispiel 2, mit der Abänderung, dass man
in Stufe a) 20 ml DMSO anstelle von 30 ml verwendet. Das Produkt wird unter Abkühlen der erhaltenen wässrigen Lösung
auf -.00C unter Einstellen des pH-Werts mit einer 10-prozentigen
Kaliumhydroxidlösung auf 5 bis 5,2 zur Kristallisation gebracht. Die Kristallisation wird mit 0,1 g Produkt angeimpft,.
Sodann lässt man 5 Stunden bei 0 C kristallisieren. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit 100 ml eines 1 : 1-Gemisches
aus Wasser und Aceton und sodann mit 50 ml Aceton gewaschen und sehliesslieh bei 40°C an der Luft im Trockensehrank
getrocknet. Man erhält 48,8 g (84 Prozent d.Th.)
Amoxicillin mit einer mercuriometrisch bestimmten Reinheit von 98,8 Prozent. /"OcTn + 3020C. auf Trockenbasis (K.F. 13,8%).
—~ —■- u.
B e i s ρ i e 1 4
Man verfährt wie.in Beispiel 2, mit der Abänderung, dass man
iri Stufe a) 36 ml DMSO anstelle von 30 ml verwendet. Das Produkt
wird durch Kristallisation isoliert. Man erhält 46,2 Prozent (79V5 Prozent d.Th.) Amoxicillin mit einer mikrobiologisch
bestimmten Reinheit von 846 ^g/mg (K.F. 14,1%).
7"OiTn = + 300° auf Trockenbasis. ·
Be i. s ρ ie I 5
a) Herstellung von. A'thoxycarbonyl·-o<-(^^-carbomethoxypropenyl )-aminO-p^-hydroxyphenylacetat (Formel II)
In:einem 2 Liter fassenden Kolben werden 44,31 g (0,145 Mol)
ORIGINAL INSPECTED
p-Hydroxyphenylglycin-Dane-Salz-methyl-kalium in 250 ml
wasserfreiem Methylenchlorid (K.F. 0,0015) vorgelegt. Sodann werden 30 ml DMSO zugesetzt. Hierauf werden unter Rühren bei
-25°C 16,5 g (0,152 Mol) Chlorameisensäureäthylester und 0,4 ml
N-Methylmorpholin zugesetzt. Die Temperatur wird bei -200C
gehalten. Nach 1 Stunde bei -200C wird auf -500C gekühlt.
b) Herstellung des 6-APA-Borsäureesters (Formel I)
Man verfährt wie in Beispiel 2b).
c) Herstellung von Amoxicillin-trihydrat Man verfährt wie in Beispiel 2c).
Die das Amoxicillin enthaltende wässrige Flüssigkeit wird
mittels HPLC und mikrobiologisch bestimmt. Es ergibt sich ein Arnoxicillingehalt in der Lösung von 56 g (96,5 Prozent d.Th.).
Nach Kristallisation erhält man 47,7 g Amoxicillin (82 Prozent d.Th.) mit einer durch HPLC bestimmten Reinheit von 98,8
Prozent. Die mikrobiologische Bestimmung ergibt 85I ,ug/mg.
K.F. = 13,8%. /o<:.7n = +3020C auf Trockenbasis.
a) Herstellung von Äthoxycarbonyl-D-
oi-(
1-carbomethoxypropenyl)-amino-p-hydroxyphenylacetat (Formel II)
In einem 2 Liter fassenden Kolben werden 46,4 g (0,152 Mol)
p-Hydroxyphenylglycin-Dane-Salz-methyl-kalium in 250 ml
wasserfreiem Methylenchlorid (K.F. 0,0015) vorgelegt. Sodann werden 30 ml DMSO zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren
auf -3O0C gekühlt. Hierauf werden 17,26 g (0,159 Mol) Chlorameisensäureäthylester
und 0,4 ml N-Methylmorpholin zugegeben. Die Reaktion wird auf -25°C gehalten. Nach 1 Stunde bei -25°C
wird das Gemisch auf -50 C abgekühlt.
b) Herstellung des 6-APA-Boresters (Formel I)
Man verfährt wie in Beispiel 2b).
1 30020/OS7ft
- -13 _
c) Herstellung von Amoxicillin-trihydrat Man verfahrt wie in Beispiel 2 c).
Die das Amoxicillin enthaltende wässrige Flüssigkeit weist
einen durch HPLC bestimmten Gehalt von 56,4 g (97 Prozent d. Th.) Amoxicillin auf. Man isoliert 47,2 g (81,5 Prozent d.Th.i
Amoxicillin-trlhydrat mit einem auf übliche Weise bestimmten
Reinheitsgrad von 98,7 Prozent.
Bei s ρ IeI 7
a) Herstellung von Äthoxycarbonyl-D-cx.-( 1-carbomethoxypropenyl )_-
amino-'p-hydroxyphenylacetat (Formel II)
In einem Kolben werden 42,2 g (0,1388 Mol) p-Hydroxyphenylglycin-Dane-Salz-methyl-kalium
in 90 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) vorgelegt. Das Gemisch wird auf -40 C
gekühlt und mit 15,7 g Chlorameisensäureäthylester und 0,4 ml N-Methylmorpholin- versetzt. Die Temperatur wird auf -35 C
gehalten. Nach 2-stüridIger Umsetzung bei -35°C wird das Reaktionsgemisch
auf -500C abgekühlt.
b) Herstellung des6-APA-Boresters (Formel I)
Man verfährt wie in Beispiel 2b).
c) Herstellung von Amoxicillin-trihydrat
Die gemässa) hergestellte, auf -50°C gekühlte Suspension
wird möglichst rasch mit dem gemäss b) hergestellten Reaktionsgemisch
versetzt. Die Temperatur wird auf -25 C gehalten. Nach 1 Stunde bei -250C wird 1 ml der Suspension entnoramen
und mit -5 ml eines 4 : 1-Gemisches aus Wasser und
Aceton hydrolysiert. Gemäss Beispiel 1 wird eine dünnschichtchromatographische
Untersuchung durchgeführt. Mit Ninhydrin lässt sich die Anwesenheit von Amoxicillin nachweisen. Nichtumgesetztes6-APA
ist nicht vorhanden. Sodann wird das Reak-
0 2Ö/0.6 7 8-ORIGINAL
INSPECTED
tionsgemiseh gemäss Beispiel 2 c) behandelt. Die das Amoxicillin enthaltende wässrige Lösung zeigt bei der HPLC-Be*-
stimmung einen Gehalt an Amoxicillin von 56,4 g (97 Prozent d.Th.). Durch Kristallisation erhält man hieraus 48,8 g ι
(83,8 Prozent d.Th.) eines Produkts mit folgenden analytischen Daten:
K.F. = 13,8%
/Ik 7n = + 302° auf Trockenbasis.
Spektrophotoraetrxsch bestimmter Gehalt: 98,8 Prozent auf
Trockenbasis.
Mikrobiologisch bestimmter Gehalt: 851 ,ug/mg.
Mikrobiologisch bestimmter Gehalt: 851 ,ug/mg.
Man verfährt wie in Beispiel 2 mit der Abänderung, dass in
Stufe a) 220 ml Chloroform anstelle von 250 ml CH3Cl2 verwendet werden. Die erhaltene wässrige Lösung wird auf 00C
gekühlt. Nach Kristallisation erhält man 46,8 g (80,5 Prozent d.Th.) Amoxicillin-trihydrat.
a) Herstellung von Äthoxycarbonyl-D-oc-C i-carbomethoxypropenyl)-amino^p-hydroxyphenylacetat (Formel II)
In einem 2 Liter fassenden Kolben werden 250 ml wasserfreies CH2Cl2 (K.F. 0,0015) und 44,3 g (0,145 Mol) p-Hydroxyphenylglycin-Dane-Salz-methyl-kalium
vorgelegt. Unter Rühren werden sodann 30 ml DMSO zugesetzt. Nach Abkühlen auf -40°C werden
16,5 g (0,151 Mol) Chlorameisensäureäthylester und 0,4 ml N-Methylmorpholin zugegeben. Die Temperatur wird auf -35°C
gehalten. Nach 2-stündiger Umsetzung bei -35°C wird das Reaktionsgemisch auf -500C gekühlt.
b) Herstellung des 6-APA-Boresters (Formel I)
In einem Kolben werden 300 ml wasserfreies CHpCIp (K.F. 0,0015)
vorgelegt. Sodann werden 3.0 g (0,1388 Mol) 6-APA und 25,15 g
130020/0070
(O.,249 Mol) Triäthylamin bei Umgebungstemperatur zugegeben.
Die Umgebungstemperatur wird 1 Stunde beibehalten. Sodann Wird auf -45°C abgekühlt. Innerhalb von 30 Minuten wird
eine Lösung von 26,5,g (0,249 Mol) Athylenchlorboronat in
Methylenchlorid (230 ml mit einem Gehalt an 11,52 g/100 ml) zügetropft. Nach beendetem Zutropfen belässt man das Gemisch
2 Stunden bei -450C. Eine überprüfung des IR-Spektrums an
einem kleinen Äliquotafrteil ergibt, dass die Carboxylbande bei T600 cm" verschwunden ist.
c) Herstellung von Amoxicillin-trihydrat
Man verfährt wie in Beispiel 2 c). Die wässrige Flüssigkeit
weist1einen durch HPLC bestimmten Gehalt an Amoxicillin-trihydrat
von 55 ,:3\g(95 Prozent d.Th.) auf. Nach Kristallisation
erhält man 47,3 g (81,3 Prozent d.Th.) mit einer spektrophotometrisch
bestimmten Reinheit von 99,2 Prozent (K.F.
14,2%). :
B; e i s-.;.p- i e 1 10
a) Herstellung von fithoxycarbonyl-D-c^-( 1-carbomethoxypropenyD-ramino-p-hydrOxyphenylacetat (Formel II)
Man verfährt wie in Beispiel 9a). '
b) Herstellung des 6-APA-Boresters (Formel I)
In einem Kolben werden 300 ml wasserfreies CH3Cl2 (K.F. 0,00
vorgelegt und mit 30 g (0,1388 Mol) 6-APA versetzt. Bei Umgebungstemperatur
werden 21 g (0,207 Mol) Triäthylamin zugegeben, wobei die Umgebungstemperatur noch 1 Stunde aufrechterhalten
wird. Sodann wird auf —500C abgekühlt. Innerhalb
von 30 Minuten wird eine Lösung von 22,12 g (0,208 Mol)
fithylenchlorboronat;in .Methylenchlorid (192 ml mit einem Gehalt
an 11,52 g/100 ml) zugetropft. Nach beendetem Zutropfen
belässt man das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei -50 C. Das
- ■■'"■ : 130020/0576
IR-Spektrum ergibt das Verschwinden der Carboxylbande bei
1600 cm"1.
c) Herstellung von Amoxicillin-trihydrat
Gemäss Beispiel 2 c) erhält man nach der Kristallisation
44y2 g (76 Prozent d.Th.) Amoxicillin-trihydrat mit einer mikrobiologisch bestimmten Reinheit von 851 ^ug/mg (K.F'. 1.3,8%)
a) Herstellung von Ä'thoxy-carbonyl-B-Qi-(i-carbomethoxyprope-
nyD-amino-p'-hydroxyphenylacetat (Formel II)
Man verfährt wie in Beispiel 9a).
b) Herstellung des 6-APA-Boresters (Formel I)
Man verfährt wie in Beispiel 2 b). Man erhält den 6-APA-Borester
unter Verwendung von 30 g (0,1388 Mol) 6-APA, 30,84 g (0,304 Mol) Triethylamin und 32,45 g Äthylenchlorboronat in
Methylenchlorid (281 ml mit einem Gehalt an 11,52 g/100 ml).
c) Herstellung von Amoxicillin-trihydrat . .
Man verfährt wie in Beispiel 2 c) und erhält 46,5 g (80 Prozent
d.Th.) Amoxicillin mit einer mikrobiologisch bestimmten Reinheit von 852 pg/mg. K.F. 13,3%. 71*7$ = + 300° auf
Trockenbasis.
a) Herstellung von Äthoxycarbon.yl-D.r-oc-drca.rbomethoxypropenyl)-p-hydroxyphenylacetat (Formel II)
Man verfährt -wie in Beispiel 9 -a). \
b) Herstellung des 6-APA-Boresters CFormel I)
Man verfährt wie' in Beispiel 11 b).' Man' erhält den 6-ÄPA-Borester
unter Verwendung von 30 g (0,1388 Mol) 6-APA, 26,6 g
.'■ , ' 13D020/OSff
301853b
(0,263 Mol) "Triäthylamin und 26,5 g .(0,249 Mol) Äthylenchlorboronat
in Methylenchlorid (230 ml mit einem Gehalt an 11,52;g/100 ml). .' . :
o) Herstellung von Amoxicillin-trihydrat
Man verfährt wie in Beispiel 2 c) und erhält 46,8 g (80,4
Prozent d.Th".) Amoxicillin mit einer spektröphotometrisch bestimmten: Reinheit; von- 98,7 Prozent (K.F. 14%).
Wiederholt man die vorstehenden Verfahren, verwendet jedoch zur Herstellung des Produkts der Formel II in Stufe a) anstelle
vonDMSO +CHpCIp Gemische aus Lösungsmitteln und
Kolösungsmitteln gemäss dem europäischen Patent 1133, so ergeben sich sehr niedrige Ausbeuten in der Grössenordnung
von etwa 40 Prozent, mit der Ausnahme des Gemisches aus
Dimethylformamid und Methylenchlorid. Im letztgenannten Fall
ist es das Dimethylformamid, das die Reaktion fördert, (vgl. Beispiel 7) während das Methylenchlorid ein inertes
Lösungsmittel darstellt.
Gemäss den vorstehenden Beispielen erhält man Amoxicillintrihydrat
mit folgenden charakteristischen Analysendaten: Aussehen: weisses, kristallines Pulver
IR-Spektrum: Übereinstimmung mit dem Spektrum von auf andere
Weise hergestelltem Amoxicillin. Feuchtigkeit: K.F. 13,3%.
pH-Wert:10p mg/ml 4,9.
pH-Wert:10p mg/ml 4,9.
HPLC-Gehalt;:99 > 5 Gewichtsprozent (auf Trockenbasis).
Ämingehalt:99 Gewichtsprozent.
Jodometrischer Gehalt: 98,8 Gewichtsprozent'
Jodometrischer Gehalt: 98,8 Gewichtsprozent'
Gehalt: 101 Prozent,
Spektrdphotometrische·^,-Gehalt: 99', !,Gewichtsprozente
Spezifische Drehung /oc Z1. +303 ,bezogen auf das G
Durchlässigkeit: 1 Prozent HCl 1 η 400 mu: 85 % 6, W-
ORIGINAL INSPECTED
Lösungsmittel bestimmt durch GLC: Dimethylanilin (nicht nachweisbar),
Methylenchlorid 0,08 Prozent» Aceton 0,1 Prozent, Triäthylamin 0,03 Prozent.
Mikrobiologischer Gehalt: 855
Mikrobiologischer Gehalt: 855
Stabilität: .(7 Tage bei 65°C) 845 ,ug/mg.
Toxizität: keine toxische Wirkung.
130 0 20/0571
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 6-D-<X-Amino-p-hydroxyphenyl
acetamido-penicillansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man unter wasserfreien Bedingungen und bei Temperaturen
von -20 bis -60 C eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-NH-CH—
/ >CH (i)
CH
r
r
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen
Formel S®\ bedeutet, wobei η den Wert ?.oder
hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
130020/0576
• "— ,■-' - ^ORIGINAL.RS^H
CH3 CH-COR2
in der R1 einen Alkylrest und R~ einen Alkoxyrest bedeutet,
in Dimethylformamid oder in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid mit Methylenchlorid oder Chloroform umsetzt, anschließend
mit Wässer hydrolysiert, wodurch man" 2 Phasen erhält,
sodann die Enamingruppe entfernt,, indem man den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zusatz einer wässrigen Lösung einer
Säure auf 0,8 bis 1,8 senkt, und auf an sich übliche
Weise aus der das Amoxicillin-hydrochlorid enthaltenden wässrigen Phase Amoxicillin-trihydrät isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als wässrige Lösung einer Säure eine" Salzsäurelösung mit einer
Konzentration von etwa 37 Prozent verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen
Formel I mit der Verbindung der allgemeinen Formel II bei
etwa -35°C durchführt. .
^i. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
dass R. eine Methyl-, Äthyl- oder Isobutylgruppe bedeutet.
5- Verfahren nach Anspruch 1 bis *1, dadurch gekennzeichnet,
dass R„ eine Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet.
130020/OS76
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